Антагонисты арилсульфонамида ccr3

Антагонисты арилсульфонамида ccr3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США 61/171780, поданной 22 апреля 2009, описание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Область

Изобретение относится к арилсульфонамидам, которые являются пригодными для модуляции активности CCR3, и к их фармацевтическим композициям. Также изобретение относится к способам их применения для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния.

Уровень техники

Рецептор СС хемокина 3 (CCR3) представляет собой семитрансмембранный слитый с G-белком рецептор, который связывается с различными C-C хемокинами, включая эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и RANTES (CCL5). CCR3, как известно, является главным рецептором хемокина, экспрессированным на аллергических воспалительных клетках, включая эозинофилы, базофилы, тучные клетки и T-хелперные CD4⁺ клетки типа 2 (Combadiere et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494; Post et al., J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305). Эозинофилы участвуют в патогенезе множества аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма (Durham and Kay, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegel et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734), аллергический ринит (Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16), аллергический дерматит (Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108) и эозинофильный гастроэнтерит (Bischoff et al., Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529). Было продемонстрировано, что активированные эозинофилы высвобождают главный основной белок (MBP), который блокирует ингибирующие M2 мускариновые рецепторы (M2R) на нервах, увеличивая высвобождение ацетилхолина и потенцируя вагоопосредованный бронхоспазм (Evans et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262).

Многочисленные отчеты показывают, что CCR3 играет важную роль в аллергических состояниях. Например, сообщалось, что у пациентов как с атопической, так и с неатопической астмой имеет место увеличение содержания как мРНК, так и белка CCR3 и его лигандов, эотаксина, эотаксина-2, RANTES и MCP-4 (Ying et al., J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329). Также было продемонстрировано, что делеция гена CCR3 ослабляет рекрутирование эозинофила в острой модели экспериментальной астмы (Humbles et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA 2002, 99, 1479-1484; Ma et al., J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350; Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423). Кроме того, исследования показали, что антагонисты CCR3, такие как анти-CCR3 моноклональные антитела, блокируют связывание CCR3-лигандов как с CCR3 трансфектантами, так и с эозинофилами, таким образом блокируя хемотаксис эозинофилов, индуцированный C-C хемокинами, такими как эотаксин, RANTES или MCP-3 (Heath et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184; Grimaldi et al., J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853; Justice et al., Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178). Поэтому антагонисты CCR3 потенциально пригодны для лечения воспалительных заболеваний, таких как аллергический ринит и аллергическая астма. Кроме того, антагонисты CCR3 также потенциально пригодны для блокирования инфекции CCR3-экспрессирующих клеток некоторыми микроорганизмами, такими как ВИЧ, поскольку известно, что CCR3 является cо-рецептором проникновения для некоторых микроорганизмов.

Сущность изобретения

Изобретение относится к арилсульфонамиду формулы I:

(I)

или к его энантиомеру, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров, таутомеру или смеси двух или более таутомеров; или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату или пролекарству;

где:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, каждый независимо, означает (a) водород, галоген, циано, нитро или гуанидин; (b) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_5-14арил, C_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1а, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R⁷ означает (a) галоген, циано, нитро, оксо или гуанидин; (b) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, циклоалкил, C_6-14арил, C_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR¹³S(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

X означает O или S;

R^Ya означает -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(S)NR^1bR^1c, -C(S)NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -C(NNO₂)NR^1bR^1c, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; при условии, что R^Ya не является ни -C(O)O-трет-бутилом, ни -C(O)Н;

m равно целому числу от 0 до 3;

n равно целому числу от 1 до 3;

p равно целому числу от 0 до 4; и

каждый R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо означает водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, гетероарил или гетероциклил; или каждая пара R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образует гетероарил или гетероциклил;

где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из (a) циано, галогена и нитро; (b) C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, C_7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; и (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^с, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^с, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^с, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^с, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^с, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c и -S(O)₂NR^bR^c, где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо означает (i) водород; (ii) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, C_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q;

где каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из (a) циано, галогена и нитро; (b) C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, C_7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)R^е, -C(O)OR^е, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^е)NR^fR^g, -OR^е, -OC(O)R^е, -OC(O)OR^е, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^е)NR^fR^g, -OS(O)R^е, -OS(O)₂R^е, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^еC(O)R^h, -NR^еC(O)OR^h, -NR^еC(O)NR^fR^g, -NR^еC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^еS(O)R^h, -NR^еS(O)₂R^h, -NR^еS(O)NR^fR^g, -NR^еS(O)₂NR^fR^g, -SR^е, -S(O)R^е, -S(O)₂R^е, -S(O)NR^fR^g и -S(O)₂NR^fR^g, где каждый R^е, R^f, R^g и R^h независимо означает (i) водород; (ii) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, C_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R^f и R^g вместе с атомом N, к которому они присоединены, образует гетероциклил.

В одном варианте осуществления R^Ya не является ни -C(O)O-C_1-6алкилом, ни -C(O)H.

Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, раскрытое в данном описании, например соединение формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

Также изобретение относится к способу модуляции активности CCR3, включающему введение CCR3 в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения, раскрытого в данном описании, например соединения формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

Дополнительно изобретение относится к способу лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном описании, например соединения формулы I, его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров, таутомера или смеси двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

Подробное описание изобретения

Для облегчения понимания изобретения, раскрытого в данном описании, многие термины определены ниже.

Как правило, номенклатура, используемая в данном описании, и лабораторные методики в органической химии, лекарственной химии и фармакологии, описанные в данном описании, являются известными и обычно используемыми в данной области техники. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном описании, в основном имеют то же самое значение, как обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Когда имеется множество определений для термина, используемого в данном описании, указанные в этом разделе используются по преимуществу, если не указано иное.

Термин "пациент" относится к животному, включая, но не ограничиваясь ими, примата (например, человека), корову, свинью, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины "субъект" и "пациент" используются в данном описании взаимозаменяемо в отношении, например, млекопитающего, такого как субъект, являющийся человеком, в одном варианте осуществления изобретения.

Термины "лечить" и "лечение" включают облегчение или устранение нарушения, заболевания или состояния или одного или более симптомов, связанных с нарушением, заболеванием или состоянием; или облегчение или устранение непосредственной причины нарушения, заболевания или состояния.

Термины "предотвращать", "предотвращение" и "профилактика" включают способ замедления и/или предупреждения начала нарушения, заболевания или состояния и/или его сопутствующих симптомов; ограждение пациента от приобретения нарушения, заболевания или состояния; или уменьшение для пациента риска приобретения нарушения, заболевания или состояния.

Термин "терапевтически эффективное количество" включает количество соединения, которое при введении является достаточным, чтобы предотвратить развитие или облегчить до некоторой степени один или более симптомов подвергаемого лечению нарушения, заболевания или состояния. Термин "терапевтически эффективное количество" также относится к количеству соединения, которое является достаточным, чтобы вызвать биологический или медицинский ответ биологической молекулы (например, белка, фермента, РНК или ДНК), клетки, ткани, системы, животного или человека, который изыскивается исследователем, ветеринаром, врачом или клиницистом.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель", "фармацевтически приемлемый эксципиент", "физиологически приемлемый носитель" или "физиологически приемлемый эксципиент" относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном варианте осуществления каждый компонент является "фармацевтически приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтического состава и подходящим для использования в контакте с тканью или органом человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, соразмерным с приемлемым отношением польза-риск. См. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et ah, Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

Термин "около" или "приблизительно" означает приемлемую ошибку в случае определенного значения при определении специалистом в данной области, которая зависит частично от того, как это значение измеряют или определяют. В некоторых вариантах осуществления термин "около" или "приблизительно" означает нахождение в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых вариантах осуществления термин "около" или "приблизительно" означает нахождение в пределах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,05% данного значения или диапазона.

