Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2

Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительным заявкам США №№60/936,754,21 поданной июня 2007, 60/422,754, поданной 19 сентября, 2007, и 61/008,395, поданной 19 декабря, 2007, описания которых полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к замещенным имидазогетероциклам, и в частности, к замещенным тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразинам и замещенным тетрагидро-5H-имидазо[1,5-a][1,4]диазепинам и применению указанных соединений в профилактике и лечении связанных с рецепторами к каннабиноидам заболеваний, нарушений и состояний, таких как боль, воспаление и зуд. Область техники

[0003] Классические каннабиноиды, такие как получаемое из марихуаны соединение Δ⁹-тетрагидроканнабинол, (Δ⁹-ТНС, Δ⁹-ТГК) оказывают фармакологическое действие путем взаимодействия с некоторыми членами семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR). К настоящему времени клонированы и описаны два рецептора к каннабиноидам: СВ1 - рецептор, встречающийся в мозге млекопитающих и в меньшей степени - в периферических тканях, и СВ2 - рецептор, обнаруживаемый в основном в периферических тканях, в частности, в клетках иммунной системы. Идентифицировано несколько эндогенных лигандов к этим рецепторам, известных как каннабиноиды. Обзор можно найти в Harms, L.O., Discovery and isolation ofanandamide and other endocannabinoids, Chem. Biodivers. (2007) 8: 1828-41.

[0004] Было показано, что соединения, являющиеся модуляторами одного или обоих рецепторов к каннабиноидам, характеризуются широким спектром фармакологического действия, которое может быть терапевтически полезно для человека (см., например, Mackie, К., Cannabinoid receptors as therapeutic targets, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. (2006) 46: 101-122; Pertwee, R.G., The therapeutic potential of drugs that target cannabinoid receptors or modulate the tissue levels or actions of endocannabinoids, AAPS J. (2005) 7: E625-654). Модулятор рецепторов к каннабиноидам может представлять собой агонист, обратный агонист или нейтральный агонист, и может взаимодействовать как с тем же сайтом, что и эндогенный лиганд (ортостерический), так и с другим сайтом (ортостерический).

[0005] Считают, что активация рецептора СВ1 в мозге опосредует нежелательные психотропные эффекты, связанные с Δ⁹-ТНС и другими лигандами-каннабиноидами центрального действия. В результате возник значительный интерес к разработке соединений, обладающих высокой аффинностью и селективностью к рецептору СВ2 (см., например, Raitio, K.H. et al.. Targeting the Cannabinoid CB2 Receptor: Mutations, Modelling and Development of selective CB2 ligands, Curr. Med. Chem. (2005) 12: 1217-37). Антагонисты рецептора CB2 продемонстрировали эффективность в доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли, и могут также найти применение при раке, рассеянном склерозе, остеопорозе, болезни Альцгеймера, заболевании печени и диабете (Mackie, К.; Ross RA; CB2 cannabinoid receptors: new vistas, Br. J. Pharmacol. (2008) 153: 177-78 и цитируемые в этой статье источники). Существует постоянная потребность в идентификации новых лигандов CB2, проявляющих повышенную селективность к рецептору, улучшенные лекарственные свойства, и, в некоторых случаях, с ограниченным периферией действием, с низким или минимальным воздействием на центральную нервную систему (ЦНС). Краткое описание изобретения

[0006] Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуру формулы I, а также фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и стереоизомерам соединений формулы I:

[0007] Также предложены смеси стереоизомеров соединений формулы I.

[0008] В соединении формулы I, Y представляет собой NR_a или N⁺R₁R₂X^-, причем X^- представляет собой анионный противоион; m представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3; и Z представляет собой связь или двухвалентную связывающую группу, выбранную из -(СН₂)_р, -СН=СН-, -С≡С-, -CONH- и -СО-; где р равен целому числу от одного до шести.

