Циклические (аза) индолизинкарбоксамиды, их получение и их примнение в качестве фармацевтических средств

Циклические (аза) индолизинкарбоксамиды, их получение и их примнение в качестве фармацевтических средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к циклическим индолизинкарбоксамидам и азаиндолизинкарбоксамидам формулы Ia и Ib,

где R, R^a, R¹⁰, R²⁰, R³⁰, R⁴⁰, Y, n, p и q имеют значения, указанные ниже, которые являются ценными фармацевтически активными соединениями. В частности, они ингибируют фермент ренин и модулируют активность системы ренин-ангиотензин и являются полезными для лечения заболеваний, таких как, например, гипертензия. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формул Ia и Ib, их применению и включающим их фармацевтическим композициям.

Система ренин-ангиотензин (RAS; также указываемая как ренин-ангиотензин альдостероновая система, RAAS) является ключевым регулятором сердечно-сосудистых функций, а также необходнима для баланса электролитов и для поддержания объема жидкостей организма и является определяющей для кровяного давления (см., например, E. Lonn, Can. J. Cardiol. 20 (Suppl. B) (2004), 83B; I. A. Reid, Am. J. Physiol.: Advances in Physiology Education 20 (1998), S236). Она действует через эффекты ангиотензина II, октапептидного гормона, который связывается с ангиотензиновыми рецепторами. Образование ангиотензина II включает две основные стадии. На первой стадии ренин (EC 3.4.23.15; ранее EC 3.4.99.19 и EC 3.4.4.15), состоящий из 340 аминокислот аспарагинпротеиназа, расщепляет ангиотензиноген с образованием биологически неактивного декапептида ангиотензина I. На второй стадии, ангиотензин I преобразуется в ангиотензин II под действием цинк-зависимой протеазы ангиотензин-превращающего фермента (ACE). Ренин продуцируется в юкстагломерулярных клетках почек, изначально в форме биологически неактивного проренина. Его выделение из почки и активация и последующая активация RAS у людей с нормальным артериальным давлением стимулируется натрием или уменьшением объема, или путем снижения кровяного давления.

Активность RAS является основным определяющим фактором некоторых патологических состояний, поскольку ангиотензин II, основная эффекторная молекула этой системы, повышает кровяное давление как непосредственно путем артериальной вазоконстрикции, так и опосредованно путем высвобождения натрий-сберегающего гормона - альдостерона - из надпочечников, сопровождаемое повышением объема внеклеточной жидкости, а также ускоряющими рост эффектами на сосудистую, сердечную и почечную ткани, что способствует конечному поражению органов.

Фармакологическая блокада RAS представляет собой общепринятый метод лечения различных заболеваний, например гипертензии (см., например, Handbook of Hypertension, W. H. Birkenhager et al. (ed.), Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1986), vol. 8, 489). Однако терапевтический ответ, достигаемый используемыми в настоящее время типами блокаторов RAS, ингибиторами ACE и блокаторами ангиотензинового рецептора, хотя и является эффективным, тем не менее ограничен. Это может быть из-за повышения уровня ренина, индуцируемого этими средствами, и приводит к повышению уровня ангиотензина I, который может быть преобразован в ангиотензин II через другие пути, а не посредством ACE. Ингибирование ренина, который контролирует начальную и ограничивающую скорость стадию в RAS, катализируя расщепление Leu10-Val11 пептидной связи ангиотензиногена, приводящее к образованию пептидов ангиотензина, будет ингибировать всю систему RAS и, таким образом, будет более эффективным. Кроме того, поскольку ингибирование ACE также влияет на уровень других пептидов, которые расщепляются посредством ACE, таких как, например, брадикинин, что связано с побочными эффектами ингибиторов ACE, такими как кашель или ангионевротический отек, ренин является специфическим, поскольку ангиотензиноген является его единственным природным субстратом. Ингибирование ренина, таким образом, предлагает специфический и действенный путь снижения кровяного давления (см. M. Moser et al., J. Clin. Hypertension, 9 (2007), 701), а также обеспечения защиты органов, таких как сердце, почки и головной мозг и, кроме того, лечения гипертензии, таким образом, является полезным для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы, таких как паралич сердца, сердечная слабость, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофия сердца, сосудистая гипертрофия, левожелудочковая недостаточность, в частности левожелудочковая недостаточность после инфаркта миокарда, рестеноз и стенокардия; почечных заболеваний, таких как почечный фиброз, почечная недостаточность и почечная недостаточность; диабетических осложнений, таких как нефропатия и ретинопатия; глаукомы и церебральных нарушений, таких как внутримозговое кровоизлияние, например (что касается эффекта RAS на почечные заболевания и сердечные расстройства, см., например, U. C. Brewster, Am. J. Med. 116 (2004), 263; J. Gaedeke et al., Expert Opin. Pharmacother. 7 (2006), 377; B. Pilz et al., Hypertension 46 (2005), 569).

