Биоразлагаемый каркас для регенерации мягких тканей и его применение

Биоразлагаемый каркас для регенерации мягких тканей и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым усиленным биоразлагаемым каркасам для регенерации мягких тканей, а также способам поддержки, наращивания и регенерации живой ткани, где усиленный биоразлагаемый каркас применяется для лечения симптомов, при которых требуются повышенная прочность и устойчивость помимо необходимости регенерации живой ткани пациента. Данное изобретение также относится к применению каркасов вместе с клетками или тканевыми эксплантатами для регенерации мягких тканей, такому как при лечении медицинского пролапса, например, ректального или пролапса органов таза, или грыжи, или недержания мочи.

Предпосылки изобретения

Каркасы - это структуры, такие как синтетические полимерные структуры, применяемые для проведения организации, роста и дифференциации клеток в процессе формирования новой функциональной ткани на участке тканевого дефекта, раны, обычно применяемые в сочетании с хирургическим вмешательством.

Для достижения цели тканевой реконструкции каркасы должны отвечать некоторым конкретным требованиям. Высокая пористость и адекватный размер пор необходимы для облегчения клеточного роста и диффузии по всей структуре как клеток, так и питательных веществ. Способность к биоразложению является существенной, так как нужно, чтобы каркасы поглощались окружающими тканями без необходимости хирургического удаления.

Множество различных материалов (натуральных и синтетических, биоразлагаемых и постоянных) были исследованы для применения в качестве каркасов. Большинство из этих материалов были известны в области медицины до появления тканевой инженерии в качестве исследовательской темы, будучи использованными как саморассасывающиеся швы. Примерами таких материалов являются коллаген или некоторые линейные алифатические сложные полиэфиры.

Состояния, такие как недержание мочи при напряжении и пролапс органов таза (POP), являются симптомами у женщин, испытываемыми в результате многоплодных родов, мышечной слабости из-за старения и гормональной недостаточности. Однако такие же симптомы наблюдаются и у молодых неактивных пациентов, которые никогда не рожали. С 1980-х годов применение синтетических сеток, изготовленных из полипропилена, было предпочтительным лечением. Примерами таких сеток являются Prolene (Ethicon), Polyform (Boston Scientific) и Pelvitex (Bard). За последние годы увеличилось количество побочных эффектов, отмеченных в до 10% случаев. Вагинальная эрозия и вагинальное сокращение являются некоторыми из наиболее серьезных [«Rising use of synthetic mesh in transvaginal pelvic reconstructive surgery: A review of the risk of vaginal erosion». E. Mistrangelo et al., J. Minimally Inasive Gynecology, 2007, 4, p.564-69].

Для преодоления этих побочных эффектов была разработана облегченная версия (меньше материала) из традиционной сетки и несколько, сделанных частично разлагаемыми путем объединения полипропилена с разлагаемым синтетическим подобным полимеру полилактидом (Ultrapro, Ethicon). Cook Inc. имеет ксенотрансплантатный подход, который является полностью разлагаемым, и основан на бесклеточном внеклеточном матриксе тонкого кишечника свиньи [Mantovani F., Trinchieri A., Castelnuovo C., Romano A.L., Pisani E. "Reconstructive urethroplasty using porcine acellular matrix." Eur Urol 2003;44:600-602].

Патент США № 2009024162 относится к рассасывающимся композитным медицинским компонентам, таким как хирургические сетки и плетеный шовный материал, которые демонстрируют два или более профиля рассасывания/биоразложения и сохранения прочности на разрыв.

Международная публикация WO 08083394 относится к усиленным сеткам для ретропубикальных имплантатов для лечения недержания мочи и/или нарушений тазового дна и связанных применений.

Международная публикация WO 08042057 относится к компонентам для тканевого усиления, в частности, к компонентам, имеющим как макропористую, так и микропористую структуру для обеспечения возможности клеточного роста и тканевой интеграции.

Международные публикации WO 2006044881 и WO 07117238 относятся к многослойному материалу, содержащему первый рассасывающийся нетканый материал и второй рассасывающийся тканый или вязаный материал, и способу его изготовления.

Европейский патент 1674048 относится к рассасываемому полимерному сеточному имплантату, который предназначен для применения в реконструкции дефектов мягких тканей. Сеточный имплантат содержит по меньшей мере первый и второй материал, в котором второй материал в основном разлагается в более поздний момент времени, чем первый материал после времени имплантации.

