Са-ix специфические радиофармпрепараты для лечения и визуалазиции злокачественных опухолей

Са-ix специфические радиофармпрепараты для лечения и визуалазиции злокачественных опухолей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящая технология, в общем, относится к области радиофармпрепаратов и их использованию в ядерной медицине в качестве трасеров, визуализирующих средств и для лечения болезней в различных состояниях. Хорошо известно, что опухоли могут синтезировать специфические протеины, связанные с их злокачественным фенотипом или могут осуществлять сверхсинтез нормальных протеинов в большем количестве, чем нормальные клетки. Синтез отдельных протеинов на поверхности злокачественных клеток дает возможность диагностировать и характеризовать болезнь определением феноотипической идентичности и биохимического состава и активности опухоли. Радиоактивные молекулы, которые селективно связаны со специфическими злокачественными клетками, обеспечивают привлекательный путь визуализации и лечения опухолей безоперационным способом. В частности, авторы настоящего изобретения установили, что меченные радиоактивным изотопом лиганды для CA-IX протеина, часто в результате сверхсинтеза многими злокачественными клетками, обеспечивают привлекательный путь безоперационной визуализации и селективного воздействия на злокачественные клетки-мишени.

Уровень техники

Карбоангидраза (СА) карбонатдегидраза является семейством энзимов, которые катализируют быстрое превращение диоксида углерода в бикарбонат и протон в присутствии воды. Поэтому, карбоангидраза играет важную роль в поддержании кислотно-основного равновесия (рН) в крови и тканях и также играет роль в выводе диоксида углерода из тканей. СА является металлоэнзимом, содержащим цинк, в активном центре цинк координирован тремя остатками имидазола трех боковых гистидиновых цепей.

Существует, по меньшей мере, 16 изоэнзимов в семействе карбоангидразы. Специфические изоэнзимы обнаружены либо в цитозоле, фиксированные на мембране, в митохондрии, либо секретируемыми клетками. Хорошо изученный конститутивно экспрессируемый изоэнзим, карбоангидраза II (CA-II), обнаружена в цитозоле большинства типов клеток и является основной изоформой, отвечающей за регулировку внутриклеточного рН.

CA-IX является изоформой энзима, фиксированной мембраной, с его каталитической областью во внеклеточном пространстве. Она обладает ограниченным распределением в ткани и обнаруживается в низкой концентрации в основном в желудочно-кишечном трактате. Синтез CA-IX контролируется HIF-1 α, и этот изоэнзим значительно синтезируется клетками опухолей, в условиях гипоксии и в лабораторных условиях и в организме. Повышенный синтез CA-IX был обнаружен в карциномах шейки, яичника, почки, пищевода, легкого, груди и мозга. Низкий внеклеточный рН, как результат активности CA-IX, приводит к канцерогенной трансформации, хромосомной перестройке, внеклеточному разрушению ткани, миграции и инвазии, индукции факторов роста, активации протеазы, и хеморезистентности. Соответственно, может быть установлена корреляция между содержанием CA-IX в клетках и развитием опухоли. Радиофармпрепараты, направленные на CA-IX протеин, обеспечивают таким образом новое средство для безоперационного лечения рака.

Селективное воздействие на злокачественные клетки радиофармпрепаратами для визуализации или в терапевтических целях является перспективным. Ряд радионуклидов, как известно, пригодны для изотопной визуализации, включая Ga-67, Tc-99m, In-111, I-123 и 1-131. Предпочтительным радиоизотопом для медицинской визуализации является Tc-99m, потому что у него короткий период полураспада (6 часов), легко он доступен по относительно низкой цене и излучает гамма-кванты 140 кэВ. Кроме того, комплексы Tc-99m, такие как устойчивый к воде и воздуху комплекс Тс(I), [^99mТс(ОН₂)₃(CO)₃]⁺ комплекс, может быть легко получен в физиологическом растворе при 1 атм монооксида углерода (СО). Соответственно, бифункциональные молекулы, которые включают специфический рецептор, воздействуя на биологически активную молекулу, ковалентно связанную с координационным комплексом ^99mТc или ^186/188Re обеспечивают новую систему для селективной визуализации и воздействия на злокачественные клетки.

