Комплексы технеция и рения с бис(гетероарилами) и способы их применения

Комплексы технеция и рения с бис(гетероарилами) и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение касается гетероциклических комплексов радионуклидов, которые могут быть использованы в качестве диагностических и терапевтических средств.

Уровень техники

Радиофармацевтические средства можно использовать в качестве диагностических или терапевтических средств в соответствии с физическими свойствами содержащихся в них радионуклидов. Таким образом, их применение не основано на каком-либо фармакологическом действии как таковом. Большая часть клинических лекарств данного класса являются диагностическими средствами, содержащими гамма-излучающий нуклид, который, благодаря физическим, метаболическим или биохимическим свойствам скоординированных лигандов, локализуется в конкретном органе после внутривенной инъекции. Полученные в результате изображения могут отображать структуру или деятельность органа. Данные изображения получают с помощью гамма-камеры, которая определяет распределение ионизирующего излучения, испускаемого радиоактивными молекулами.

В радиовизуализации радиоактивная метка представляет собой радионуклид, испускающий гамма-лучи, и расположение радиоактивных атомов определяют с помощью камеры, детектирующей гамма-излучение (этот процесс обычно называют гамма-сцинтиграфия). Визуализируемый участок можно детектировать благодаря тому, что меченые атомы подбирают таким образом, чтобы они либо локализовались в патологическом участке (положительный контраст) или, альтернативно, меченые атомы специально подбирают таким образом, чтобы они не локализовались в таких патологических участках (отрицательный контраст).

Многие практикуемые в настоящее время в области ядерной медицины методики включают использование радиофармацевтических средств, которые предоставляют диагностические изображения потока крови (перфузии) в основных органах и в опухолях. Локальное накопление этих радиофармацевтических средств в рассматриваемом органе пропорционально кровотоку; участки с наибольшим кровотоком демонстрируют наиболее высокую концентрацию радиофармацевтических средств, в то время как участки с низким кровотоком или без кровотока имеют относительно низкие концентрации. Диагностические изображения, демонстрирующие эти локальные различия, пригодны для определения участков с плохой перфузией, но не дают биохимическую или метаболическую информацию о состоянии ткани на данном участке с очевидно низкой перфузией.

Хорошо известно, что опухоли могут выделять уникальные белки, связанные с их злокачественным фенотипом, или могут выделять избыточное количество обычных белков по сравнению с нормальными клетками. Выделение определенных белков на поверхности опухолевых клеток предоставляет возможность диагностировать и охарактеризовать заболевание посредством исследования фенотипической идентичности и биохимического состава, а также активности опухоли. Радиоактивные молекулы, которые селективно связываются с определенными белками поверхности опухолевой клетки, позволяют использовать методики неинвазивной визуализации, такие как молекулярная диагностика или ядерная медицина, для определения присутствия и количества выделяемых опухолью белков, таким образом предоставляя важнейшую информацию о диагнозе и степени заболевания, прогноза и возможностях терапевтического лечения. Кроме того, поскольку есть возможность создавать радиофармацевтические средства, которые способны не только визуализировать заболевание, но также доставлять терапевтический радионуклид к пораженной ткани, можно осуществлять терапию, в частности терапию рака. Выработка рецепторов пептидов и рецепторов других лигандов на опухолях делает их привлекательными мишенями для разработки неинвазионной визуализации, а также направленной радиотерапии.

Как известно, для радиовизуализации применимы разнообразные радионуклиды, включая Ga-67, Tc-99m, In-111,1-123 и 1-131. Возможно наиболее широко используемый радиоизотоп для медицинской визуализации - это Tc-99m. Его 140 кэВ гамма-фотон идеален для использования с широкодоступными гамма-камерами. Он обладает коротким (6 часов) периодом полураспада, что является желательным с точки зрения получаемой пациентом дозы. Tc-99m широко доступен по относительно низкой цене посредством коммерчески производимых ⁹⁹Мо/Тс-99m генераторных систем.