Большое количество пептидных и пептидомиметических ингибиторов человеческого ренина с различными стабильными аналогами переходного состояния расщепляемой пептидной связи было разработано начиная примерно с 1980 года, и они способствовали признанию ренина как терапевтической мишени (см., например, B. B. Scott et al., Curr. Protein Pept. Sci. 7 (2006), 241; J. Maibaum et al., Expert Opin. Ther. Patents 13 (2003), 589). Однако эти соединения, как правило, страдают недостатками, такими как недостаточная биодоступность (см. H. D. Kleinert, Cardiovasc. Drugs Therapy 9 (1985), 645), или продолжительность действия, или высокая стоимость их производства. Недавно поступил на рынок перорально активный ингибитор ренина алискирен (см. Drugs Fut. 26 (2001), 1139; J. Wood et al., J. Hypertens. 23 (2005), 417; M. Azizi et al., J. Hypertens. 24 (2006), 243). Но профиль свойств алискерина все же не идеальный, например, что касается его пероральной биодоступности, и особенным недостатком алискирена является его сложная молекулярная структура с четырьмя хиральными центрами и его многостадийный синтез. Таким образом, все еще существует большая потребность в новых непептидных малых молекулах - ингибиторах ренина, которые демонстрируют благоприятные свойства, например, относящиеся к пероральной биодоступности, или имеют не очень сложную молекулярную структуру, и которые легко синтезировать. Настоящее изобретение удовлетворяет этим потребностям, обеспечивая ренин-ингибирующие циклические (аза)индолизинкарбоксамиды формул Ia и Ib.

Ранее уже были описаны различные индолизиновые и азаиндолизиновые производные. Например некоторые индолизиновые производные, т.е. соединения, содержащие бициклическую кольцевую систему, которая присутствует в соединениях формул Ia и Ib в случае, когда Y представляет собой атом углерода, описаны в WO 2004/054507, который относится к ингибиторам PDE4, полезным для лечения заболеваний, таких как рак или воспалительные расстройства, или в WO 2006/136859, который относится к лигандам CRTH2 рецептора, полезным для лечения респираторных заболеваний. Некоторые 5-азаиндолизиновые или пирроло[1,2-b]пиридазиновые производные, т.е. соединения, содержащие бициклическую кольцевую систему, которая присутствует в соединениях формул Ia и Ib в случае, когда Y представляет собой атом азота, описаны в EP 1085021, который относится к ингибиторам SPLA2, полезным для лечения заболеваний, таких как септический шок или респираторный дистресс-синдром взрослых, или в WO 2005/030144, который относится к ингибиторам протеинкиназ, полезный для лечения пролиферативных расстройств, таких как рак, и воспалительных расстройств. Индолизинкарбоксамиды и азаиндолизинкарбоксамиды по настоящему изобретению, где атом азота амида представляет собой кольцевой член 1,4- или 1,5-диазациклоалкановой кольцевой системы, один из атомов углерода в 5-членном кольце (аза)индолизиновой кольцевой системы, который является смежным с положением слияния, содержит циклическую группу, и атом углерода в 5-членном кольце (аза)индолизиновой кольцевой системы, который не является смежным с положениями слияния, связан через атом углерода с (гетеро)ароматической группой, до сих пор не были раскрыты.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения формул Ia и Ib, в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любой из таких форм,