Раскрытие изобретения

В одном аспекте предложено соединение формулы I

где: W является связью, (C₁-С₈)алкилом, (С₂-С₈)алкенилом, арилом, гетероарилом, -NHC(O), -C(O)NH, -NH-C(O)-NH- или -NH-C(S)-NH-; V является связью, (C₁-С₈)алкилом, (C₂-С₈)алкенилом, арилом, гетероарилом, -NH-C(O)-NH- или -NH-C(S)-NH-; NR^aR^b является хелатной группой формулы:

где R^t является Н, C₁-C₈ алкильной группой, ионом аммония или ионом щелочного или щелочноземельного металла; R^v является алкилом; R^x и R^y каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₈ алкила, аминоалкила, гидроксиалкила или карбоксиалкила; m является целым числом 0-15; и n является целым числом 0-15; при условии, что W и V оба не могут быть NH-C(O)-NH- или -NH-C(S)-NH-. В некоторых осуществлениях R^v является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. В некоторых осуществлениях R^v является метилом. В некоторых осуществлениях R^x является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. В некоторых осуществлениях R^y является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. В некоторых осуществлениях каждый R^t независимо является Н или трет-бутилом. В некоторых осуществлениях R^t является Н. В некоторых осуществлениях m равно 0 или 1, и n является целым числом 0-8. В некоторых осуществлениях W является -NH-C(S)-NH-.

В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

Однако, когда NR^aR^b является бис(метилен)бис(1Н-имидазол-2,1-диил))диуксусной кислотой (вышеуказанная формула I не включает следующие соединения 2,2'-(2,2'-(8-(3-(4-сульфамоилфенил)тиоуреидо)октилазандиил)-бис(метилен)бис(1Н-имидазол-2,1-диил))диуксусную кислоту; 2,2'-(2,2(4-сульфамоилфенилазандиил)-бис(1Н-имидазол-2,1-диил))диуксусную кислоту; или 2,2'-(2,2'-(5-(4-сульфамоилбензамидо)пентилазандиил)-бис(метилен)бис(1Н-имидазол-2,1-диил))диуксусную кислоту.

В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

В некоторых осуществлениях структура соединения формулы I следующая:

В другом аспекте предложено соединение формулы II:

где L-NR^aR^b является хелатной группой, определенной для соединения формулы I, или группой формулы:

W и Х независимо являются О или S; р является целым числом 0-5; q является целым числом 0-8; R^t является Н, C₁-C₈ алкильной группой, ионом аммония или ионом щелочного или щелочноземельного металла; и R^v является алкилом. В некоторых осуществлениях R^v является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. В некоторых осуществлениях R^v является метилом. В некоторых осуществлениях каждый R^t независимо является Н или трет-бутилом. В некоторых осуществлениях R^t является Н.

В некоторых осуществлениях в соединениях формулы II L группа формулы:

где, йод является 1-123 или 1-133. В других осуществлениях L является группой формулы:

В некоторых таких осуществлениях йод является I-123 или I-133

В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

В другом аспекте предложено соединение формулы III:

где, J является арилом; Z является О или S; L^a является NR^aR^b хелатной группой, соответствующей группе формулы I, или группой формулы:

d является целым числом 0-5; е является целым числом 0-8; R^t является Н, C₁-C₈ алкильной группой, ионом аммония или ионом щелочного или щелочноземельного металла; и R^v является алкилом. В некоторых осуществлениях J является фенилом, нафтилом или антраценом. В некоторых осуществлениях J является монозамещенной или двухзамещенной фенильной группой. В некоторых таких осуществлениях фенил является монозамещенным I, (C₁-C₈) алкилом, (С₂-C₈) алкенилом, -CN, -NO₂, -О, -SH, -SO₂NH₂ или -NR^cR^d; где R^c и R^d независимо являются Н, (C₁-С₄) алкилом, или арилом; и второй заместитель является (C₁-C₈) алкилом, (C₂-C₈) алкенилом, -ОН, -SH или галогеном. В некоторых осуществлениях R^v является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. В некоторых осуществлениях R^v является метилом. В некоторых осуществлениях каждый R^t независимо является Н или трет-бутилом. В некоторых осуществлениях R^t является Н.

В некоторых осуществлениях в соединениях формулы III L^a является

В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

В некоторых осуществлениях предложен комплекс, включающий соединение формулы III, L^a является NR^aR^b хелатной группой, и соединение связано в комплекс с металлом.