Комбинация пригодных для медицинского использования радионуклидов, технеция-99m (^99mТе) и рения-186/188 (^186/188Re), привлекательна для развития молекулярной визуализации и разработки молекулярных радиотерапевтических средств, благодаря сходству их координационного поведения и отличным физическим характеристикам их распада, которые делают возможными визуализацию и терапию соответственно. Координационная химия ^99mТc и ^186/188Rc удивительна схожа, если рассматривать ядро М(СО)₃L₃, где координационные комплексы Те и Re являются изоструктурными. Получаемые комплексы демонстрируют высокую устойчивость даже в присутствии 1000-кратного избытка конкурирующих хелатов и лигандов, при экстремальных условиях рН и в течение продолжительного времени.

Раскрытие изобретения

В целом, описаны лиганды, содержащие гетероциклические группы, такие как пиридил и имидазолоил, и комплексы технеция (Тc) и рения (Re) с этими лигандами. Гетероциклические лиганды являются гидрофильными, что обеспечивает улучшенное почечное выведение по сравнению с более липофильными аналогами. Также описано использование лигандов и их металлокомплексов в радиовизуализации для различных клинических диагностических применений, а также в качестве радиофармацевтических средств для терапевтических применений. Лиганды также можно использовать для присоединения металлов, таких как Те и Re, к биомолекулам, таким как пептиды, которые включают соматостатины, и к низкомолекулярным антагонистам, которые включают PSMA, CA-IX или сепразу, для использования в визуализации и терапевтических применениях. Также описаны способы получения лигандов, комплексов технеция и рения и меченых биомолекул. Кроме того, описаны способы визуализации участков организма млекопитающих с помощью этих комплексов.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой диаграмму биораспределения в тканях связанного с SSRT2 рецептором ¹¹¹In-DOTA-Эдотреотида (верхняя диаграмма) в сравнении с ^99mТс-DpK-Эдотреотидом (средняя диаграмма) и ^99mТс-СООН-имидазолом (соединение 2)-Эдотреотидом (нижняя диаграмма) в модели AR42J опухоли у мышей.

Фиг.2 представляет собой диаграмму биораспределения в тканях комплекса ^99mТc с соединением 22 в HeLa ксенографических моделях, выраженную в %ID/r ± (SEM).

Фиг.3 представляет собой диаграмму биораспределения в тканях у здоровых мышей комплекса ^99mТc с соединением 48, выраженного% ID/r ± (SEM).

На Фиг.4 изображены результаты экспериментов по связыванию соединений 80 и 48А с экспрессирующейся на поверхности клеток протеазой (сепразой) +/- клеток.

Фиг.5 представляет собой диаграмму распределения в тканях соединения 80 у мышей с FaDu ксенотрансплантантом (%ID/г).

Фиг.6, 7 и 8 представляют собой диаграммы распределения в тканях соединения 80 у мышей с FaDu, H22(+) и Н17(-) ксенотрансплантантом, выраженного в (%ID/г), соответственно.

Фиг.9 представляет собой таблицу распределения в тканях для комплекса ^99mТc с соединением 16А у мышей с HeLa ксенотрансплантантом, в%ID/r.

Фиг.10 представляет собой диаграмму распределения в тканях для комплекса ^99mТc с соединением 26 у мышей с HeLa ксенотрансплантантом, в %ID/r.

Фиг.11 представляет собой диаграмму распределения в тканях для комплексов различных соединений у мышей с HeLa ксенотрансплантантом, в %ID/r.

Фиг.12 представляет собой диаграмму распределения в тканях для комплекса ^99mТc с соединением 36 у мышей с LNCaP ксенотрансплантантом, в %ID/r.

Фиг.13 представляет собой диаграмму распределения в тканях для комплексов различных соединений у мышей с LNCaP ксенотрансплантантом, в %ID/r.

Осуществление изобретения

В одном аспекте, описаны соединения, которые представляют собой тридентатные хелатирующие лиганды, содержащие одну аминокислоту (tridentate single aminoacid chelator, SAAC). В некоторых вариантах осуществления, данные лиганды можно использовать в позитронно-эмиссионной-томографии (PET) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT). Данные соединения обеспечивают возможность визуализации за счет улучшенных кинетических свойств и пониженной липофильности, что обеспечивает быстрое и устойчивое хелатирование металлоцентра. Например, в некоторых вариантах осуществления металлоцентр представляет собой группу М(СО)з. В других вариантах осуществления, хелатирование происходит в мягких условиях, например при комнатной температуре, нейтральном рН и/или в водных растворителях.