где R^a выбран из водорода, фтора и (C₁-C₄)-алкил, где две группы R^a являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга или две группы R^a вместе представляют собой двухвалентную (C₂-C₅)-алкильную группу;

R выбран из водорода, (C₁-C₆)-алкила, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями R¹, и (C₃-C₇)-циклоалкила, где все группы R являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, или две группы R, связанные с одним и тем же атомом углерода, вместе представляют собой двухвалентную (C₂-C₅)-алкильную группу;

R¹ выбран из (C₃-C₇)-циклоалкила, фенила, гетероарила, Het¹, гидрокси, (C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, R²-N(R³)-C(O)-, R⁴-O-C(O)- и циано;

R² выбран из водорода, (C₁-C₆)-алкила, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями R⁵, и (C₃-C₇)-циклоалкила, где все группы R² являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

R³, R⁴, R⁶, R⁷ и R⁸ выбраны из водорода и (C₁-C₄)-алкила, где все группы R³, R⁴, R⁶, R⁷ и R⁸ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

R⁵ выбран из гидрокси, (C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, R⁶-N(R⁷)-C(O)-, R⁸-O-C(O)-, циано, (C₃-C₇)-циклоалкила, фенила, гетероарила и Het¹;

R¹⁰ выбран из водорода, (C₁-C₆)-алкил-O-C(O)- и (C₃-C₇)-циклоалкил- C_vH_2v-O-C(O)-;

R²⁰ выбран из фенила и гетероарила, которые необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m- и циано;

R³⁰ выбран из (C₅-C₇)-циклоалкила, (C₅-C₇)-циклоалкенил, тетрагидропиранила, фенила и гетероарила, где циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из фтора, (C₁-C₄)-алкила и гидрокси, и фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкил-O- и циано;

R⁴⁰ выбран из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-, гидрокси, (C₁-C₄)-алкил-O, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, R⁴¹-N(R⁴²)-, Het², R⁴¹-N(R⁴²)-C(O)-, Het²-C(O)-, циано, R⁴¹-N(R⁴²)-S(O)₂- и Het²-S(O)₂-, где все заместители R⁴⁰ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

R⁴¹ выбран из водорода, (C₁-C₄)-алкила и (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-, где все группы R⁴¹ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

R⁴² выбран из водорода и (C₁-C₄)-алкила, где все группы R⁴² являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

Y выбран из N, CH и C((C₁-C₄)-алкил);

гетероарил представляет собой ароматическую моноциклическую, 5-членную или 6-членную гетероциклическую группу, которая включает 1, 2 или 3 одинаковых или отличных друг от друга кольцевых гетероатома, выбранных их N, O и S, где один из кольцевых атомов азота может содержать атом водорода или (C₁-C₄)-алкильный заместитель и где гетероарильная группа связана через кольцевой атом углерода;

Het¹ представляет собой насыщенную моноциклическую 4-членную - 7-членную гетероциклическую группу, которая включает 1 или 2 одинаковых или отличных друг от друга кольцевых гетероатома, выбранных их N, O и S, где группа Het¹ связана через кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота, где кольцевые атомы азота могут содержать атом водорода или заместитель, выбранный из (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₆)-алкил-O-C(O)- и (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-O-C(O)-, где кольцевые атомы серы могут содержать одну или две оксогруппы и где Het¹ необязательно замещен по кольцевым атомам углерода одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из фтора, (C₁-C₄)-алкила и оксо;

Het² представляет собой насыщенную моноциклическую 4-членную - 7-членную гетероциклическую группу, которая включает кольцевой атом азота, через который группа Het² является связанной, и необязательно дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N, O и S, где дополнительный кольцевой атом азота содержит атом водорода или заместитель, выбранный из (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₆)-алкил-O-C(O)- и (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-O-C(O)-, где кольцевой атом серы может содержать одну или две оксогруппы, и где Het² необязательно замещен по кольцевым атомам углерода одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из фтора, (C₁-C₄)-алкила и оксо;

m выбран из 0, 1 и 2, где все значения m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

n выбран из 0, 1, 2 и 3;

p и q, которые являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны из 2 и 3;

v выбран из 0, 1 и 2, где все значения v являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

