Триазолопиридиновое соединение и его действие в качестве ингибитора пролилгидроксилазы и индуктора выработки эритропоэтина

Триазолопиридиновое соединение и его действие в качестве ингибитора пролилгидроксилазы и индуктора выработки эритропоэтина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому триазолопиридиновому соединению, обладающему ингибирующим действием в отношении пролилгидроксилазы (здесь и далее в этом документе также называемой «PHD») и способностью индуцировать выработку эритропоэтина (здесь и далее в этом документе также называемого «EPO»). Настоящее изобретение также относится к ингибитору пролилгидроксилазы (здесь и далее в этом документе также называемому «ингибитором PHD») и к агенту, индуцирующему выработку эритропоэтина (здесь и далее в этом документе также называемому «агентом, индуцирующим выработку EPO»).

Уровень техники

EPO представляет собой состоящий из 165 аминокислот гормон, способствующий росту красных клеток крови. EPO в основном вырабатывается в почках и частично в печени, и его выработка увеличивается в условиях сниженного содержания кислорода.

Анемия относится к состоянию, характеризующемуся низким содержанием красных клеток крови и гемоглобина в крови. Ее симптомы проистекают из кислородного голодания вследствие сниженного числа красных клеток крови или изменений в динамике кровотока вследствие увеличенной частоты дыхания и частоты сердцебиения для компенсации кислородного голодания и включают «общее ощущение слабости», «быструю утомляемость», «одышку», «учащенное сердцебиение», «тяжесть в голове», «головокружение», «плохой цвет лица», «скованность в плечах», «трудность в пробуждении утром» и т.п.

Причину анемии, как правило, разделяют на низкую выработку, повышенное разрушение и повышенную потерю красных клеток крови, и анемия включает анемию вследствие нарушения кроветворения в костном мозге, анемию вследствие дефицита железа, витамина B₁₂ или фолиевой кислоты, кровотечения во время несчастного случая или операции, анемию, ассоциированную с хроническим воспалением (аутоиммунные заболевания, злокачественная опухоль, хронические трансмиссивные заболевания, плазмоклеточная дискразия и т.д.), анемию, ассоциированную с эндокринными заболеваниями (гипотиреоз, аутоиммунный полигландулярный синдром, сахарный диабет типа IA, дисфункциональное маточное кровотечение и т.д.), анемию, ассоциированную с хронической сердечной недостаточностью, анемию, ассоциированную с язвой, анемию, ассоциированную с заболеваниями печени, старческую анемию, лекарственную анемию, почечную анемию (анемию, ассоциированную с почечной недостаточностью), анемию, ассоциированную с химиотерапией, и т.п.

В 1989 году препарат рекомбинантного EPO человека был одобрен Управлением по контролю качества продовольствия и медикаментов США (FDA) для применения при почечной анемии, анемии, ассоциированной с AZT-терапией у пациентов с ВИЧ, анемии, ассоциированной с химиотерапией у пациентов со злокачественной опухолью, или для снижения объема переливаемой крови для пациентов, перенесших операцию. Более того, его применение распространялось на анемию недоношенных и т.п.

Почечную анемию лечат стимуляторами эритропоэза (ESA). Почечная анемия, главным образом, вызвана снижением выработки EPO в интерстициальных клетках на периферии почечных канальцев почки. Существует применение, при котором рекомбинантный эритропоэтин человека весьма часто используется в качестве дополнения к EPO. Рекомбинантный эритропоэтин человека разительно уменьшил число пациентов, нуждающихся в периодическом переливании крови, улучшил различные симптомы, ассоциированные с анемией, и внес значительный вклад в улучшение ADL (повседневной активности) и QOL (качества жизни). С другой стороны, будучи биологическим препаратом, он дорог и требует высоких медицинских затрат. Кроме того, он обладает коротким периодом полувыведения из крови и требует внутривенного введения 2-3-раза в неделю через диализный контур у пациентов на гемодиализе. Таким образом, уменьшение частоты введения желательно для предупреждения медицинских осложнений, а также с точки зрения объема врачебной практики и медицинских отходов. Более того, для пациентов на перитонеальном диализе и пациентов с почечной недостаточностью в предиализный период, для которых использовалось подкожное введение, предоставляющее более продолжительный период действия, все же необходимо однократное введение в неделю или две недели. В этом случае пациентам часто требуется посещение больницы только для введения рекомбинантного эритропоэтина человека, что создает нагрузку на пациентов.