Патентный документ США № 20080241213 относится к биосовместимому тканевому имплантату, который может быть биопоглощаемым, и изготовлен из биосовместимой полимерной пены. Тканевой имплантат также включает биосовместимый усиливающий элемент. Полимерная пена и усиливающий элемент растворимы в общем растворителе.

Международная публикация WO 0222184 относится к тканевым сконструированным протезам, сделанным из переработанных тканевых матриц, полученных из нативных тканей, которые являются биосовместимыми с пациентом или хозяином, которому они имплантируются.

Патентный документ США № 2002062152 относится к медицинскому саморассасывающемуся имплантату, в частности, для приращения крестообразной связки, сконструированному как композитная структура в текстильной конструкции из по меньшей мере двух биосовместимых полимерных материалов, которые различаются своей химической композицией и/или полимерной структурой и которые являются разлагаемым имплантатом, имеющим заданную начальную прочность на растяжение и различное поведение разложения полимеров и/или текстильной конструкции, выбранной таким образом, что прочность на растяжение снижается во время разложения.

Международная публикация WO 06020922 относится к рассасывающимся полилактидным полимерным сократительным барьерным мембранам рубцовой ткани и раскрывает способы их применения.

Европейский патент 1216717 относится к биопоглощаемым, пористым, усиленным тканевым сконструированным имплантатным компонентам для применения в восстановлении повреждения мягких тканей, например, повреждение тазового дна, и способам изготовления подобных компонентов.

Цель изобретения

Целью вариантов осуществления данного изобретения является предоставить поддержку для регенерации мягкой ткани путем предоставления полностью разлагаемого каркаса для прорастания или повторного вырастания клеток, выращенных in vitro, клеток/тканей, собранных в операционной, либо прорастания или повторного вырастания клеток из окружающей ткани.

Соответственно, представлены каркасы с хорошими свойствами по отношению к тканевой реконструкции, которые в то же время достаточно крепкие, чтобы быть пригодными для имплантации при медицинских состояниях, требующих структурной поддержки, например, при повреждениях тканей, которые требуют хирургического вмешательства.

Краткое описание изобретения

Данным автором(ами) было установлено, что усиленный пористый каркас облегчает манипулирование в момент операции, то есть во время хирургической операции. Каркасы, изготовленные по данному изобретению, обеспечивают достаточную прочность в процессе манипулирования в сочетании со свойствами стимулирования регенерации тканей пациента, которому требуется имплантат, а также они достаточно крепкие, чтобы предоставить достаточную структурную поддержку на участке регенерации.

Следует понимать, что хирургические имплантаты, будучи оптимизированными в отношении свойств, обеспечивающих регенерацию мягких тканей у пациента, не всегда оптимальны для манипулирования или для обеспечения достаточной поддержки на участке имплантата. Это может быть особенно актуально при медицинских состояниях, включающих повреждения поддерживающих структурных мягких тканей, такие как, при медицинском пролапсе, например, пролапс органов таза, недержании мочи при напряжении или грыжах.

Данными изобретателями было установлено, что структурная поддержка и усиление могут быть приданы имплантату без ущерба для способности стимулировать регенерацию ткани пациента на участке повреждения.

Таким образом, в первом аспекте данное изобретение относится к биоразлагаемому хирургическому имплантату для поддержки, наращивания и регенерации живой ткани у субъекта, включающему:

a) синтетический биоразлагаемый гомогенный пласт каркаса;

b) одну или более биоразлагаемых армирующих деталей.

Во втором аспекте данное изобретение относится к способу поддержки, наращивания и регенерации живой ткани в субъекте, причем указанный способ включает имплантацию биоразлагаемого хирургического имплантата, включающего синтетический биоразлагаемый каркас вместе с образцом аутогенных клеток или тканевых эксплантатов, указанному субъекту на участок, где требуется поддержка, наращивание и регенерация живой ткани.

В третьем аспекте данное изобретение относится к способу приготовления биоразлагаемого хирургического имплантата, включающего синтетический биоразлагаемый каркас и аутогенные клетки или тканевые эксплантаты субъекта, подходящие для поддержки, наращивания и регенерации живой ткани у указанного субъекта, причем указанный способ включает ex vivo применение образца указанных аутогенных клеток или тканевых эксплантатов на или в указанном биоразлагаемом хирургическом имплантате, включающем синтетический биоразлагаемый каркас, до имплантации указанному субъекту на участок, где требуется поддержка, наращивание и регенерация живой ткани.