Термины "активный ингредиент" и "активное вещество" относятся к соединению, которое вводят индивидуально или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, пациенту для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов состояния, нарушения или заболевания. Как использовано в данном описании, "активный ингредиент" и "активное вещество" может быть оптически активным изомером соединения, раскрытого в данном описании.

Термин "лекарственное средство", "терапевтическое средство" и "химиотерапевтическое средство" относится к соединению, или его фармацевтической композиции, которое вводят пациенту для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов состояния, нарушения или заболевания.

Термин "алкил" относится к прямому или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, где алкил может быть необязательно замещенным, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой прямой насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который имеет 1-15 (C_1-15), 1-10 (C_1-10) или 1-6 (C_1-6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, включающий 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Как использовано в данном описании, прямой C_1-6 и разветвленный C_3-6алкил также называют "низший алкил". Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, C_1-6алкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включающему 1-6 атомов углерода, или к разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включающему 3-6 атомов углерода.

Термин "алкенил" относится к прямому или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления одну-пять, в другом варианте осуществления одну, углерод-углеродную двойную связь. Алкенил может быть необязательно замещенным, как описано в данном описании. Термин "алкенил" также охватывает радикалы, имеющие "цис" и "транс" конфигурации или, альтернативно, "Z" и "E" конфигурации, что понятно специалисту в данной области. Как использовано в данном описании, термин "алкенил" охватывает как прямой, так и разветвленный алкенил, если не указано иное. Например, C_2-6алкенил относится к прямому ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включающему 2-06 атомов углерода, или к разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включающему 3-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкенил представляет собой прямой одновалентный углеводородный радикал, включающий 2-20 (C_2-20), 2-15 (C_2-15), 2-10 (C_2-10) или 2-6 (C_2-6) атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, включающий 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил.

Термин "алкинил" относится к прямому или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления одну-пять, в другом варианте осуществления одну, углерод-углеродную тройную связь. Алкинил может быть необязательно замещенным, как описано в данном описании. Термин "алкинил" также охватывает как прямой, так и разветвленный алкинил, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления алкинил представляет собой прямой одновалентный углеводородный радикал, включающий 2-20 (C_2-20), 2-15 (C_2-15), 2-10 (C_2-10) или 2-6 (C_2-6) атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, включающий 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил (-C≡CH) и пропаргил (-CH₂C≡CH). Например, C_2-6алкинил относится к прямому ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включающему 2-6 атомов углерода, или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включающему 3-6 атомов углерода.

Термин "циклоалкил" относится к циклическому одновалентному углеводородному радикалу, который может быть необязательно замещенным, как описано в данном описании. В одном варианте осуществления циклоалкильные группы могут быть насыщенными и/или соединенными мостиковой связью, и/или несоединенными мостиковой связью, и/или конденсированными бициклическими группами. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил имеет от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 7 (C_3-7) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, декалинил и адамантил.

Термин "арил" относится к одновалентному моноциклическому ароматическому радикалу и/или одновалентному мультициклическому ароматическому радикалу, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое углеродное кольцо. В некоторых вариантах осуществления арил имеет от 6 до 20 (C_6-20), от 6 до 15 (C_6-15) или от 6 до 10 атомов кольца (C_6-10). Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, дифенил и терфенил. Арил также относится к бициклическим или трициклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим, а другие могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, например дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В некоторых вариантах осуществления арил может быть необязательно замещенным, как описано в данном описании.

Термин "аралкил" или "арилалкил" относится к одновалентной алкильной группе, замещенной арилом. В некоторых вариантах осуществления алкил и арил являются необязательно замещенными, как описано в данном описании.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному моноциклическому ароматическому радикалу и/или мультициклическому ароматическому радикалу, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое кольцо, где по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, в кольце. Гетероарильные группы присоединены к остальной части молекулы через ароматическое кольцо. Каждое кольцо гетероарильной группы может содержать один или два атома O, один или два атома S и/или от одного до четырех атомов N, при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероарил имеет от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 атомов кольца. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил, триазинил и триазолил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, индолил, индазолил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил и тиенопиридил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, акридинил, бензиндолил, карбазолил, дибензофуранил, перимидинил, фенантролинил, фенантридинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и ксантенил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил также может быть необязательно замещенным, как описано в данном описании.