Более того, путем модификации EPO добавлением новой цепи сахара или цепи PEG был разработан лекарственный препарат EPO длительного действия, обладающий пролонгированным периодом полувыведения из крови при внутривенной инъекции или подкожной инъекции. Тем не менее, поскольку были разработаны лишь инъецируемые препараты, для предупреждения медицинских осложнений и уменьшения нагрузки на пациентов желательна разработка перорально вводимого ESA.

Более того, предполагается, что перорально вводимый ESA будет применим для более широкого диапазона видов терапии не только почечной анемии, но также анемии, вызванной различными причинами.

В качестве типичной молекулы, способствующей транскрипции EPO, может быть упомянут индуцируемый гипоксией фактор (здесь и далее в этом документе также называемый «HIF»). HIF представляет собой белок, состоящий из гетеродимера, содержащего регулируемую кислородом α-субъединицу и неизменно экспрессируемую β-субъединицу, где пролин в α-субъединице гидроксилируется пролилгидроксилазой (PHD) в присутствии кислорода, и полученная в результате α-субъединица связывается с белком фон Хиппеля-Линдау (VHL) и убиквитинируется. Однако поскольку в условиях сниженного содержания кислорода α-субъединица не подвергается гидроксилированию PHD, она не убиквитинируется, а связывается с внутриядерным гипоксия-респонсивным элементом (HRE) для промотирования транскрипции EPO содержащегося ниже гена HIF. Поэтому ингибирование активности PHD приводит к предотвращению убиквитинации HIF и его стабилизации. Следовательно, усиливается выработка EPO.

Примеры заболеваний, которые, как предполагается, подлежат улучшению путем ингибирования PHD для стабилизации HIF, включают ишемические болезни сердца (стенокардия, инфаркт миокарда и т.д.), ишемические цереброваскулярные нарушения (инсульт, церебральная эмболия, преходящие церебральные ишемические атаки и т.д.), виды хронической почечной недостаточности (ишемическая нефропатия, тубуло-интерстициальные нарушения почек и т.д.), диабетические осложнения (диабетические язвы и т.д.), когнитивные нарушения (деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и т.д.) и т.п.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, подлежащие решению настоящим изобретением

Из результатов, полученных в ранее проведенных исследованиях, было выяснено, что лекарственный препарат, ингибирующий пролилгидроксилазу (PHD), способствует выработке эритропоэтина (EPO) и является эффективным для профилактики или лечения различных заболеваний и патологий (нарушений), вызванных сниженной выработкой EPO, в частности, для лечения анемии.

Соответственно, настоящее изобретение направлено на обеспечение лекарственным препаратом, обладающим ингибирующим действием в отношении пролилгидроксилазы (PHD). Кроме того, настоящее изобретение направлено на обеспечение лекарственным препаратом, обладающим способностью индуцировать выработку EPO.

Средства решения задач

Авторы настоящего изобретения обнаружили соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении пролилгидроксилазы (PHD) и способностью индуцировать выработку EPO, и оформили настоящее изобретение.

Более конкретно настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Соединение, представленное следующей формулой [I] (в дальнейшем также называемое «соединением по настоящему изобретению»), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват:

,

в котором

частичная структурная формула:

представляет собой группу, представленную любой из следующих формул:

;

R¹ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6алкильную группу,

(3) C_6-14арильную группу,

(4) C_3-8циклоалкильную группу,

(5) C_6-14арил-C_1-6алкильную группу или

(6) C_3-8 циклоалкил-C_1-6алкильную группу;

R² представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-10алкильную группу,

(3) C_6-14арильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B,

(4) C_3-8циклоалкильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B,

(5) C_3-8циклоалкенильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B,

(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B (в которой гетероарил содержит, кроме атома углерода, 1-6 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

(7) C_6-14арил-C_1-6алкильную группу (в которой C_6-14арил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B) или

(8) C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильную группу (в которой C_3-8циклоалкил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B);

R³ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) атом галогена,

(3) C_1-6алкильную группу,

(4) C_6-14арильную группу,

(5) C_3-8циклоалкильную группу или

(6) C_6-14арил-C_1-6алкильную группу; и

каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C_1-6алкильную группу,

группа B:

(a) атом галогена,

(b) C_1-6алкильная группа,

(c) C_3-8циклоалкильная группа,

(d) цианогруппа и

(e) галоген-C_1-6алкильная группа.