В следующем аспекте данное изобретение относится к биоразлагаемому хирургическому имплантату, включающему синтетический биоразлагаемый каркас для применения в способе поддержки, наращивания и регенерации живой ткани у субъекта, причем указанный способ включает имплантацию указанного биоразлагаемого хирургического имплантата, включающего синтетический биоразлагаемый каркас вместе с образцом аутогенных клеток или тканевых эксплантатов, указанному субъекту на участок, где требуется поддержка, наращивание и регенерация живой ткани.

В следующем аспекте данное изобретение относится к биоразлагаемому хирургическому имплантату, включающему синтетический биоразлагаемый каркас, для применения в способе поддержки, наращивания и регенерации живой ткани у субъекта, причем указанный способ включает этапы (i) отбора тканевого образца у субъекта; (ii) измельчения или разрушения тканевого образца; (iii) имплантирования каркаса и измельченного тканевого образца субъекту.

В следующем аспекте данное изобретение относится к набору, включающему:

a) биоразлагаемый хирургический имплантат, включающий синтетический биоразлагаемый каркас;

b) образец аутогенных клеток или тканевых эксплантатов; и

c) необязательно инструкции по применению способа поддержки, наращивания и регенерации живой ткани у субъекта, например, у субъекта с медицинским пролапсом, например, ректальным или пролапсом органов таза, или грыжей, причем указанный способ включает имплантацию указанного биоразлагаемого хирургического имплантата вместе с аутогенным образцом клеток или тканевых эксплантатов указанному субъекту на участок, где требуется поддержка, наращивание и регенерация живой ткани.

В следующем аспекте данное изобретение относится к набору, включающему:

a) синтетический биоразлагаемый каркас; и

b) компонент, подходящий для измельчения или разрушения тканевого образца.

В следующем аспекте данное изобретение относится к способу поддержки, наращивания и регенерации живой ткани у субъекта с медицинским пролапсом, таким как пролапс органов таза, или с грыжей, причем способ включает имплантацию биоразлагаемого хирургического имплантата, включающего синтетический биоразлагаемый гомогенный пласт каркаса вместе с образцом клеток или тканевых эксплантатов, субъекту на участок пролапса или грыжи.

В следующем аспекте данное изобретение относится к способу поддержки, наращивания и регенерации живой ткани у субъекта, способу, включающему имплантацию биоразлагаемого хирургического имплантата для поддержки, наращивания и регенерации живой ткани у субъекта, включающего:

a) синтетический биоразлагаемый гомогенный пласт каркаса,

b) один или более биоразлагаемых усиливающих элементов;

характеризующемуся тем, что синтетический биоразлагаемый гомогенный пласт каркаса является гидрофильным в субъекте.

В следующем аспекте данное изобретение относится к способу приготовления биоразлагаемого хирургического имплантата по данному изобретению, причем способ одновременно включает последовательные этапы:

a) приготовления синтетического биоразлагаемого гомогенного пласта каркаса;

b) приготовления и включения одного или нескольких биоразлагаемых усиливающих элементов в синтетический биоразлагаемый гомогенный пласт каркаса;

c) необязательно включения одного или нескольких компонентов, как определено в данном документе.

В следующем аспекте данное изобретение относится к набору, включающему:

a) биоразлагаемый хирургический имплантат по данному изобретению;

b) образец клеток или тканевых эксплантатов и

c) необязательно инструкции по применению способа поддержки, наращивания и регенерации живой ткани у субъекта с медицинским пролапсом, таким как пролапс органов таза, или грыжей, причем способ включает имплантацию биоразлагаемого хирургического имплантата вместе с образцом клеток или тканевых эксплантатов указанному субъекту на участок пролапса или грыжи.

В следующем аспекте данное изобретение относится к имплантату по данному изобретению для применения в качестве медикамента.

В следующем аспекте данное изобретение относится к имплантату по данному изобретению для применения в лечении заболевания, связанного с пролапсом органов таза и грыжей.