В целом, SAAC соединения содержат функционализированные, полярные, гетероциклические циклы в качестве хелатирующих групп, для снижения общей липофильности данных хелаторов при их связывании с небольшими молекулами или при включении в молекулы пептидов (включая SSTR2 пептиды). Эти соединения локализуются в опухолевых ксенотрансплантатах и существенно улучшают почечный клиренс и уменьшают накопление в печени и желчных путях. Для SAAC соединений продемонстрировано легкое введение меток радиоактивных металлов и высокая устойчивость комплексов. SAAC соединения, поскольку они представляют собой аналоги аминокислот, можно включать непосредственно в пептидные последовательности.

В другом аспекте, описано использование таких SAAC лигандов для модифицирования и изменения фармакокинетического профиля соединений с ^99mТc радиоактивной меткой, к которым они присоединены. Такие модифицированные соединения могут служить основой для ^99mTс-меченых радиофармацевтических средств. В одном варианте осуществления, модифицируют лизин по эпсилон-амину двумя различными наборами функциональных групп с донорными атомами, содержащих одну или более циклических групп, для создания тридентатных хелаторов с пониженной липофильностью благодаря кислород- и азотсодержащим заместителям у циклических групп. Например, в некоторых вариантах осуществления циклические группы представляют собой производные имидазолила и/или пиридила. Эти модифицированные соединения могут демонстрировать улучшенный почечный клиренс и быстрый фоновый клиренс.

Определения

Для удобства в данном разделе собраны некоторые термины, применяемые в настоящем тексте и в прилагаемой формуле изобретения.

Термин "около" будет понятен специалистам в данной области техники. Он варьируется в определенной степени в зависимости от контекста, в котором он используется. Если есть случаи использования этого термина, которые не понятны специалистам в данной области техники, в контексте, в котором он используется, термин "около" означает плюс или минус 10% от указанного значения.

Варианты осуществления, иллюстративно описанные в настоящем тексте, можно осуществлять в отсутствие какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, конкретно не указанных в настоящем тексте. Так, например, термины "включающий в состав", "включающий", "содержащий" и т.д. должны пониматься в широком смысле и без ограничения. Кроме того, термины и выражения, употребляемые в настоящем тексте, использовались в качестве средств описания, а не ограничения, и в использовании данных терминов и выражений нет намерения исключить какие-либо эквиваленты указанных или описанных признаков или их частей, но следует понимать, что различные модификации возможны в рамках объема заявленной технологии. Кроме того, выражение "в значительной степени состоящий из" понимается как включающее конкретно перечисленные элементы и дополнительные элементы, которые не влияют существенно на основные и новые особенности заявленной технологии. Выражение "состоящий из" исключает любой не перечисленный элемент.

Использование терминов "один" и "какой-либо" и "данный", и аналогичных указаний в контексте описаний элементов (особенно в контексте формулы изобретения) необходимо понимать как включающие как единственное, так и множественное число, если иное не указано в настоящем тексте или явно не противоречит контексту.

Термины "липофильная группа" и "липофильный фрагмент" при использовании в настоящем тексте относятся к группе, фрагменту или заместителю, который обладает большим сродством к неполярному или безводному окружению, чем к полярному или водному окружению. Например, Merriam Webster's онлайн словарь определяет "липофильный" как "имеющий сродство к липидам (таким как жиры)". Примеры липофильных фрагментов включают алифатические углеводородные радикалы, например алкильные радикалы, ароматические углеводородные радикалы и длинноцепочечные ацильные радикалы; у каждого из перечисленных липофильность повышается при увеличении числа содержащихся атомов углерода. В целом, добавление липофильного фрагмента к конкретному соединению повышает сродство соединения к октанолу в стандартной методике определения коэффициента распределения в системе октанол/вода; данную методику можно использовать для измерения относительной гидрофобности (липофильности) и гидрофильности соединения.

Термины "основание Льюиса" и "основный по Льюису" относятся к химическому фрагменту, способному выступать в качестве донора пары электронов при определенных условиях реакции. Можно охарактеризовать основание по Льюису как донор одного электрона в определенных комплексах в зависимости от природы основания Льюиса и иона металла, но в большинстве случаев, однако, основание Льюиса лучше понимать как донор для двух электронов. Примеры основных по Льюису фрагментов включают незаряженные соединения, такие как спирты, тиолы и амины, и заряженные фрагменты, такие как алкоксиды, тиолаты, карбанионы, и различные другие органические анионы. В некоторых примерах основание Льюиса может состоять из одного атома, например в случае оксида (02'). В некоторых, реже встречающихся случаях, основание или лиганд Льюиса могут быть положительно заряжены. Основание Льюиса, скоординированное с ионом металла, часто называют лигандом.