[2] Соединение, описанное в вышеупомянутом пункте [1], в котором частичная структурная формула:

представляет собой группу, представленную следующей формулой

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[3] Соединение, описанное в вышеупомянутом пункте [1], в котором частичная структурная формула:

представляет собой группу, представленную следующей формулой

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[4] Соединение, описанное в вышеупомянутом пункте [1], в котором частичная структурная формула:

представляет собой группу, представленную следующей формулой

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[5] Соединение, описанное в вышеупомянутом пункте [1], в котором частичная структурная формула:

представляет собой группу, представленную следующей формулой

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[6] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[5], в котором R⁴ и R⁵, оба, представляют собой атомы водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[7] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[5], в котором R³ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[8] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[5], в котором R¹ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[9] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[5], в котором R² представляет собой

(1) C_1-10алкильную группу,

(2) C_6-14арильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B,

(3) C_6-14арил-C_1-6алкильную группу (в которой C_6-14арил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B) или

(4) C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильную группу (в которой C_3-8циклоалкил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B),

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[10] Соединение, описанное в вышеупомянутом пункте [2], в котором R⁴ и R⁵, оба, представляют собой атомы водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[11] Соединение, описанное в вышеупомянутом пункте [10], в котором R³ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[12] Соединение, описанное в вышеупомянутом пункте [11], в котором R¹ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[13] Соединение, описанное в вышеупомянутом пункте [12], в котором R² представляет собой

(1) C_1-10алкильную группу или

(2) C_6-14арил-C_1-6алкильную группу (в которой C_6-14арил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B),

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[14] Соединение, представленное следующей формулой [I-1], или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват:

где частичная структурная формула:

представляет собой группу, представленную любой из следующих формул:

;

R¹¹ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6алкильную группу,

(3) фенильную группу,

(4) C_3-8циклоалкильную группу,

(5) фенил-C_1-6алкильную группу или

(6) C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильную группу;

R²¹ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-10алкильную группу,

(3) фенильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B,

(4) C_3-8циклоалкильную группу,

(5) C_3-8циклоалкенильную группу,

(6) тиенильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B,

(7) фенил-C_1-6алкильную группу (в которой фенил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B) или

(8) C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильную группу;

R³¹ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) атом галогена,

(3) C_1-6алкильную группу,

(4) фенильную группу,

(5) C_3-8циклоалкильную группу или

(6) фенил-C_1-6алкильную группу; и

каждый из R⁴¹ и R⁵¹ независимо представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C_1-6алкильную группу;

группа B:

(a) атом галогена,

(b) C_1-6алкильная группа,

(c) C_3-8циклоалкильная группа,

(d) цианогруппа и

(e) галоген-C_1-6алкильная группа.

[15] Соединение, представленное следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[16] Соединение, представленное следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[17] Соединение, представленное следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[18] Соединение, представленное следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[19] Соединение, представленное следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[20] Соединение, представленное следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[21] Соединение, представленное следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[22] Соединение, представленное следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[23] Соединение, представленное следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[24] Соединение, представленное следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[25] Соединение, представленное следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[26] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, и фармацевтически приемлемый носитель (в дальнейшем также называемый «фармацевтической композицией по настоящему изобретению»).

[27] Ингибитор пролилгидроксилазы, содержащий соединение, описанное в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

[28] Агент, индуцирующий выработку эритропоэтина, содержащий соединение, описанное в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

[29] Терапевтическое средство против анемии, содержащее соединение, описанное в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

[30] Терапевтическое средство против почечной анемии, содержащее соединение, описанное в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

[31] Применение соединения, описанного в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения ингибитора пролилгидроксилазы.

[32] Применение соединения, описанного в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения агента, индуцирующего выработку эритропоэтина.

[33] Применение соединения, описанного в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения терапевтического средства против анемии.

[34] Применение соединения, описанного в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения терапевтического средства против почечной анемии.