Подписи к фигурам

Фиг.1: SEM изображение поперечного среза каркаса, изготовленного лиофилизацией. Ориентация материала в направлении замораживания.

Фиг.2a: 40×40 мм каркасы. Слева: не модифицированный. Справа: сваренный по краям для дополнительной прочности.

Фиг 2b: Каркас, сваренный в виде сетчатой структуры для дополнительной прочности.

Фиг.3: Каркас, сваренный с подложкой из электроспряденного PLGA.

Фиг.4: Лиофилизированная структура, усиленная включением сетки из шовного материала.

Фиг.5: Иллюстрация изображает различные структуры, которые могут быть использованы для усиления каркаса за счет включения биоразлагаемых нитей.

Фиг.6: Рассматривается эластичность каркаса. На данной фигуре изображено, что, когда каркас, изготовленный из mPEG-PLGA, является сухим, он жесткий. С другой стороны, как только он намокает, то становится очень гибким. Это сравнивают с полипропиленовой сеткой, которая не становится менее жесткой после воздействия водой.

Фигура 7: Сетка с 200, 300 и 400 мкм удельной поверхности, припаянная к шайбам 8 мм удельной поверхности.

Фигура 8: Компонент высокого давления с резьбой (резьба не показана).

Фигура 9: Клапан; биоразлагаемый хирургический имплантат, включающий каркас.

Фигура 10: Слева: клетки нанесены. Справа: клапан закрыт и необязательно зашит.

Фигура 11: Полноразмерные или сегментированные клапаны.

Фигура 12: Трубка; биоразлагаемый хирургический имплантат, включающий каркас, спроектированный в виде трубки.

Фигура 13: Карман; биоразлагаемый хирургический имплантат, включающий каркас, спроектированный в виде кармана.

Фигура 14: Абсорбирующий 3D каркас, приваренный к материалу подложки.

Фигура 15: Смачивание Е-спряденных пластов кровью (15 минут). Слева: PCL коаксиально покрытые MPEG-PLGA 2-30 50DL. Справа: простой PCL.

Фигура 16: A: Пористая губчатая структура MPEG-PLGA. Пунктирная линия отмечает границу между поверхностью и поперечным разрезом имплантата. B: вязаные структуры сетки Vicryl. Цифровые изображения темнопольной стереомикроскопии при 10-кратном увеличении. Шкала линейки: 1,0 мм.

Фигура 17: MPEG-PLGA в сочетании с фрагментированными мышечными волокнами через 3 недели. Мышечная ткань расположена под имплантатом.

Фигура 18: MPEG-PLGA в сочетании с фрагментированными мышечными волокнами через 8 недель. Мышечная ткань находится там, где имплантат и фрагментированные мышечные волокна были ранее имплантированы.

Фигура 19: биоразлагаемый хирургический имплантат с плечами/расширениями для присоединения к структурам в области таза.

Подробное раскрытие изобретения

В данном контексте выражения "биоразлагаемый", "биопоглощаемый" и просто "разлагаемый", как используется в данном документе, относятся к полимеру, который исчезает в течение определенного периода времени после того, как введен в биологическую систему, которая может быть in vivo (например, в человеческом теле), как в данном изобретении, или in vitro (при культивировании с клетками); механизм, посредством которого он исчезает, может варьироваться, он может быть подвергнут гидролизу, разложен, биоразложен, биорассасан, биопоглощен, биоразъеден, растворен или иным образом исчезает из биологической системы. При применении в клиническом контексте это является огромным клиническим преимуществом, так как ничего не нужно удалять из восстановительного участка. Таким образом, вновь образованная ткань не нарушается или подвергается нагрузке из-за наличия или даже удаления временного каркаса. В некоторых вариантах осуществления каркас разлагается в течение от 1 дня до 4 лет, например, от 1 дня до года, например, в течение от 2 до 6 месяцев.

Выражение “биосовместимый” относится к композиции или соединению, которое, когда вставлено в тело млекопитающего, например, в тело пациента, в частности, когда вставлено в участок дефекта, не приводит к существенной токсичности или пагубному иммунному ответу у индивидуума.

Когда выражение "приблизительно" применяется в данном документе в сочетании с конкретным значением или диапазоном значений, это выражение применяется для обозначения как диапазона значений, так и упомянутых фактических относительных значений.