Термин "лиганд" относится к веществу, которое некоторым образом взаимодействует с другими веществами. В одном примере лиганд может представлять собой основание Льюиса, которое способно образовывать координационную связь с кислотой Льюиса. В других примерах лиганд представляет собой вещество, обычно органическое, которое образует координационную связь с ионом металла. Лиганды при координации с ионом металла могут демонстрировать различные способы связывания, известные квалифицированным специалистам в данной области техники, которые включают, например, терминальное связывание (т.е. связывание с одним ионом металла) и мостиковое связывание (т.е. один атом основания Льюиса соединен с более чем одним ионом металла).

Термин "хелатирующий агент" относится к молекуле, часто органической молекуле и часто являющейся основанием Льюиса, содержащей две или более неподеленные пары электронов, доступные для донирования иону металла. С ионом металла обычно скоординированы две или более пары электронов хелатирующего агента. Термины "бидентатный хелатирующий агент", "тридентатный хелатирующий агент" и "тетрадентатный хелатирующий агент" относятся к хелатирующим агентам, имеющим соответственно две, три и четыре пары электронов, доступные для одновременного донирования иону металла, координирующемуся с хелатирующим агентом. Обычно электронные пары хелатирующего агента образуют координационные связи с одним ионом металла; однако в некоторых примерах хелатирующий агент может образовывать координационные связи с более чем одним ионом металла, при этом возможны различные способы присоединения.

Термин "координация" означает взаимодействие, при котором один донор электронных пар координационно связывается ("координируется") с одним ионом металла.

Термин "комплекс" относится к соединению, образованному при объединении одной или более богатой электронами и бедной электронами молекул или атомов, которые способны существовать независимо, с одной или более бедными электронами молекулами или атомами, каждый из которых также способен к независимому существованию.

Фраза "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем тексте означает количество соединения, вещества или композиции, содержащей соединение, которое является эффективным для достижения некого желательного терапевтического эффекта, по меньшей мере, в субпопуляции клеток у животного при разумном соотношении пользы/риска, применимое к любому медицинскому препарату.

Термины "лечение" или "обработка" также включают диагностику, профилактику, терапию и излечение. Пациент, получающий лечение, представляет собой любое животное, нуждающееся в лечении, включая приматов, в частности людей, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; а также домашнюю птицу и домашних животных в целом.

Выражение "фармацевтически приемлемый" используется в настоящем тексте для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках тщательной медицинской оценки, подходят для взаимодействия с тканями людей и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, в соответствии с разумным соотношением пользы/риска.

Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" при использовании в настоящем тексте означает фармацевтически-приемлемое вещество, композицию или носитель, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, наполнитель или материал для инкапсулирования растворителя, участвующие в доставке или транспортировке целевого соединения из одного органа или участка организма к другому органу или участку организма. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не наносящим вреда пациенту. Некоторые примеры веществ, которые могут выступать в качестве фармацевтически-приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как масло какао и суппозиторные воски; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) физиологический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) рН буферные растворы; (21) полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды; и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах.

Выражения "парентеральное введение" и "вводят парентерально" при использовании в настоящем тексте означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно посредством инъекции, и включают (не ограничиваясь только ими) внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрисуставную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, подкутикульную, внутрисуставную, подкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.

Выражения "системное введение", "вводят системно", "периферическое введение" и "вводят периферически" при использовании в настоящем тексте означают введение соединения, лекарства или другого вещества, отличное от прямого введения в центральную нервную систему, так что оно поступает в систему пациента и, таким образом, является субъектом метаболизма и аналогичных процессов, например подкожное введение.

Термин "аминокислота" относится ко всем соединениям, природным или синтетическим, которые включают аминную функциональную группу и кислотную функциональную группу, включая аналоги и производные аминокислот.

Термин "гетероатом" относится к атому любого элемента, отличного от углерода или водорода. Иллюстративные гетероатомы включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.