В другом аспекте предложено соединений формулы IV:

где NR^aR^b является хелатной группой, соответствующей группе формулы I; Y является О или S; А является (C_1-C₈) алкилом, -(СН₂)_х-(ОСН₂СН₂)_у- или -(ОСН₂СН₂)_у(СН₂)х-; х является целым числом 0-3; у является целым числом 0-3; г является целым числом 0-5; s является целым числом 0-10; R^t является Н, C₁-C₈ алкильной группой, ионом аммония или ионом щелочного или щелочноземельного металла; и R^v является алкилом. В некоторых осуществлениях г равно 0, 1 или 2. В некоторых осуществлениях s равно 0, 5, или 10. В некоторых осуществлениях R^v является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. В некоторых осуществлениях R^t является метилом. В некоторых осуществлениях каждый R^v независимо является Н или трет-бутилом. В некоторых осуществлениях R^t является Н. В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

В некоторых осуществлениях NR^aR^b является хелатной группой формулы:

В другом аспекте предложен комплекс соединения формулы I, II, III или IV, содержащий NR^aR^b хелатную группу и металл. В некоторых осуществлениях металл является Ре, Те, Y, Lu, Ga или In. В некоторых осуществлениях металл является радионуклидом. В некоторых осуществлениях металл является технецием-99m, или рением-186m и/или рением-188m.

В другом аспекте, комплекс включает соединение формулы I, II, III или IV, где соединение включает NR^aR^b хелатную группу формулы:

и металл, выбранный из группы, состоящей из Y, Ga, Lu и In. В другом аспекте комплекс включает металл и соединение формулы I, II, III или IV, где соединение включает NR^aR^b хелатную группу формулы:

В другом аспекте комплекс включает металл и соединение формулы I, II, III или IV, где соединение включает NR^aR^b хелатную группу формулы:

В другом аспекте предложен комплекс, а именно:

его фармацевтически приемлемые соли и сольваты; где М является Тc или Re.

В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, включая любое из соединений формул I, II, III, IV, фармацевтически приемлемые их соли или сольваты, и фармацевтически приемлемый эксципиент, причем соединение включает радионуклид. В некоторых осуществлениях радионуклидом является йод. В других осуществлениях радионуклидом является металл. В некоторых осуществлениях металлом является Re, Тc, Y, Lu, Ga или In.

В другом аспекте предложен способ визуализации области тела пациента, включающий стадии: введение пациенту количества, достаточного для диагностики, любого из соединений формул I, II, III, IV, фармацевтически приемлемой соли их или сольвата и визуализации области тела пациента, в котором соединение включает радионуклид. В некоторых осуществлениях радионуклид является йодом. В других осуществлениях радионуклид является металлом. В некоторых осуществлениях металлом является Re, Те, Y, Lu, Ga или In.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 является графиком биораспределения в тканях ксенотрансплантата HeLa мыши ^99mТc аналога соединения примера 8, выраженный в % ID/г ± (SEM стандартная погрешность средней величины).

Фиг.2 является графиком, сравнивающим биораспределение в тканях ксенотрансплантата HeLa мыши, ^99mТc аналогов примеров 1, 3, 7, и 8, выраженный в % ID/г ± (SEM).

Фиг.3 является графиком распределения в тканях комплекса ^99mТc соединения примера 7 в ксенотрансплантате HeLa мыши, выраженное в % ID/г ± (SEM).

Фиг.4 является графиком распределения в тканях комплекса ^99mТc соединения примера 3 в ксенотрансплантате HeLa мыши, выраженное в % ID/г ± (SEM).

Фиг.5 является графиком распределения в тканях соединения ^99mТc примера 1 в ксенотрансплантатах HeLa, SKRC 52 и SKRC 59 мышей и соединений примеров 7 и 10 в ксенотрансплантате HeLa мыши, выраженные в % ID/г ± (SEM).

Осуществление изобретения

Есть две категории радиофармпрепаратов: (i) с биологическим распределением, определяемым в основном кровотоком или перфузией и воздействующим на системы с высокой емкостью, такие как клубочковая фильтрация в почках, фагоцитоз, клиренс печени и поглощение костной тканью и (ii) с распределением, определяемым специфическим связывающим взаимодействием энзимов или рецепторов, которые являются участками с низкой емкостью. Настоящие радиофармпрепараты принадлежат ко второй категории и синтезируются, конъюгированием координационного комплекса радионуклида с биологически активной молекулой, селективной к определенному протеину или рецептору, представляющему интерес.