Выражение "культивирование in vitro", как используется в данном документе, относится к этапу способа по данному изобретению, где образец клеток или тканевых эксплантатов поддерживается в условиях in vitro, т.е. в условиях контролируемой среды вне живого млекопитающего. Альтернативно, квалифицированный специалист может применять фразы, такие как "клетки выращены" или "клетки пролиферированы" in vitro, также в значении "культивирование".

Выражение "удлинение при разрыве", как используется в данном документе, относится к % удлинения, где каркасный полимер или усиленный хирургический имплантат по данному изобретению разорвется, как измерено в случае, описанном в примере 3.

Выражение "предел прочности на разрыв", как используется в данном документе, относится к прочности каркасного полимера или усиленного хирургического имплантата по данному изобретению, как измерено в Н/м² или в фунтах на квадратный дюйм в случае, описанном в примере 3.

Фраза "вертикальная пористая структура", как используется в данном документе, относится к пористой структуре каркасного полимера, применяемого по данному изобретению, в котором поры главным образом ориентированы в вертикальном направлении к пласту каркаса. Это позволит лучше поглощать жидкости и клетки на участке имплантации.

Выражение "взаимосвязанные поры", как используется в данном документе, относится к каркасному полимеру, применяемому по данному изобретению, который имеет пористую структуру с отверстиями между отдельными порами, такими как отверстия в горизонтальном направлении между отдельными порами главным образом с вертикальной ориентацией. Это позволит клеткам мигрировать в любом направлении через каркасный полимерный материал.

Выражение "ткань", как используется в данном документе, относится к твердой живой ткани, которая является частью живого индивидуума млекопитающего, например, человека. Ткань может быть твердой тканью (например, кость, сустав и хрящ) или мягкой тканью, включая сухожилия, связки, фасции, фиброзные ткани, жир, синовиальные оболочки и мускулы, нервы и кровеносные сосуды.

В специфических аспектах образец клеток или тканевых эксплантатов, например, образец жидкости организма, необязательно смешанный с культуральной средой, размещается на поверхности или по меньшей мере вместе с каркасом, как правило, на культуральной чашке или в колбе. Образец клеток или тканевых эксплантатов может быть помещен вместе с компонентом, который способствует клеточной адгезии, повторному росту и/или прорастанию через каркас.

В другом аспекте биопсии мышц помещаются в контейнер с соответствующим буфером, например, клеточной средой, PBS и т.д. Клетки и мышечные волокна выделяются из биопсий с помощью измельчителя ткани (например, Sigma-Aldrich). Затем суспензия мышц наносится на поверхность каркаса до или одновременно с имплантацией.

Суспензия мышц, примененная согласно аспектам данного изобретения, обычно высевается с плотностью в диапазоне 1-100 мг суспензии мышц на см² каркасного пласта.

В другом аспекте мышечные волокна выделяются из биопсий либо рассечением мышцы с помощью, например, скальпелей, или растворением мышцы с применением ферментной обработки, например, коллагеназой, для получения отдельных волокон с сателлитными клетками. Эти волокна наносятся на поверхность каркаса перед имплантацией.

Соответственно, тканевые эксплантаты из мышечной ткани могут быть из мышц, рассеченных в мышечное пюре, например, с помощью скальпелей, или где мышечные волокна выделены из остальной ткани с применением механического или ферментативного способов, или где мышечная ткань измельчена в мышечную суспензию, все из которых включают популяцию миобластов и фибробластов, и/или мышечные клетки-предшественники в качестве сателлитных клеток.

Следует понимать, что как только образец жидкости организма был нанесен на синтетический биоразлагаемый каркас, клетки in situ на месте медицинского применения, или альтернативно клеткам, содержащиеся в образце жидкости организма, предоставляется возможность мигрировать и/или прорастать сквозь каркас для образования новой ткани, такой как новая соединительная и/или мышечная ткань. В одном варианте осуществления компонент, который способствует клеточной адгезии и/или прорастанию, одновременно наносится на каркас.

Каркас

Синтетический биоразлагаемый каркас, применяемый по данному изобретению, является пористой структурой, которая стимулирует и облегчает рост ткани и клеток. Каркас изготавливается из биосовместимых, разлагаемых материалов и применяется в имплантате для проведения организации, роста и дифференциации клеток в процессе формирования функциональной ткани на участке повреждения у пациента.