[35] Способ ингибирования пролилгидроксилазы, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, описанного в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

[36] Способ индукции выработки эритропоэтина, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, описанного в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

[37] Способ лечения анемии, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, описанного в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

[38] Способ лечения почечной анемии, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, описанного в любом из вышеупомянутых пунктов [1]-[25], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

[39] Упаковка для коммерческого использования, включающая фармацевтическую композицию, описанную в вышеупомянутом пункте [26], и связанный с ней печатный материал, причем в печатном материале указывается, что фармацевтическая композиция может или должна быть использована для лечения или профилактики заболевания, выбранного из анемии и почечной анемии.

[40] Набор, включающий фармацевтическую композицию, описанную в вышеупомянутом пункте [26], и связанный с ней печатный материал, причем в печатном материале указывается, что фармацевтическая композиция может или должна быть использована для лечения или профилактики заболевания, выбранного из анемии и почечной анемии.

Вариант осуществления для применения настоящего изобретения на практике

Определение каждого заместителя или каждого фрагмента, подлежащего применению в настоящем описании, является следующим.

«Атом галогена» представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

«C_1-10алкильная группа» представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую число атомов углерода от 1 до 10, предпочтительно алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую число атомов углерода от 1 до 7. Например, могут быть упомянуты метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, трет-пентильная группа, 1-этилпропильная группа, неопентильная группа, гексильная группа, 2-этилбутильная группа, 3,3-диметилбутильная группа, 3,3-диметилпентильная группа, гептильная группа, октильная группа, нонильная группа, децильная группа и т.п.

«C_1-6алкильная группа» представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую число атомов углерода от 1 до 6, предпочтительно алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую число атомов углерода от 1 до 3. Например, могут быть упомянуты такие группы, как представленные в качестве примера вышеупомянутой «C_1-10алкильной группы» и содержащие число атомов углерода от 1 до 6.

«C_1-3алкильная группа» представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую число атомов углерода от 1 до 3. Например, могут быть упомянуты такие группы, как представленные в качестве примера вышеупомянутой алкильной группы и содержащие число атомов углерода от 1 до 3.

«C_6-14арильная группа» представляет собой ароматическую углеводородную группу, содержащую число атомов углерода от 6 до 14. Например, могут быть упомянуты фенильная группа, нафтильная группа, антрильная группа, инденильная группа, азуленильная группа, фторенильная группа, фенантрильная группа, пенталенильная группа и т.п., причем предпочтение отдается фенильной группе.

«C_3-8циклоалкильная группа» представляет собой насыщенную циклоалкильную группу, содержащую число атомов углерода от 3 до 8, предпочтительно от 3 до 5, и, например, могут быть упомянуты циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.п.

«C_3-5циклоалкильная группа» представляет собой насыщенную циклоалкильную группу, содержащую число атомов углерода от 3 до 5. Например, могут быть упомянуты такие группы, как представленные в качестве примера вышеупомянутой «C_3-8циклоалкильной группы» и содержащие число атомов углерода от 3 до 5.

«C_6-14арил-C_1-6алкильная группа» представляет собой C_6-14арил-C_1-6алкильную группу, в которой ее C_6-14арильный фрагмент представляет собой определенную выше «C_6-14арильную группу», а ее C_1-6алкильный фрагмент представляет собой определенную выше «C_1-6алкильную группу», причем предпочтение отдается C_6-14арил-C_1-6алкильной группе, в которой C_1-6алкильный фрагмент представляет собой C_1-6алкильную группу с неразветвленной цепью. Примеры C_6-14арил-C_1-6алкильной группы включают фенилметильную группу, фенилэтильную группу, фенилпропильную группу, фенилбутильную группу, фенилпентильную группу, фенилгексильную группу, нафтилметильную группу, нафтилэтильную группу, нафтилпропильную группу, нафтилбутильную группу, нафтилпентильную группу, нафтилгексильную группу, антрилметильную группу, инденилметильную группу, азуленилметильную группу, фторенилметильную группу, фенантрилметильную группу, пенталенилметильную группу и т.п.