В целом, термин "замещенный" относится к алкильной или алкенильной группе, как определено ниже (например, к алкильной группе), в которой одна или более связей с атомом водорода заменены связью с неводородными или неуглеродными атомами. Замещенные группы также включают группы, в которых одна или более связей с атомом(-ами) углерода или водорода заменены одной или более связями, включая двойные или тройные связи, с гетероатомом. Таким образом, замещенная группа имеет один или более заместителей, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления, замещенная группа имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей. Примеры групп-заместителей включают: атомы галогена (т.е. F, Cl, Br и I); гидроксилы; алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, аралкилокси, гетероциклилокси и гетероциклилалкоксигруппы; карбонилы (оксо); карбоксилы; сложные эфиры; уретаны; оксимы; гидроксиламины; алкоксиамины; аралкоксиамины; тиолы; сульфиды; сульфоксиды; сульфоны; сульфонилы; сульфонамиды; амины; N-оксиды; гидразины; гидразиды; гидразоны; азиды; амиды; мочевины; амидины; гуанидины; енамины; имиды; изоцианаты; изотиоцианаты; цианаты; тиоцианаты; имины; нитрогруппы; нитрилы (т.е. CN); и тому подобные.

Алкильные группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, и обычно от 1 до 10 атомов углерода или, в некоторых вариантах осуществления от 1 до 8, от 1 до 6, или от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп с прямой цепью включают такие группы, как метильная, этильная, н-пропильная, н-бутильная, н-пентильная, н-гексильная, н-гептильная и н-октильная группы. Примеры разветвленных алкильных групп включают (но не ограничены только ими) изопропильную, изо-бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, неопентильную, изопентильную и 2,2-диметилпропильную группы. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Если не указано иное, количество атомов углерода, термин "низший алкил" относится к алкильной группе, как определено выше, но содержащей от одного до около десяти атомов углерода, альтернативно от одного до около шести атомов углерода в основной цепи. Аналогично, "низший алкенил" и "низший алкинил" имеют аналогичную длину цепи.

Термины "циклический алкил" или "циклоалкил" относятся к насыщенным или частично насыщенным неароматическим циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 14 атомов углерода и не содержащим гетероатомы в цикле и содержащим один цикл или несколько циклов, включая конденсированные и мостиковые циклические системы. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Циклоалкильные или циклические алкильные группы включают моно-, би- или трициклические алкильные группы, содержащие от 3 до 14 атомов углерода в цикле(циклах), или, в некоторых вариантах осуществления, от 3 до 12, от 3 до 10, от 3 до 8, или от 3 до 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают (но не ограничены только ими) циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, и циклооктильную группы. Би- и трициклические циклические системы включают мостиковые Циклоалкильные группы и конденсированные циклы, такие как (но не ограниченные только ими) бицикло[2,1,1]гексан, адамантил, декалинил и тому подобные.

Алкенильные группы включают Циклоалкильные группы с прямой и разветвленной цепью, как определено выше, за исключением того, что между двумя атомами углерода имеется по меньшей мере одна двойная связь. Таким образом, алкенильные группы содержат от 2 до около 12 атомов углерода в некоторых вариантах осуществления, от 2 до 10 атомов углерода в других вариантах осуществления и от 2 до 8 атомов углерода в других вариантах осуществления. Примеры, среди прочих, включают (но не ограничены только ими) винил, аллил, -СН-СН(СН₃), -СН=С(СН₃)₂, -С(СН₃)=СН₂, -С(СН₃)=СН(СН₃), -С(СН₂СН₃)=СН₂, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Репрезентативные замещенные алкенильные группы могут быть монозамещенными или иметь более одного заместителя, такие как (но не ограничиваясь только ими) моно-, ди- или три-замещенные такими заместителями, как перечисленные выше.