где все алкильные группы независимо друг от друга необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора;

где все циклоалкильные группы независимо друг от друга необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)-алкила, если не указано иное;

где все фенильные и гетероарильные группы, присутствующие в R¹ и R⁵ независимо друг от друга необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)₂- и циано.

Если структурные элементы, такие как группы, заместители или числовые значения встречаются несколько раз в соединениях формул Ia и Ib, они все являются независимыми друг от друга и могут в каждом случае иметь любое из указанных значений и могут в каждом случае иметь значение одинаковое с любым другим таким элементом или отличное от него значение.

Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть прямоцепочечными (линейными) или разветвленными. Это также применимо, когда такие группы являются замещенными или являются частью другой группы, например алкил-O-группы (алкилоксигруппа, алкоксигруппа) или алкил-S(O)m-группы. В зависимости от соответствующего определения, количество атомов углерода в алкильной группе может составлять 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Примерами алкила являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Примерами группы алкил-O- являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси и н-пентокси. Примерами группы алкил-S(O)_m- являются метилсульфанил-(CH₃-S-), метансульфинил-(CH₃-S(O)-), метансульфонил-(CH₃-S(O)₂-), этилсульфанил-(CH₃-CH₂-S-), этансульфинил-(CH₃-CH₂-S(O)-), этансульфонил-(CH₃-CH₂-S(O)₂-), 1-метилэтилсульфанил-((CH₃)₂CH-S-), 1-метилэтансульфинил-((CH₃)₂CH-S(O)-) и 1 -метилэтансульфонил-((CH₃)₂CH-S(O)₂-). В одном варианте воплощения настоящего изобретения число m выбирают из 0 и 2, в другом варианте воплощения оно составляет 0, в другом варианте воплощения оно составляет 2, где все значения m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Замещенная алкильная группа может быть замещена в любых положениях, при условии что полученное соединение является достаточно стабильным и является подходящим в качестве фармацевтического активного соединения. Условие, чтобы конкретная группа и соединение формулы Ia или Ib были достаточно стабильными и подходящими в качестве фармацевтически активного соединения, в основном применимо ко всем группам в соединениях формул Ia и Ib. Если алкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора, она может быть незамещенной, т.е. не содержать атомы фтора, или замещенной, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами фтора или 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора или 1, 2 или 3 атомами фтора, которые могут присутствовать в любых положениях. Например, в фтор-замещенной алкильной группе одна или несколько метильных групп могут содержать три атома фтора каждая и могут присутствовать в виде трифторметильных групп, и/или одна или несколько метиленовых групп (CH₂) могут содержать два атома фтора каждая, и могут присутствовать в виде дифторметиленовых групп. Объяснения, касающиеся замещения группы фтором, также применимы, когда группа дополнительно содержит другие заместители и/или является частью другой группы, например алкил-O- группы. Примерами фтор-замещенных алкильных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил и гептафторизопропил. Примерами фтор-замещенных алкил-O-групп являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. Примерами фтор-замещенных алкил-S(O)_m-групп являются трифторметилсульфанил-(CF₃-S-), трифторметансульфинил-(CF₃-S(O)-) и трифторметансульфонил-(CF₃-S(O)₂-).