В то время как множество биологически активных молекул (БАМы) может быть использовано в качестве * обладают преимуществами по сравнению с антителами или протеинами. Например, небольшие молекулы и небольшие пептиды обладают повышенной диффузией, более быстрый клиренс крови, и более низким фоновым излучением. Эти носители позволяют легко синтезировать аналоги с высокой производительностью. Кроме того, небольшие пептиды легко могут быть превращены в миметические пептиды или аналоги небольших молекул, с повышенной стабильностью и улучшенным сродством к целевому энзиму или рецептору.

Соответственно, в одном аспекте предложен синтез соединений формулы I, II, III или IV. В некоторых осуществлениях соединение включает радиоактивный элемент, которое может быть использовано для применения соединения в радиоизотопной визуализации. В некоторых осуществлениях радиоактивный элемент является одним из нестабильных изотопов Re, Тc, In, Ga, Y, Lu или I. Радиоактивное соединение также может быть использовано в качестве радиофармпрепаратов для лечения и визуализации раковых клеток. В частности, соединение могут быть использованы для воздействия на карциному шейки, мозга, почек, яичника, груди, легкого и пищевода.

Определения

Для удобства определенные термины, используемые в описании и в прилагаемой формуле изобретения, собраны здесь.

В соответствии с использованием в заявке, термин "около" понятен обычным специалистам в данной области техники и меняется в некоторой степени в зависимости от контекста, в котором оно используются. Если использование термина в данном контексте не ясно обычным специалистам в данной области техники, "около" будет означать до плюс или минус 10% определенного термина.

Осуществления, иллюстративно описанные в заявке, соответственно могут быть осуществлены в отсутствии любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, не раскрытых конкретно в заявке. Таким образом, например, термины "содержащий", "включающий" и т.д. должны рассматриваться расширительно и без ограничения. Кроме того, термины и выражения, используемые в заявке, использованы в качестве терминов описания, а не ограничения, и не предназначены для использования таких терминов и выражений, исключающих эквиваленты представленных и описанных признаков или их частей, но дают возможность различных модификаций в объеме притязаний заявленной технологии. Кроме того, формулировку, "состоящий по существу из", следует понимать, как включающую эти элементы, определенно указанные, и те дополнительные элементы, которые существенно не затрагивают основные и новые признаки заявленной технологии. Формулировка "состоящий из", исключает любой не указанный элемент.

Использование неопределенных и определенного артикля и подобного в контексте описания элементов (особенно в контексте последующей формулы изобретения) следует рассматривать как включающее и единственное и множественное число, если не оговорено иное в описании или ясно противоречит контексту.

Термины "липофильная группа" и "липофильная часть" в соответствии с использованием в описании относятся к группе, части или заместителю, с большим сродством к неполярной или неводной среде по сравнению с неполярной или водной средой. Например, онлайн словарь Merriam Webster's определяет "липофильный" как "обладающий сродством к липидам (таким как жиры)" Примеры липофильных частей включают алифатические углеводородные радикалы, например, алкильные радикалы, углеводородные ароматические радикалы и ацильные радикалы с длинной цепью; у всех у них увеличивается липофильность с увеличением числа содержащихся атомов углерода. Обычно, добавление липофильной части к определенному соединению увеличивает сродство соединения к октанолу в стандартной методике определения коэффициента распределения октанол/вода; эта методика может быть использована для определения относительной гидрофобности соединения (липофильность) и гидрофильности.

Термин "основание Льюиса" относится к химическому веществу, способному к отдаче электронной пары при определенных реакционных условиях. Основание Льюиса может быть охарактеризовано как донор единственного электрона в определенных комплексах, в зависимости от природы основания Льюиса и иона металла, но для большинства целей, однако, под основанием Льюиса в основном подразумевается донор двух электронов. Примеры соединений оснований Льюиса включают незаряженные соединения, такие как спирты, тиолы и амины и заряженные молекулы, такие как алкоксиды, тиолаты, карбанионы и ряд других органических анионов. В определенных примерах основание Льюиса может состоять из единственного атома, такого как оксид (О^2-). При определенных, менее обычных обстоятельствах, основание Льюиса или лиганд может быть положительно заряженным. Основание Льюиса, когда координирует ион металла, обычно упоминается как лиганд.