В большинстве аспектов данного изобретения синтетический биоразлагаемый каркас полностью или частично разложен in situ на месте медицинского применения в течение периода до приблизительно 48 месяцев, например, в течение периода до приблизительно 36 месяцев, например, в течение периода до приблизительно 24 месяцев, например, в течение периода до приблизительно 12 месяцев, например, в течение периода до приблизительно 10 месяцев, например, в течение периода до приблизительно 9 месяцев, например, в течение периода до приблизительно 6 месяцев, например, в течение периода до приблизительно 5 месяцев, например, в течение периода до приблизительно 4 месяцев, например, в течение периода до приблизительно 3 месяцев, например, в течение периода до приблизительно 2 месяцев, например, в течение периода до приблизительно 1 месяца, как измерено после медицинского применения.

В некоторых важных аспектах данного изобретения синтетический биоразлагаемый каркас не полностью или частично разложен in situ на месте хирургического применения до окончания периода приблизительно 1 месяц, например, после периода приблизительно 2 месяца, например, после периода приблизительно 3 месяца, например, после периода приблизительно 4 месяца, например, после периода приблизительно 5 месяцев, например, в течение периода приблизительно 6 месяцев, например, после периода приблизительно 9 месяцев, например, в течение периода приблизительно 12 месяцев, например, в течение периода приблизительно 24 месяца, например, в течение периода приблизительно 36 месяцев, как измерено после медицинского применения.

Фраза "полностью или частично разложен in situ" относится к синтетическому биоразлагаемому каркасу, являющемуся разложенным на месте медицинского применения под действием внутренних компонентов организма или внешних компонентов каркаса или образца жидкости тела, нанесенного на каркас. Это действие может быть эндогенной ферментативной активностью жидкостей организма или альтернативно активностью соединений, добавленных к каркасу.

В некоторых вариантах осуществления синтетический биоразлагаемый каркас разлагается до уровня по меньшей мере около 50%, например, по меньшей мере около 60%, например, по меньшей мере около 70%, например, по меньшей мере около 70%, например, по меньшей мере около 80%, например, по меньшей мере около 90%, например, по меньшей мере около 100% в течение данного периода времени.

Следует понимать, что каркасный материал со свойственным уровнем разложения может быть выбран для соответствия времени, необходимого для обеспечения достаточной поддержки и усиления на участке медицинского применения до тех пор, пока собственные ткани пациента не обеспечат необходимую поддержку и прочность.

В некоторых вариантах осуществления синтетический биоразлагаемый каркас выбран, чтобы быть частично или полностью разлагаемым клеточным разложением, т.е. разложенным под действием клеточных ферментов, например, ферментативного действия жидкостей организма пациента.

Следует понимать, что каркасный материал, чувствительный к клеточному разложению, может быть выбран для соответствия конкретному и подходящему периоду разложения.

В некоторых вариантах осуществления синтетический биоразлагаемый каркас стерилизуется путем применения облучения, такого как бета-облучение, или плазменной стерилизации.

Синтетический биоразлагаемый каркас перед имплантацией может быть обрезан или "подогнан по размеру" для соответствия конкретному дефекту - соответственно каркас может быть обрезан до конкретного очертания или формы для соответствия участку конкретного дефекта и/или желаемого очертания/формы новой ткани.

Синтетический биоразлагаемый каркас может быть применен в одном или нескольких слоях, в виде волокон, тканных и/или нетканых материалов, например, с пористой структурой.

В некоторых вариантах осуществления каркас является биосовместимым.

В одном варианте осуществления каркас включает полимер, который может быть выбран из группы, состоящей из: коллагена, альгината, полимолочной кислоты (PLA), полигликолевой кислоты (PGA), MPEG-PLGA или PLGA.

В одном варианте осуществления каркас включает полимер, который может быть выбран из группы, состоящей из: 1) гомо- или сополимеров: гликолида, L-лактида, DL-лактида, мезолактида, е-капролактона, 1,4-диоксан-2-она, d-валеролактона, β-бутиролактона, g-бутиролактона, е-декалактона, 1,4-диоксепан-2-она, 1, 5-диоксепан-2-она, 1,5,8,12-тетраоксациклотетрадекан-7-14-диона, 6,6-диметил-1,4-диоксан-2-она и триметиленкарбоната, 2) блок-сополимеров моно- или бифункционального полиэтиленгликоля и полимеров 1), упомянутых выше; 3) блок-сополимеров моно- или бифункционального полиалкиленгликоля и полимеров 1), упомянутых выше; 4) смесей вышеупомянутых полимеров и 5) полиангидридов и полиортоэфиров.