Термин "гетероциклил" или "гетероциклический" относится к одновалентной моноциклической неароматической кольцевой системе и/или мультициклической кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое кольцо, в которой один или более неароматических атомов кольца представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, S или N; и оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил или гетероциклическая группа имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 атомов кольца. Гетероциклильные группы присоединены к остальной части молекулы через неароматическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированную или соединенную мостиковой связью кольцевую систему и в которой атомы азота или серы могут быть окислены, атомы азота могут быть кватернизированы, и некоторые кольца могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклил может быть присоединен к главной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, который приводит к образованию стабильного соединения. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, азепинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензоксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоиндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тетрагидрохинолинил и 1,3,5-тритианил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа также может быть необязательно замещенной, как описано в данном описании.

Термин "галоген", "галид" или "гало" относится к фтору, хлору, брому и/или йоду.

Термин "необязательно замещенный" означает, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероциклил, может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из, например, (a) C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, C_7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; и (b) галогена, циано (-CN), нитро (-NO₂), -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c и -S(O)₂NR^bR^c, где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо означает (i) водород; (ii) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, C_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q. Как использовано в данном описании, все группы, которые могут быть замещены, являются "необязательно замещенными», если не указано иное.

В одном варианте осуществления каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из (a) циано, галогена и нитро; и (b) C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, C_7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)R^е, -C(O)OR^е, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^е)NR^fR^g, -OR^е, -OC(O)R^е, -OC(O)OR^е, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^е)NR^fR^g, -OS(O)R^е, -OS(O)₂R^е, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^еC(O)R^h, -NR^еC(O)OR^h, -NR^еC(O)NR^fR^g, -NR^еC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^еS(O)R^h, -NR^еS(O)^h -NR^еS(O)NR^fR^g, -NR^еS(O)₂NR^fR^g, -SR^е, -S(O)R^е, -S(O)₂R^е, -S(O)NR^fR^g и -S(O)₂NR^fR^g; где каждый R^е, R^f, R^g и R^h независимо означает (i) водород; (ii) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, C_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R^f и R^g вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил.

В некоторых вариантах осуществления "оптически активный" и "энантиомерно активный" относятся к совокупности молекул, которая имеет энантиомерный избыток не менее чем приблизительно 50%, не менее чем приблизительно 70%, не менее чем приблизительно 80%, не менее чем приблизительно 90%, не менее чем приблизительно 91%, не менее чем приблизительно 92%, не менее чем приблизительно 93%, не менее чем приблизительно 94%, не менее чем приблизительно 95%, не менее чем приблизительно 96%, не менее чем приблизительно 97%, не менее чем приблизительно 98%, не менее чем приблизительно 99%, не менее чем приблизительно 99,5% или не меньше чем приблизительно 99,8%. В некоторых вариантах осуществления соединение включает приблизительно 95% или более одного энантиомера и приблизительно 5% или менее другого энантиомера, в расчете на общую массу рассматриваемого рацемата.

В описании оптически активного соединения приставки R и S используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). (+) и (-) используются для обозначения вращения плоскости поляризации соединения, то есть направления, в котором плоскость поляризованного света отклоняется оптически активным соединением. Приставка (-) указывает, что соединение является левовращающим, то есть соединение отклоняет плоскость поляризованного света влево, или против часовой стрелки. Приставка (+) указывает, что соединение является правовращающим, то есть соединение отклоняет плоскость поляризованного света вправо, или по часовой стрелке. Однако знак вращения плоскости поляризации, (+) и (-), не связан с абсолютной конфигурацией молекулы, R и S.

Термин "сольват" относится к соединению по изобретению или его соли, которая дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными силами межмолекулярного взаимодействия. Если растворителем является вода, сольват представляет собой гидрат.