Термин "лиганд" относится к частице, которая взаимодействует некоторым способом с другой частицей. В одном примере лиганд может быть основанием Льюиса, которое способно к образованию координационной связи с кислотой Льюиса. В других примерах лиганд является частицей, часто органической, которая образует координационную связь с ионом металла. Лиганды, при координации с ионом металла, могут иметь несколько видов связи, известных специалистам в данной области техники, которые включают, например, концевую (то есть связь с единственным ионом металла) и мостиковую (то есть, один атом основания Льюиса, связанный более чем с одним ионом металла).

Термин "хелатирующий агент" относится к молекуле, часто органической, и часто основанию Льюиса, обладающей двумя или более неподеленными электронными парами, способными быть акцептированными ионом металла. Ион металла обычно координирован двумя или большим числом электронных пар хелатирующего агента. Термины "бидентатный хелатирующий агент", "тридентатный хелатирующий агент" и "тетрадентатный хелатирующий агент" известны в современном уровне техники и относятся к хелатирующий агентам, имеющим, соответственно, две, три и четыре электронные пары, доступные для одновременного акцептирования ионом металла, координированным хелатирующим агентом. Обычно, электронные пары хелатирующего агента образует координационные связи с единственным ионом металла; однако, в определенных примерах, хелатирующий агент может образовывать координационные связи более чем с одним ионом металла с рядом возможных типов связи.

Термин "координация" относится к взаимодействию, при котором мультиэлектронный донор пар координационно связан ("координирован") с одним ионом металла.

Термин "комплекс" относится к соединению, образованному объединением одной или более богатых по электронам и обедненных по электронам молекул или атомов, способных существовать отдельно с одной или более молекулами или атомами, обедненными по электронами, каждые из которых также способны существовать отдельно.

Выражение "терапевтически эффективное количество" в соответствии с использованием в описании означает количество соединения, материала или композиции, содержащих соединение, которое эффективно для получения желательного терапевтического эффекта, по меньшей мере, в субпопуляции клеток животного с приемлемым отношением эффект/риск, применимом для любого лечения.

В соответствии с использованием в описании термины "лечение" или "терапия" предназначены для включения также диагноза, профилактики, терапии и лечения. Пациент, получающий эту терапию, является при необходимости любым животным, включая приматов, в частности людей и других млекопитающих, таких как лошади, рогатый скот, свиньи и овцы; и домашняя птица и домашние животные в целом.

Выражение "фармацевтически приемлемый" применяется в описании для обозначения соединений, материалов, композиций и/и форм дозировки, которые являются, в рамках тщательной медицинской оценки, подходящими для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерного с приемлемым отношением эффект/риск.

Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" в соответствии с использованием в описании означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент или материал для инкапсулирования растворителя, вовлеченный в перенос или доставку действующего соединения из одного органа, или части тела, к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими компонентами рецептуры и безвредности для пациента. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают: (1) сахар, такой как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза, и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, эитлцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошковый трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) формообразующие, такие как масло какао и воск суппозитория; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, - сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбитол, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферирующие добавки, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этанол; (20) рН буферирующие растворы; (21) сложные полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды; и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических композициях.

Формулировки "парентеральное введение" и "введенный парентерально" в соответствии с использованием в описании означают способы введения, отличные от энтерального и локального введения, обычно инъекцией, и включают без ограничения внутривенные, внутримышечные, внутриартериальные, интратекальные, интракапсулярные, внутриглазничные, интракардиальные, интрадермальные, внутрибрюшинные, транстрахеальные, подкожные, подкутикулярные, внутрисуставные, подкапсульные, субарахноидальные, интраспинальные и надчревные инъекции и вливания.

Формулировки "соматическое введение", "вводимый соматически", "периферическое введение" и "вводимый периферически" в соответствии с использованием в описании означает введение соединения, препарата или другого материала, отличающееся от непосредственного введения в центральную нервную систему, таким образом, что оно входит в систему пациента и, таким образом, подвергается метаболизму и другим процессам, например, подкожное введение.

Термин "аминокислота" относится ко всем соединениям природным или синтетическим, которые включают и функциональную аминогруппу и функциональную группу кислоты, включая аналоги аминокислот и производные.

Термин "гетероатом" относится к атому любого элемента кроме углерода или водорода. Примеры гетероатомов включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.