В некоторых вариантах осуществления каркас обладает способностью быть гидрофильным. Соответственно, каркас является смачиваемым в воде, изотонических буферах и/или крови и других жидкостях организма.

В одном варианте осуществления каркас в основном состоит из или включает полимер или полимеры, с молекулярным весом, например, средним молекулярным весом, более приблизительно 1 кДа, например, от приблизительно 1 кДа до приблизительно 1 млн кДа, например, от 25 кДа до 100 кДа.

Каркас предпочтительно сделан в виде пласта, который подходит для имплантации в диафрагму, брюшную полость или область тазового дна.

Каркасный пласт может быть выбран из группы, состоящей из мембраны, например, пористой мембраны, пласта, например, пористого пласта, пласта волокон, причем пласт может иметь различные двухмерные формы, например, имплантат, изготовленный на заказ, для вставки на участок дефекта, например, для соответствия хирургической реконструкции фасции организма млекопитающего, пены, пласт может быть тканым или нетканым, лиофилизированным полимером, например, лиофилизированными полимерными пластами или любой их комбинацией.

Альтернативно, каркас может быть изготовленной на заказ трехмерной конструкцией желаемого очертания, подходящего для имплантации на участке, требующем имплантации.

Соответственно, каркасы могут быть любого типа и размера, а также любой толщины каркаса, например, варьируя от тонких мембран, до каркасов толщиной несколько миллиметров, например, в диапазоне от приблизительно 0,1 мм до 6 мм, например, в диапазоне от приблизительно 0,2 мм до 6 мм, например, в диапазоне от приблизительно 0,5 мм до 6 мм.

В одном варианте осуществления каркас находится в форме пласта, который может быть предварительно обрезан или подогнан по размеру для соответствия дефекту. Такой каркас может быть толщиной, например, от приблизительно 0,2 мм до 6 мм.

Поры каркаса могут быть частично заняты компонентом, который способствует клеточной адгезии и/или прорастанию для регенерации ткани, например, компонентом, выбранным из группы, состоящей из эстрогена, производных эстрогена, ECM порошка, тромбина, хондроитинсульфата, гиалуронана, гепаринсульфата, гепарансульфата, дерматансульфата, факторов роста, фибрина, фибронектина, эластина, коллагена, желатина и аггрекана. Альтернативно, компоненты могут быть полностью или частично включены или встроены в каркас.

Как обсуждалось выше, каркасы могут состоять из или включать любой подходящий биологически приемлемый материал, однако в предпочтительном варианте осуществления каркас включает соединение, выбранное из группы, состоящей из: полилактида (PLA), поликапролактона (PCL), полигликолида (PGA), сополимера(D,L-лактида и гликолида) (PLGA), MPEG-PLGA (метоксиполиэтиленгликоля)-сополимера(D,L-лактида и гликолида), полигидроксикислот в целом. В этом отношении каркас, исключая поровое пространство и любые дополнительные компоненты, например, такие, которые способствуют клеточной адгезии и/или прорастанию для регенерации ткани, может включать, по меньшей мере 50%, например, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% одного или нескольких полимеров, предложенных в данном документе, включая смеси полимеров.

В некоторых вариантах осуществления каркас и усиливающий элемент изготовлены из поликапролактона (PCL), например, электроспряденного PCL, сополимеров капролактона и лактида или биоразлагаемых полиуретанов.

PLGA и MPEG-PLGA являются подходящими каркасными материалами.

В одном варианте осуществления синтетический биоразлагаемый каркас является каркасом, приготовленным по способу, раскрытому в международной публикации WO 07/101443. Способ особенно подходит для приготовления каркасов из PLGA и MPEG-PLGA полимеров.

В некоторых аспектах данного изобретения синтетический биоразлагаемый каркас является каркасом, приготовленным по способу, раскрытому в международной публикации WO 07/101443, способ которого включает этапы:

(a) растворения полимера, как определено в данном документе, в неводном растворителе так, чтобы получить раствор полимера;

(b) замораживания раствора, полученного на этапе (a), так, чтобы получить замороженный полимерный раствор; и

(c) лиофилизации замороженного полимерного раствора, полученного на этапе (b), так, чтобы получить биоразлагаемый пористый материал.