«C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильная группа» представляет собой C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильную группу, в которой ее C_3-8циклоалкильный фрагмент представляет собой определенную выше «C_3-8циклоалкильную группу», а ее C_1-6алкильный фрагмент представляет собой определенную выше «C_1-6алкильную группу». Ее примеры включают циклопропилметильную группу, циклопропилэтильную группу, циклопропилпропильную группу, циклопропилбутильную группу, циклопропилпентильную группу, циклопропилгексильную группу, циклобутилметильную группу, циклобутилэтильную группу, циклобутилпропильную группу, циклобутилбутильную группу, циклобутилпентильную группу, циклобутилгексильную группу, циклопентилметильную группу, циклопентилэтильную группу, циклопентилпропильную группу, циклопентилбутильную группу, циклопентилпентильную группу, циклопентилгексильную группу, циклогексилметильную группу, циклогексилэтильную группу, циклогексилпропильную группу, циклогексилбутильную группу, циклогексилпентильную группу, циклогексилгексильную группу, циклогептилметильную группу, циклогептилэтильную группу, циклогептилпропильную группу, циклогептилбутильную группу, циклогептилпентильную группу, циклогептилгексильную группу, циклооктилметильную группу, циклооктилэтильную группу, циклооктилпропильную группу, циклооктилбутильную группу, циклооктилпентильную группу, циклооктилгексильную группу и т.п.

«C_3-8циклоалкенильная группа» представляет собой циклоалкенильную группу, содержащую число атомов углерода от 3 до 8 и содержащую по меньшей мере одну, предпочтительно 1 или 2, двойные связи. Например, могут быть упомянуты циклопропенильная группа, циклобутенильная группа, циклопентенильная группа, циклопентадиенильная группа, циклогексенильная группа, циклогексадиенильная группа (2,4-циклогексадиен-1-ильная группа, 2,5-циклогексадиен-1-ильная группа и т.д.), циклогептенильная группа, циклооктенильная группа и т.п.

«Гетероарильная группа» представляет собой ароматический гетероцикл, содержащий помимо атома углерода в качестве кольцевого атома 1-6 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где число кольцевых атомов равно 3-14, включая моноцикл и конденсированное кольцо.

«Моноциклическая гетероарильная группа» представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, предпочтительно содержащую 1-4 гетероатома, и, например, могут быть упомянуты тиенильная группа (например, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил), фурильная группа (например, фуран-2-ил, фуран-3-ил и т.д.), пирролильная группа (например, 2-пирролин-1-ильная группа, 3-пирролин-3-ил и т.д.), оксазолильная группа (например, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил и т.д.), изоксазолильная группа (например, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил и т.д.), тиазолильная группа (например, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил и т.д.), изотиазолильная группа (например, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил и т.д.), имидазолильная группа (например, имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил и т.д.), пиразолильная группа (например, пиразол-1-ил, 1H-пиразол-3-ил, 2H-пиразол-3-ил, 1H-пиразол-4-ил и т.д.), оксадиазолильная группа (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил и т.д.), тиадиазолильная группа (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил и т.д.), триазолильная группа (например, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,3,4-триазол-1-ил и т.д.), тетразолильная группа (например, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, 1H-тетразол-5-ил, 2H-тетразол-5-ил и т.д.), пиридильная группа (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и т.д.), пиримидинильная группа (например, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и т.д.), пиридазинильная группа (например, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил и т.д.), пиразинильная группа (например, пиразин-2-ил и т.д.), триазинильная группа (например, 1,3,5-триазин-2-ил и т.д.) и т.п.

Примеры «конденсированной гетероарильной группы» включают хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалильную группу, фталазинильную группу, циннолинильную группу, нафтиридинильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, индолинильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензодиоксинильную группу, бензотиазолильную группу, тетрагидрохинолильную группу, дигидробензофуранильную группу, дигидробензотиенильную группу, дигидробензодиоксинильную группу, инденотиазолильную группу, тетрагидробензотиазолильную группу, 5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидинильную группу, 6,7-дигидро-5H-циклопентапиримидинильную группу, имидазо[2,1-b]тиазолильную группу, птеридинильную группу, пуринильную группу и т.п.