Если это является подходящим, представленные выше объяснения, касающиеся алкильных групп, применимы соответственного к двухвалентным алкильным группам (алкандиильным группам), включая двухвалентную алкильную группу C_vH_2v, которую также можно рассматривать как алкильную часть замещенной алкильной группы. Таким образом, двухвалентные алкильные группы, включая двухвалентную алкильную группу C_vH_2v, также могут быть линейными или разветвленными, связи со смежными группами могут присутствовать в любых положениях и могут начинаться от одного и того же атома углерода или от разных атомов углерода, и они могут быть замещены фтором. Примерами двухвалентных алкильных групп являются -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂- и -CH₂-C(CH₃)₂-. Примерами фтор-замещенных двухвалентных алкильных групп, которые могут содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов фтора, например являются -CHF-, -CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CFs)₂-, -C(CH₃)₂-CF₂- и -CF₂-C(CH₃)₂-. Если число v в двухвалентной алкильной группе C_vH_2v равно 0 (ноль), две смежные группы, которые связаны с этой группой, непосредственно связаны друг с другом через простую связь. Например, когда группа R⁴⁰ представляет собой группу (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-, которая связана с остальной частью молекулы через C_vH_2v группу, как показано завершающей линией (дефис) на конце C_vH_2v группы, представляющей свободную связь, и число v в этой группе составляет 0, (C₃-C₇)-циклоалкильная группа связана непосредственно через простую связь с атомом углерода, который содержит группу R⁴⁰. В одном варианте воплощения настоящего изобретения число v выбрано из 0 и 1, в другом варианте воплощения оно составляет 0, в другом варианте воплощения оно составляет 1, где все значения v являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Количество кольцевых атомов углерода в циклоалкильной группе может быть 3, 4, 5, 6 или 7. Количество кольцевых атомов углерода в циклоалкенильной группе может составлять 5, 6 или 7. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, примерами циклоалкенила являются циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Двойная связь в циклоалкенильной группе может присутствовать в любом положении относительно атома углерода в положении 1, через который группа связана с (аза)индолизиновым кольцом, и циклоалкенил, таким образом, может представлять собой, например, циклопент-1-енил, циклопент-2-енил, циклопент-3-енил, циклогекс-1-енил, циклогекс-2-енил, циклогекс-3-енил, циклогепт-1-енил, циклогепт-2-енил, циклогепт-3-енил, циклогепт-4-енил. В одном варианте воплощения настоящего изобретения циклоалкильная группа, такая как (C₃-C₇)-циклоалкил, в определении любой группы выбрана из любой одной или нескольких из указанных конкретных циклоалкильных групп, например из циклопропила и циклобутила, или из циклопропила, циклобутила и циклопентила, или из циклопропила, циклопентила и циклогексила, или из циклопентила и циклогексила, или из циклопентила, циклогексила и циклогептила, где все циклоалкильные группы являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Подобным образом, в одном варианте воплощения циклоалкенильная группа выбрана из любой одной или нескольких из указанных конкретных циклоалкенильных групп, например из циклопентенила и циклогексенила, или из циклогексенила и циклогептенила, или из циклопент-1-енила, циклопент-2-енила, циклогекс-1-енила, циклогекс-2-енила, циклогепт-1-енила и циклогепт-2-енила, или из циклопент-2-енила, циклопент-3-енила, циклогекс-2-енила, циклогекс-3-енила, циклогепт-2-енила, циклогепт-3-енила и циклогепт-4-енила, или из циклопент-2-енила и циклогекс-2-енила, или из циклопент-2-енила, циклогекс-2-енила и циклогепт-2-енила. В одном варианте воплощения настоящего изобретения атом углерода, через который циклоалкенильная группа, представляющая группу R³⁰, связана с (аза)индолизиновым кольцом, не является частью двойной связи, т.е. циклоалкенильная группа не является циклоалк-1-енильной группой. Циклоалкильные группы и циклоалкенильные группы, как правило, необязательно замещены одним или несколькими (C₁-C₄)-алкильными заместителями. Т.