В основном термин "замещенный" относится к алкильной или алкенильной группе, как определено далее (например, алкильная группа), в которой одна или более связей с атомом водорода, содержащихся в ней, замещены связью с неводородными или неуглеродными атомами. Замещенные группы также включают группы, в которых одна или более связей с атомом(амии) углерода или водорода, замещены одной или большим числом связей, включая двойные или тройные связи с гетероатомами. Таким образом, замещенная группа замещена одним или большим числом заместителей, если не оговорено иное. В некоторых осуществлениях замещенная группа замещена 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями. Примеры групп заместителей включают: галогены (то есть F, Cl, Br и I); гидроксильные; алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, аралкилокси, гетороциклилиокси и гетероциклилалкокси группы; карбонилы (оксо); карбоксилы; сложные эфиры; уретаны; оксимы; гидроксиламины; алкоксиамины; аралкоксиамины; тиолы; сульфиды; сульфоксиды; сульфоны; сульфонилы; сульфонамиды; амины; N-оксиды; гидразины; гидразиды; гидразоны; азиды; амиды; мочевины; амидины; гуанидины; енамины; имиды; изоцианаты; изотиоцианаты; цианаты; тиоцианаты; имины; нитро группы; нитрилы (то есть CN); и т.п.

Алкильные группы включают алкильные группы с прямой цепью и разветвленной - цепью, 1-12 атомами углерода, и обычно 1-10 углеродов или, в некоторых осуществлениях, 1-8, 1-6 или 1-4 атомами углерода. Примеры алкильной группы с прямой цепью включают группы, такие как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и н-октил группы. Примеры разветвленных алкильных групп включают, но не ограничены, изопропильной, изобутильной, втор-бутильной, трет-бутильной, неопентильной, изопентильной и 2,2-метилпропильной группой. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Если число атомов углерода не определено, "низший алкил" относится к алкильной группе, определенной выше, но имеющей около 1-10 атомов углерода, альтернативно около 1-6 атомов углерода в структуре его основной цепи. Аналогично у "низшего алкенила", и "низшего алкинила" подобная длина цепи.

Термин "гидроксиалкил", относится к алкильной группе с указанным числом атомов углерода, в которой один или более атомов водорода алкильной группы замещены -ОН группой. Примеры гидроксиалкильных групп включают, но не ограничены, -СН₂OН, -СН₂СН₂OН, -СН₂СН₂СН₂OН, -СН₂СН₂СН₂СН₂OН, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂OН, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂OН, и их разветвленными вариантами.

Термин "аминоалкил" относится к алкильной группе с указанным числом атомов углерода, в которой один или более атомов водорода алкильной группы замещены -NR¹R² группой, в которой R¹ и R², каждый независимо относится к водороду, незамещенному (C₁-C₈) алкилу, незамещенному арилу и арилу, замещенному одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, незамещенной алкокси, тиола и CN. Когда R¹ и R² присоединены к одному атому азота, они могут быть связаны с атомом азота для формирования 5-, 6- или 7-членного цикла. Неограничивающие примеры аминоалкильных групп включают, но не ограничены, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂ и их разветвленными вариантами.

Термин "алкилкарбонил" означает -(С₁-С₈)алкил-С(O) группу, в которой один или более метиленов в алкильной группе C₁-C₈ замещены С(O) группой. Представительные примеры включают, но не ограничены, ацетильной, пропионильной и СН₃(СН₂)₂С(O)- группой.

Термины, "циклический алкил" или "циклоалкил", относятся к насыщенным или частично насыщенным неароматическим циклическим алкильным группам с 3-14 атомами углерода и гетероатомами вне кольца с единственным кольцом или полициклическим, включая конденсированные и мостиковые циклические системы. Циклоалкильные или циклические алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Циклоалкильные или циклические алкильные группы включают моно- би- или трициклические алкильные группы с 3-14 атомами углерода в кольце(цах) или, в некоторых осуществлениях, с 3-12, 3-10, 3-8, или 3-4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают, но не ограничены циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной и циклооктильной группой. Би- и трициклические системы включают и мостиковые Циклоалкильные группы и конденсированные циклы, такие как, но не ограниченные бицикло[2.1.1]гексаном, адамантилом, декалинилом и т.п.