Неводный растворитель, примененный в способе, как раскрыто в международной публикации WO 07/101443, следует выбирать относительно температуры плавления так, чтобы он мог быть удобно заморожен. Типичными примерами этого являются диоксан (t_пл 12°C) и диметилкарбонат (t_пл 4°C).

В одном варианте способа, как раскрыто в международной публикации WO 07/101443, полимерный раствор после этапа (a) выше заливают или отливают в подходящую форму. Таким образом, можно получать трехмерные формы материала, специально спроектированного для конкретного применения.

В вариантах осуществления, где частицы компонентов из внеклеточного матрикса применяются в способах по данному изобретению, эти внеклеточные матриксные компоненты могут быть диспергированы в растворе, полученном на этапе (a), до того, как раствор (дисперсия) замораживается, как определено на этапе (b).

Компоненты из внеклеточного матрикса могут, например, быть растворены в подходящем растворителе, а затем добавлены к раствору, полученному на этапе (a). Путем смешивания с растворителем этапа (a), т.е. растворителем для полимера, определенным в данном документе, компоненты из внеклеточного матрикса будут вероятнее всего осаждаться так, чтобы формировать дисперсию.

В одном аспекте биоразлагаемый пористый материал, полученный на этапе (c), на последующем этапе погружается в раствор гликозаминогликана (например, гиалуронана), а затем снова лиофилизируется.

В некоторых альтернативных вариантах осуществления материалы присутствуют в форме волокна или волокнистой структуры, приготовленной из полимера, определенного в данном документе, возможно, в комбинации с компонентами из внеклеточного матрикса. Волокна или волокнистые материалы могут быть приготовлены с применением методик, известных специалисту в данной области, например, формованием из расплава, электропрядением, экструзией и т.д.

В предпочтительных вариантах осуществления синтетический биоразлагаемый каркас является биосовместимым. Даже если каркасная структура по данному изобретению является разлагаемой, продукты разложения каркаса могут все еще присутствовать на участке оригинального имплантата. Соответственно, это опять же может быть преимуществом применения биосовместимого каркасного материала.

Пористый каркасный материал может быть приготовлен по известным методикам, например, как раскрыто у Antonios G. Mikos, Amy J. Thorsen, Lisa A Cherwonka, Yuan Bao & Robert Langer. Preparation и characterization of poly(L-lactide) foams. Polymer 35, 1068-1077 (1994). Однако одной часто применимой методикой для приготовления пористых материалов является лиофилизация.

В некоторых вариантах осуществления каркас имеет пористость в диапазоне от 20% до 99%, например, по меньшей мере 50%, например, от 50 до 95% или от 75% до 95% или до 99%.

Высокая степень пористости может быть получена лиофилизацией.

В некоторых вариантах осуществления хирургический имплантат по данному изобретению не включает биологический полимер, т.е. биополимер, например, белок, полисахарид, полиизопрены, лигнин, полифосфат или полигидроксиалканоаты.

В других вариантах осуществления каркас дополнительно включает биологический полимер, т.е. биополимер, например, полипептид, белок, полисахарид, лигнин, полифосфат или полигидроксиалканоаты (например, как описано в патенте США № 6495152). Подходящие биополимеры могут быть выбраны из группы, состоящей из желатина, гиалуронана, гиалуроновой кислоты (НА), хондроитинсульфата, дерматансульфата, коллагена, например, коллагена типа I и/или типа II, альгината, хитина, хитозана, кератина, шелка, эластина, целлюлозы и их производных.

Каркас может быть приготовлен лиофилизацией раствора, включающего соединение, например, перечисленные выше, в растворе.

Компоненты из внеклеточного матрикса могут быть добавлены либо как частицы, которые гетерогенно диспергированы, либо как поверхностное покрытие. Концентрация компонентов из внеклеточного матрикса относительно синтетического полимера обычно находится в диапазоне 0,5-15% (вес./вес.), например, ниже 10% (вес./вес.). Более того, концентрация компонентов внеклеточного матрикса предпочтительно составляет самое большее 0,3% (вес./объем), например, самое большее 0,2 (вес./объе