е. они являются незамещенными и не содержат алкильных заместителей или являются замещенными, например, 1, 2, 3 или 4 одинаковыми или отличными друг от друга (C₁-C₄)-алкильными заместителями, например метильными группами и/или этильными группами и/или изопропильными группами и/или трет-бутильными группами, в частности метильными группами, при этом такие заместители могут присутствовать в любых положениях. Примерами алкил-замещенных циклоалкильных групп являются 1-метил-циклопропил, 2,2-диметил-циклопропил, 1-метил-циклопентил, 2,3-диметил-циклопентил, 1-метил-циклогексил, 4-метил-циклогексил, 4-изопропил-циклогексил, 4-трет-бутил-циклогексил и 3,3,5,5-тетраметил-циклогексил. Примерами алкил-замещенных циклоалкенильных групп являются 1-метил-циклопент-2-енил, 2-метил-циклопент-2-енил, 3-метил-циклопент-2-енил, 3,4-диметил-циклопент-3-енил, 1-метил-циклогекс-2-енил, 2-метил-циклогекс-2-енил, 3-метил-циклогекс-2-енил, 4-метил-циклогекс-2-енил, 2-метил-циклогекс-3-енил, 3-метил-циклогекс-3-енил, 4-метил-циклогекс-3-енил, 2,3-диметил-циклогекс-2-енил, 4,4-диметил-циклогекс-2-енил, 3,4-диметил-циклогекс-3-енил. Циклоалкильные группы и циклоалкенильные группы, как правило, также необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора. Т.е. они являются незамещенными и не содержат атомов фтора или замещены, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами фтора или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами фтора. Циклоалкильные группы и циклоалкенильные группы также могут быть замещены одновременно фтором и алкилом. Атомы фтора могут присутствовать в любых положениях и также могут присутствовать в алкильном заместителе. Примерами фтор-замещенных циклоалкильных групп являются 1-фтор-циклопропил, 2,2-дифтор-циклопропил, 3,3-дифтор-циклобутил, 1-фтор-циклогексил, 4,4-дифтор-циклогексил и 3,3,4,4,5,5-гексафтор-циклогексил. Примерами фтор-замещенных циклоалкенильных групп являются 1-фтор-циклопент-2-енил, 1-фтор-циклогекс-2-енил, 4-фтор-циклогекс-2-енил, 4,4-дифтор-циклогекс-2-енил. В одном варианте воплощения настоящего изобретения циклоалкильные группы не являются необязательно замещенными заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)-алкила. Когда циклоалкильная группа или циклоалкенильная группа может быть замещена дополнительными заместителями, такими как гидрокси, как в случае циклоалкильной группы или циклоалкенильной группы, представляющими группу R³⁰, она может быть замещена просто одним или несколькими такими дополнительными заместителями, такими как гидрокси, а не заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)-алкила, или одним или несколькими такими дополнительными заместителями и одновременно одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)-алкила. В одном варианте воплощения количество таких дополнительных заместителей, как гидрокси, которые могут присутствовать в циклоалкильной или циклоалкенильной группах, составляет 1, 2 или 3, в другом варианте воплощения 1 или 2, в другом варианте воплощения 1. В одном варианте воплощения общее количество всех заместителей в циклоалкильной группе или циклоалкенильной группе составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, в другом варианте воплощения 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте воплощения 1, 2 или 3. Такие дополнительные заместители, как гидрокси, могут присутствовать в любых положениях, при условии что полученное соединение является достаточно стабильным и является подходящим в качестве подгруппы в фармацевтически активном соединении. В одном варианте воплощения гидрокси заместитель не присутствует в положении 1 циклоалкенильной группы или циклоалкильной группы, представляющей группу R³⁰. В одном варианте воплощения в циклоалкенильной группе гидрокси заместитель не присутствует по атому углерода, который является частью двойной связи. Примерами гидрокси-замещенных циклоалкильных групп являются 3-гидрокси-циклобутил, 2-гидрокси-циклопентил, 3-гидрокси-циклопентил, 3,4-дигидрокси-циклопентил, 2-гидрокси-циклогексил, 3-гидрокси-циклогексил, 4-гидрокси-циклогексил, 2,3-дигидрокси-циклогексил, 2,4-дигидрокси-циклогексил, 3,4-дигидрокси-циклогексил, 3,5-дигидрокси-циклогексил, 3,4,5-тригидрокси-циклогексил, 2-гидрокси-циклогептил, 3-гидрокси-циклогептил, 4-гидрокси-циклогептил. Примерами гидрокси-замещенных циклоалкенильных групп являются 5-гидрокси-циклопент-2-енил, 4-гидрокси-циклогекс-2-енил, 5-гидрокси-циклогекс-2-енил, 6-гидрокси-циклогекс-2-енил, 6-гидрокси-циклогекс-3-енил. Примерами группы циклоалкилалкил-, которая может присутствовать в группе (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-, являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, циклопропилдифторметил-, циклобутилдифторметил-, циклопентилдифторметил-, циклогексилдифторметил-, циклогептилдифторметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-.