Термин "природный" или "нативный", когда он используется в отношении биологических материалов, таких как молекулы нуклеиновой кислоты, полипептиды, клетки-хозяева и т.п., относится к материалам, которые обнаруживаются в природе и не подвергаются манипуляциям человеком. Точно так же "природный" или "ненативный" относится к материалу, который не обнаруживается в природе или который был структурно модифицирован или синтезирован человеком.

Термин "CCR3" относится к рецептору 3 хемокина СС или его варианту, который способен опосредовать клеточный ответ на различные хемокины, включая, но не ограничиваясь ими, эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и RANTES (CCL5). Варианты CCR3 включают белки, в основном гомологичные нативному CCR3, то есть белки, имеющие одну или более делеций, вставок или замен природно или неприродно встречающихся аминокислот (например, производные CCR3, гомологи и фрагменты), по сравнению с аминокислотной последовательностью нативного CCR3. Аминокислотная последовательность варианта CCR3 по меньшей мере приблизительно на 80% идентична, по меньшей мере приблизительно на 90% идентична или по меньшей мере приблизительно на 95% идентична нативному CCR3.

Термин "антагонист CCR3" относится к соединению, которое, например, частично или полностью блокирует, уменьшает, предотвращает, ингибирует или даун-регулирует активность CCR3. Термин "антагонист CCR3" также относится к соединению, которое связывается с, задерживает активацию, инактивирует или десенсибилизирует рецептор CCR3. Антагонист CCR3 может действовать, препятствуя взаимодействию рецептора CCR3 и его лиганда хемокина, включая, но не ограничиваясь ими, эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и/или RANTES (CCL5).

Термины "CCR3-опосредованное нарушение или заболевание" и "состояние, нарушение или заболевание, опосредованное CCR3" относятся к состоянию, нарушению или заболеванию, характеризующемуся патологической, например меньшей или большей, чем нормальная, активностью CCR3. Патологическая функциональная активность CCR3 может возникнуть в результате экспрессии CCR3 в клетках, которые обычно не экспрессируют CCR3, увеличенной экспрессии CCR3 или степени внутриклеточной активации, приводящей, например, к воспалительным и иммунно-связанным нарушениям или заболеваниям; или уменьшенной экспрессии CCR3. CCR3-опосредованное состояние, нарушение или заболевание может быть полностью или частично опосредовано патологической активностью CCR3. В частности, CCR3-опосредованное состояние, нарушение или заболевание является таким, в котором модуляция рецептора CCR3 приводит к некоторому влиянию на основное состояние или нарушение, например, антагонист или агонист CCR3 приводят к некоторому выздоровлению по меньшей мере некоторых из подвергнутых лечению пациентов.

Соединения

Изобретение относится к арилсульфонамидам, которые являются пригодными для модуляции активности CCR3. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные соединения, и к способам применения соединений и композиций для лечения CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния.

В одном варианте осуществления изобретение относится к арилсульфонамиду формулы I:

(I)

или к его энантиомеру, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров, таутомеру или смеси двух или более таутомеров; или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату или пролекарству;

где:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, каждый независимо, означает (a) водород, галоген, циано, нитро или гуанидин; (b) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_5-14арил, C_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1а, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R⁷ означает (a) галоген, циано, нитро, оксо или гуанидин; (b) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, циклоалкил, C_6-14арил, C_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

X означает O или S;

R^Ya означает -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(S)NR^1bR^1c, -C(S)NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -C(NNO₂)NR^1bR^1c, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; при условии, что R^Ya не является ни -C(O)O-трет-бутилом, ни -C(O)Н;

m равно целому числу от 0 до 3;

n равно целому числу от 1 до 3;

p равно целому числу от 0 до 4; и

каждый R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо означает водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, гетероарил или гетероциклил; или каждая пара R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образует гетероарил или гетероциклил;

где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из (a) циано, галогена и нитро; (b) C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, C_7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; и (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^с, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c