Арильные группы представляют собой циклические ароматические углеводороды, которые не содержат гетероатомов. Арильные группы включают моноциклические, бициклические и полициклические системы. Так, арильные группы включают (но не ограничены только ими) фенильную, азуленильную, гепталенильную, бифениленильную, индаценильную, флуоренильную, фенантренильную, трифениленильную, пиренильную, нафтаценильную, хризенильную, бифенильную, антраценильную, инденильную, инданильную, пенталенильную и нафтильную группы. В некоторых вариантах осуществления, арильные группы содержат 6-14 атомов углерода, а в других вариантах осуществления - от 6 до 12 или даже 6-10 атомов углерода в циклических частях групп. Арильная группа включает замещенные и незамещенные арильные группы. Замещенные арильные группы могут быть монозамещенными или иметь более одного заместителя. Например, монозамещенные арильные группы включают (но не ограничены только ими) 2-, 3-, 4-, 5-, или 6-замещенные фенильные или нафтильные группы, которые могут быть замещены заместителями, такими как перечисленные выше.

Аралкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых связь с атомом водорода или углерода заменена на связь с арильной группой, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления, аралкильные группы содержат от 7 до 20 атомов углерода, от 7 до 14 атомов углерода или от 7 до 10 атомов углерода.

Гетероциклильные группы включают неароматические циклические соединения, содержащие 3 или более членов в цикле, из которых один или более представляет собой гетероатом, такой как (но, не ограничиваясь только ими) N, О, и S. В некоторых вариантах осуществления, гетероциклильные группы имеют от 3 до 20 членов в цикле, тогда как другие такие группы имеют от 3 до 6, от 3 до 10, от 3 до 12, или от 3 до 15 членов в цикле. Гетероциклильные группы включают ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные циклические системы, такие как, например, имидазолильные, имидазолинильные и имидазолидинильные группы. Гетероциклильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Гетероциклильные группы включают (но не ограничены только ими) следующие группы: азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, диоксолил, фуранил, тиофенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, оксатиан, диоксил, дитианил, пиранил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, дигидропиридил, дигидродитиинил, дигидродитионил, гомопиперазинил, хинуклидил, индолил, индолинил, изоиндолил, азаиндолил (пирролопиридил), индазолил, индолизинил, бензотриазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил, бензодитиинил, бензоксатиинил, бензотиазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[1,3]диоксолил, пиразолопиридил, имидазопиридил (азабензимидазолил), триазолопиридил, изоксазолопиридил, пуринил, ксантйнил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, птеридинил, тианафталенил, дигидробензотиазинил, дигидробензофуранил, дигидроиндолил, дигидробензодиоксинил, тетрагидроиндолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидробензимидазолил, тетрагидробензотриазолил, тетрагидропирролопиридил, тетрагидропиразолопиридил, тетрагидроимидазопиридил, тетрагидротриазолопиридил и тетрагидрохинолинил. Гетероциклильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Репрезентативные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или иметь более одного заместителя, такие как (но, не ограничиваясь только ими) пиридильные или морфолинильные группы, которые являются 2-, 3-, 4-, 5-или 6-замещенными, или дизамещенными различными заместителями, такими как перечисленные выше.

Гетероарильные группы представляют собой ароматические циклические соединения, содержащие 5 или более членов в цикле, из которых один или более представляет собой гетероатом, такой как (но, не ограничиваясь только ими) N, О, и S. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Гетероарильные группы включают (но не ограничены только ими) такие группы, как пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, индолил, азаиндолил (пирролопиридил), индазолил, бензимидазолил, имидазопиридил (азабензимидазолил), пиразолопиридил, триазолопиридил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридил, изоксазолопиридил, тианафталенил, пуринил, ксантйнил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил.

Алкоксигруппы представляют собой гидроксильные группы (-ОН), в которых связь с атомом водорода заменена на связь с атомом углерода замещенной или незамещенной алкильной группы, как определено выше. Примеры линейных алкоксигрупп включают (но не ограничены только ими) метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси и тому подобные. Примеры разветвленных алкоксигрупп включают (но не ограничены только ими) изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентокси, изогексокси и тому подобные. Примеры циклоалкокси-групп включают (но не ограничены только ими) циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобные. Алкоксигруппы могут быть замещенными или незамещенными. Репрезентативные замещенные алкоксигруппы могут быть замещены один или более раз заместителями, такими как перечисленные выше.

Термины "полициклил" или "полициклическая группа" относятся к двум или более циклам (например, к циклоалкилам, циклоалкенилам, циклоалкинилам, арилам и/или гетероциклилам), в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных циклов, т.е. данные циклы являются "конденсированными циклами". Циклы, которые соединены посредством несмежных атомов, обозначаются термином "мостиковые" циклы. Каждый из циклов в полицикле может быть замещен такими заместителями, как описано выше, как, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический фрагмент, -CF₃, -CN и тому подобные.