Алкенильные группы включают прямую и разветвленную цепь и Циклоалкильные группы, как определено выше, за исключением того, что, по меньшей мере, одна двойная связь существует между двумя атомами углерода. Таким образом, алкенильные группы имеют около 2-12 атомов углерода в некоторых осуществлениях, 2-10 атомов углерода в других осуществлениях и 2-8 атомов углерода в других осуществлениях. Примеры включают, но не ограничены винилом, аллилом, -СН=СН(СН₃), -СН=С(СН₃)₂, -С(СH₃)=СН₂, -С(СН₃)=СН(СН₃), -С(СН₂СН₃)=СН₂, циклогексенилом, циклопентенилом, циклогексадиенилом, бутадиенилом, пентадиенилом и гексадиенилом среди прочих. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Примерами замещенных алкенильных групп могут быть монозамещенные или замещенные более одного раза, такие как, но не ограниченные, моно- ди- или три-замещенными заместителями, такими как, указаны выше.

Алкинильные группы включают прямую и разветвленную цепь и Циклоалкильные группы, определенные выше, за исключением того, что, по меньшей мере, одна тройная связь существует между двумя атомами углерода. Примеры (С₁-С₈)алкинильной группы включают, но не ограничены, ацетиленом, пропином, 1-бутаном, 2-бутином, 1-пентином, 2-пенитом, 1-гексином, 2- гексином, 3-гексином, 1-гептином, 2- гептином, 3- гептином, 1-октином, 2-октином, 3-октином и 4-октином. Актинильная группа может быть незамещенной или необязательно замещенной одним или большим числом заместителей, как описано в заявке далее.

Арильные группы являются циклическими ароматическими углеводородами, которые не содержат гетероатомов. Арильные группы включают моноциклические, бициклические и полициклические системы. Таким образом, арильные группы включают, но не ограничены, фенильной, азуленильной, гепталенильной, бифениленильной, индаценильной, флуоренильной, фенантренильной, трифенилениленильной, пиренильной, нафтаценильной, хризенильной, бифенильной, антраценильной, инеденильной, инданильной, пентаденильной и нафтильной группой. В некоторых осуществлениях арильные группы содержат 6-14 углеродов и в других 6-12 или даже 6-10 атомов углерода в циклических частях групп. Арильная группа включает и замещенные и незамещенные арильные группы. Замещенные арильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза. Например, монозамещенные арильные группы включают, но не ограничены 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенной фенильной или нафтильной группой, которые могут быть замещены заместителями, такими как указаны выше.

Аралкильные группы являются алкильными группами, определенными выше, в которых связь водорода или углерода алкильной группы заменена связью с арильной группой, определенной выше. В некоторых осуществлениях аралкильные группы содержат 7-20 атомов углерода, 7-14 атомов углерода или 7-10 атомов углерода.

Гетероциклические группы включают неароматические циклические соединения, содержащие 3 или более членов цикла, из которых один или более являются гетероатомом, таким как, но не ограниченным, N, О и S. В некоторых осуществлениях, гетероциклические группы включают 3-20 членов цикла, тогда как другие подобные группы имеют 3-6, 3-10, 3-12 или 3-15 членов цикла. Гетероциклические группы включают ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные циклические системы, такие как, например, имидазолильные, имидазолинильные и имидазолидинильные группы. Гетероциклические группы могут быть замещенными или незамещенными. Гетероциклические группы включают, но не ограничены, азиридинильной, азетидинильной, пирролидинильной, имидазолидинильной, пиразолидинильной, тиазолидинильной, тетрагидротиофенильной, тетрагидрофуранильной, диоксолильной, фуранильной, тиофенильной, пирролильной, пирролинильной, имидазолильной, имидазолинильной, пиразолильной, пиразолинильной, тиазолильной, тетразолильной, оксазолильной, изоксазолильной, тиазолильной, тиазолинильной, изотиазолильной, тиадиазолильной, оксадиазолильной, пиперидильной, пиперазинильной, морфолильной, тиоморфолильной, тетрагидропиранильной, тетрагидротиопиранильной, оксатиановой, диоксильной, дитианильной, пиранильной, пиридильной, пиримидильной, пиридазинильной, пиразинильной, триазинильной, дигидропиридильной, дигидротиинильной, дигидротионильной, гомопиперазинильной, хинуклидильной, индолильной, индолинильной, изоиндолильной, азаиндолильной (пирролопирид