Тетрагидропиранильная группа, представляющая группу R³⁰, которая также может быть обозначена как оксанильная группа или тетрагидро-2H-пиранильная группа, может быть связана через любой атом углерода и может представлять собой тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил. В одном варианте воплощения настоящего изобретения тетрагидропиранил представляет собой тетрагидропиран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил, в другом варианте воплощения тетрагидропиранил представляет собой тетрагидропиран-4-ил.

В замещенных фенильных группах заместители могут присутствовать в любых положениях. В монозамещенных фенильных группах заместитель может присутствовать в 2-положении, 3-положении или 4-положении. В дизамещенных фенильных группах заместители могут присутствовать в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В тризамещенных фенильных группах заместители могут присутствовать в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. Когда фенильная группа содержит четыре заместителя, из которых один, два, три или четыре заместителя могут представлять собой атомы фтора, например незамещенный кольцевой атом углерода может присутствовать в 2-положении, 3-положении или 4-положении. Когда полизамещенная фенильная группа или гетероарильная группа содержит разные заместители, каждый заместитель может присутствовать в любом подходящем положении, и настоящее изобретение включает все позиционные изомеры. Количество заместителей в замещенной фенильной группе может составлять 1, 2, 3, 4 или 5. В одном варианте воплощения замещенная фенильная группа, а также замещенная гетероарильная группа содержит 1, 2 или 3, в другом варианте воплощения 1 или 2, одинаковых или отличных друг от друга заместителей, в другом варианте воплощения 1 заместитель, где все фенильные и гетероарильные группы являются независимыми друг от друга. В одном варианте воплощения настоящего изобретения заместители в замещенных фенильных и гетероарильных группах независимо друг от друга выбраны из любого одного или нескольких заместителей, перечисленнных в соответствующем определении, например заместители, выбранные из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкил-O- и (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, или из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкил-O- и (C₁-C₄)-алкил-S(O)₂-, или из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкил-O- и циано, или из галогена, (C₁-C₄)-алкила и (C₁-C₄)-алкил-O-, или из галогена и (C₁-C₄)-алкила, при условии что заместители охватываются определением соответствующей фенильной или гетероарильной группы, где все алкильные группы могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими атомами фтора, и в качестве примера заместителей, содержащих фтор-замещенный алкил, заместители, включающие группу CF₃ (трифторметил), такую как CF₃ как таковая, CF₃-O- или CF₃-S-, могут быть включены в каждый перечень заместителей в дополнение к заместителям, включающим незамещенный алкил.