Термин "карбоцикл" относится к ароматическому или неароматическому циклу, в котором каждый атом в цикле представляет собой углерод. Термин "нитро" означает -NO₂; термин "галоген" относится к -F, -Сl, -Br или -I; термин "сульфгидрил" означает -SH; термин "гидроксил" означает -ОН; и термин "сульфонил" означает -SO₂ ^-. Термин "галогенид" означает соответствующий анион, образованный из атомов галогена, а термин "псевдогалогенид" имеет определение, приведенное на странице 560 книги "Advanced Inorganic Chemistry" by Cotton and Wilkinson.

Термины "амин" и "амино" относятся к незамещенным и замещенным аминам, например, к фрагменту, который может быть представлен общими формулами, -HR^αR^β и -[N^αR^βR^γ]⁺, в которых каждый из R^α, R^β и R^γ независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, -(CH₂)_m-R^δ, или R^α и R^β, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в циклической структуре; R^δ представляет собой арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетеродикл или полицикл; и m равно нулю или целому числу в интервале от 1 до 8. В других вариантах осуществления, каждый из R^α и R^β (и опционально R^γ) независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, или -(CH₂)_m-R^δ. Таким образом, термин "алкиламин" включает аминогруппу, как определено выше, содержащую присоединенный к ней замещенный или незамещенный алкил, т.е. по меньшей мере один из R^α и R^β представляет собой алкильную группу.

Термин "ациламино" относится к фрагменту, который может быть представлен общей формулой -N(R^α)C(O)R^β, в которой R^α и R^β такие, как определено выше.

Термин "амидо" представляет собой аминозамещенный карбонил и включает фрагмент, который может быть представлен общей формулой -C(O)NR^αR^β, где R^α, R^β и m такие, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления, амид не включает имиды, которые могут быть неустойчивы.

Термин "алкилтио" относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей присоединенный к ней радикал серы. В определенных вариантах осуществления, "алкилтио" фрагмент представлен одним из -S-алкила, -S-алкенила, -S-алкинила и -S-(CH₂)m-R^δ, где m и R^δ определены выше. Репрезентативные алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио и тому подобные.

Термины "карбоксил" и "карбоксилат" включают фрагменты, которые можно представить общими формулами:

где Е' представляет собой связь, О или S; и R^α и R^β такие, как определено выше. Когда Е' представляет собой О и R^α и R^β не являются атомом водорода, данная формула представляет собой сложный эфир. Когда Е' представляет собой О и R^α такой, как определено выше, данный фрагмент в настоящем тексте называют карбоксильной группой, а когда R^α представляет собой атом водорода, данная формула представляет собой карбоновую кислоту. Когда Е' представляет собой О и R^β представляет собой атом водорода, данная формула представляет собой формиат. В целом, когда О из вышеуказанной формулы заменен на S, формула представляет собой тиолкарбонильную группу. Когда Е' представляет собой S и R^α и R^β не являются атомом водорода, формула представляет собой тиолэфир. Когда Е' представляет собой S и R^α представляет собой атом водорода, формула представляет собой тиолкарбоновую кислоту. Когда Е' представляет собой S и R^β представляет собой атом водорода, формула представляет собой тиолформиат. С другой стороны, когда Е' представляет собой связь и R^α не является атомом водорода, вышеуказанная формула представляет собой кетон. Когда Е' представляет собой связь и R^α представляет собой атом водорода, вышеуказанная формула представляет собой альдегидную группу.

Термин "карбамоил" означает -O(C=O)NR^εR^k, где R⁶ и R^к независимо представляют собой Н, алифатические группы, арильные группы или гетероарильные группы. Термин "оксо" относится к карбонильному кислороду (=O).

Термины "оксим" и " простой эфир оксима" относятся к фрагментам, которые можно представить общей формулой:

где R^τ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или -(CH₂)_m-R^δ, и R^δ такой, как определено выше. Данный фрагмент представляет собой "оксим", когда R представляет собой Н; и фрагмент представляет собой "простой эфир оксима", когда R^ω представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или -(CH₂)