«Галоген-C_1-6алкильная группа» представляет собой определенную выше «C_1-6алкильную группу», которая замещена одинаковыми или различными 1-5 атомами галогена, и, например, могут быть упомянуты хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, бромметил, хлорэтил, фторэтил, бромэтил, хлорпропил, фторпропил, бромпропил и т.п.

«Группа B» включает следующие замещающие группы (a)-(e):

(a) определенный выше «атом галогена»,

(b) определенную выше «C_1-6алкильную группу»,

(c) определенную выше «C_3-8циклоалкильную группу»,

(d) цианогруппу и

(e) определенную выше «галоген-C_1-6алкильную группу».

«C_6-14арильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из группы B» представляет собой определенную выше «C_6-14арильную группу», которая необязательно замещена одинаковыми или различными 1-5 заместителями, и включает незамещенную C_6-14арильную группу. Заместители являются одинаковыми или различными и выбраны из определенной выше «группы B».

«C_3-8циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из группы B» представляет собой определенную выше «C_3-8циклоалкильную группу», которая необязательно замещена одинаковыми или различными 1-5 заместителями, и включает незамещенную C_3-8циклоалкильную группу. Заместители являются одинаковыми или различными и выбраны из определенной выше «группы B».

«C_3-8циклоалкенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из группы B» представляет собой определенную выше «C_3-8циклоалкенильную группу», которая необязательно замещена одинаковыми или различными 1-5 заместителями, и включает незамещенную C_3-8циклоалкенильную группу. Заместители являются одинаковыми или различными и выбраны из определенной выше «группы B».

«Гетероарильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из группы B» представляет собой определенную выше «гетероарильную группу», которая необязательно замещена одинаковыми или различными 1-5 заместителями, и включает незамещенную гетероарильную группу. Заместители являются одинаковыми или различными и выбраны из определенной выше «группы B».

В вышеупомянутой формуле [I] предпочтительные группы являются такими, как описано ниже.

Частичная структурная формула:

представляет собой группу, представленную любой из следующих формул:

.

В качестве частичной структурной формулы предпочтительными являются группы, представленные

и т.п.

В качестве частичной структурной формулы более предпочтительной является группа, представленная

.

R¹ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6алкильную группу,

(3) C_6-14арильную группу,

(4) C_3-8циклоалкильную группу,

(5) C_6-14арил-C_1-6алкильную группу или

(6) C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильную группу.

R¹ предпочтительно представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-3алкильную группу (например, метильную),

(3) C_6-14арильную группу (например, фенильную),

(4) C_3-5циклоалкильную группу (например, циклопропильную),

(5) C_6-14арил (например, фенил)-C_1-3алкильную (предпочтительно C_1-3алкильную с неразветвленной цепью, например, этильную) группу,

(6) C_3-8циклоалкил (например, циклогексил)-C_1-3алкильную (например, этильную) группу или т.п.

R¹ более предпочтительно представляет собой атом водорода.

R² представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-10алкильную группу,

(3) C_6-14арильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B,

(4) C_3-8циклоалкильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B,

(5) C_3-8циклоалкенильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B,

(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B (в которой помимо атома углерода гетероарил содержит 1-6 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

(7) C_6-14арил-C_1-6алкильную группу (в которой C_6-14арил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B) или

(8) C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильную группу (в которой C_3-8циклоалкил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B).

R² предпочтительно представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-10алкильную группу,

(3) C_6-14арильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B,

(4) C_3-8циклоалкильную группу (например, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную),

(5) C_3-8циклоалкенильную группу (например, циклогексенильную),

(6) гетероарильную группу (предпочтительно, моноциклическую гетероарильную группу, например, тиенильную) необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-5 (например, 1) заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B

(например, (a) атом галогена (например, атом хлора), и

(b) C_1-6алкильная группа (например, метильная))

(в которой помимо атома углерода гетероарил содержит 1-6 (например, 1-4) гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (например, атома серы)),

(7) C_6-14арил-C_1-6алкильную группу (в которой C_6-14арил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B) или

(8) C_3-8циклоалкил-C_1-3алкильную группу (в которой C_3-8циклоалкил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы B).

R² более предпочтительно представляет собой

(1) C_1-10алкильную группу (например, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, пентильную, изопентильную, трет-пентильную, гексильную, 1-этилпропильную, 2-этилбутильну