В гетероарильной группе, которая представляет собой остаток ароматической моноциклической 5-членной или 6-членной гетероциклической кольцевой системы, кольцевые гетероатомы, указанные в определении группы, могут присутствовать в любом сочетании и могут присутствовать в любом подходящем положении, при условии что группа соответствует ее определению, и полученное соединение формулы Ia или Ib является стабильным и подходящим в качестве фармацевтически активного соединения. Один из кольцевых атомов азота, специально указанный в определении группы гетероарил, который может содержать атом водорода или заместитель, такой как алкил, представляет собой кольцевой атом азота в 5-членной кольцевой системе, такой как пиррол, пиразол, имидазол или триазол, с которым связан экзоциклический атом или группа. Примерами кольцевых систем, из которых может происходить гетероарильная группа, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, триазолы, такие как [1,2,3]триазол и [1,2,4]триазол, оксазол ([1,3]оксазол), изоксазол ([1,2]оксазол), тиазол ([1,3]тиазол), изотиазол ([1,2]тиазол), оксадиазолы, такие как [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол и [1,2,5]оксадиазол, тиадиазолы, такие как [1,3,4]тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазины, такие как [1,2,3]триазин, [1,2,4]триазин и [1,3,5]триазин. В одном варианте воплощения настоящего изобретения гетероарильная группа включает один или два одинаковых или отличных друг от друга кольцевых гетероатома, в другом варианте воплощения настоящего изобретения гетероарил включает один кольцевой гетероатом, которые имеют указанное значение. В другом варианте воплощения гетероарил выбран из тиофенила, тиазолила и пиридинила, в другом варианте воплощения - из тиофенила и пиридинила, в другом варианте воплощения гетероарил представляет собой тиофенил, в другом варианте воплощения гетероарил представляет собой пиридинил. Гетероарильные группы могут быть связаны через любой кольцевой атом углерода. Например, тиофенильная группа (тиенильная группа) может представлять собой тиофен-2-ил (2-тиенил) или тиофен-3-ил (3-тиенил), фуранил может представлять собой фуран-2-ил или фуран-3-ил, пиридинил (пиридил) может представлять собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, пиразолил может представлять собой 1H-пиразол-3-ил, 1H-пиразол-4-ил или 2H-пиразол-3-ил, имидазолил может представлять собой 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил или 3H-имидазолил-4-ил, тиазолил может представлять собой тиазол-2-ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил, [1,2,4]триазолил может представлять собой 1H-[1,2,4]триазол-3-ил, 2H-[1,2,4]триазол-3-ил или 4H-[1,2,4]триазол-3-ил.

В замещенных гетероарильных группах заместители могут присутствовать в любых положениях, например в тиофен-2-ильной группе или фуран-2-ильной группе в 3-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении, в тиофен-3-ильной группе или фуран-3-ильной группе в 2-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении, в пиридин-2-ильной группе в 3-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении, в пиридин-3-ильной группе в 2-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положени, в пиридин-4-ильной группе в 2-положении и/или в 3-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении. В одном варианте воплощения замещенная гетероарильная группа замещена одним, двумя или тремя, в другом варианте воплощения одним или двумя одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, в другом варианте воплощения - одним заместителем. Когда присутствует кольцевой атом азота, который может содержать атом водорода или заместитель, заместитель по этому атому азота может представлять собой, например метильную группу, этильную группу, пропильную группу или трет-бутильную группу, при этом такие группы необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора. Как правило, подходящие кольцевые атомы азота в соединениях формул Ia и Ib, например атом азота в пиридинильной группе или атом азота в [1,2,5]оксадиазолильной группе, также могут содержать оксидо заместитель -O^-, и соединение, таким образом, может присутствовать в форме N-оксида.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения кольцевые гетероатомы в Het¹ выбраны из N и O, в другом варианте воплощения - из O и S, в другом варианте воплощения они представляют собой O атомы, в другом варианте воплощения они представляют собой N атомы. В одном варианте воплощения количество кольцевых гетероатомов в Het¹ составляет 1. В одном варианте воплощения два кольцевых атома кислорода в Het¹ не могут присутствовать в смежных положениях в кольце, в другом варианте воплощения два кольцевых гетероатома, выбранные из O и S, не могут присутствовать в смежных положениях в кольце, в другом варианте воплощения два кольцевых гетероатома не могут присутствовать в смежных положениях в кольце. Кольцевые атомы азота в Het¹, за исключением кольцевого атома азота, через который Het¹ является связанным, содержат атом водорода или заместитель, определенный выше. В одном варианте воплощения необязательные заместители по кольцевым атомам азота в Het¹ выбраны из (C₁-C₄)-алкила и (C₁-C₆)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте воплощения - из (C₁-C₆)-алкил-O-C(O)- и (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-O-C(O)-, в другом варианте воплощения - из (C₁-C₄)-алкила, в другом варианте воплощения - из (C₁-C₆)-алкил-O-C(O)-. В одном варианте воплощения