[0009] Радикал Ra выбран из водорода, алкила, содержащего от восьми атомов углерода, алкенила и алкинила, каждый из которых содержит от трех до шести атомов углерода; арила; циклоалкила или циклоалкинила, каждый из которых содержит от трех до восьми атомов углерода в кольце; -SO₂R₃, (при условии, что если R_a представляет собой -SO₂R₃, то R₃ не является водородом), -COR₃, -COHR₃R₄, CSNR₃R₄, COOR₃ и -(СН₂)_q-гетероциклила; при этом q равен нулю или целому числу от одного до четырех. Каждый алкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, представляющий собой R_a возможно содержит в качестве заместителей от одной до четырех групп, независимо выбранных из галогена, гидроксила, оксо, амино, нитро, циано, карбоксила, -COR₃, трифторметокси, трифторметила, алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, циклоалкила, содержащего от одного до восьми атомов углерода в кольце, и фенила.

[0010] Заместители R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода.

[0011] Заместители R₃ и R₄, в случае если присутствует один из них или оба, каждый независимо выбран из водорода, алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода, алкенила, содержащего от одного до шести атомов углерода, алкинила, содержащего от одного до шести атомов углерода, циклоалкила, содержащего от одного до восьми атомов углерода в кольце, циклоалкенила, содержащего от одного до восьми атомов углерода в кольце, арила и четыре-, пяти-, шести-, семи-, восьми- и девятичленного гетероциклила. Каждый из R₃ и R₄ возможно содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода, галоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода, циклоалкила, содержащего от одного до восьми атомов углерода в кольце, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, ацила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, арила, пяти-, шести-, семи- и восьмичленного моноциклического гетероциклила, девяти- и десятичленного бициклического гетероциклила, амино, нитро, циано, гидроксила, карбоксила, оксо и галогена. В качестве альтернативы, R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пятичленную, шестичленную, семичленную или восьмичленную гетероциклическую группу.

[0012] Радикал R_b присоединен через карбонил формулы I и выбран из алкила, содержащего от одного до восьми атомов кольца, алкенила, содержащего от двух до восьми атомов углерода, арил, -NR₅R₆, 4-R₈-4-R₉-замещенного пиперидина и 4-R₇-замещенного пиперазина; причем алкил, алкенил и арил, представляющий собой R_b, возможно содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из алкила, содержащего от одного до восьми атомов углерода, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкенила, содержащего от двух до четырех атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до шести атомов углерода в кольце, арила, пяти-, шести-, и семичленного гетероциклила, галогена, гидроксила, амино, циано и нитро.

[0013] Заместитель R₅ выбран из водорода, цепи алкила, содержащей от одного до четырех атомов углерода, галоалкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода; причем алкил и галоалкил возможно содержат от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, гидроксила, амино и циано.

[0014] Заместитель R₆ выбран из следующих: водорода, -CR₁₀R₁₁R₁₂, -CR₁₀R₁₁COR₁₃, алкила, содержащего от одного до восьми атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до десяти атомов углерода в кольце, арила и четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьмичленного моноциклического гетероциклила и девяти- и десятичленного бициклического гетероциклила; причем алкил, циклоалкил, арил и гетероциклил возможно содержат от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, арила, галогена, гидроксила, амино, -циано, нитро, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, гидроксиалкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, -COR₁₃, -SO₂R₁₁ и -SO₂NR₈R₉.

[0015] В качестве альтернативы, R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, возможно образуют пяти-, шести-, семи- или восьмичленный моноциклический гетероциклил, или девятичленный или десятичленный бициклический гетероциклил, причем гетероциклил, образованный из R₅ и R₆, возможно содержит от одного до двух заместителей, независимо выбранных из -CONR₁R₂ и оксо.

[0016] Заместитель R₇ выбран из -COR₃, -COOR₃, -SO₂R₃ и пяти-, шести-, и семичленного гетероциклила.

[0017] Заместители R₈ и R₉ независимо выбраны из водорода, алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галоалкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, цепи алкенила, содержащей от двух до четырех атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до шести атомов углерода в кольце, арила, пяти-, шести-, семи- и восьмичленного моноциклического гетероциклила, девятичленного и десятичленного бициклического гетероциклила, галогена, гидроксила, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, амидо, амино, циано или нитро. В первом из двух вариантов, R₈ и R₉ вместе а атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, причем гетероциклическое кольцо возможно содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галогена, оксо и арила. Во втором из двух вариантов, R₈ и R₉, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл, причем указанный карбоцикл возможно содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галогена, оксо и арила..

[0018] Заместитель R₁₀ выбран из водорода и алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода.

[0019] Заместитель R₁₁ выбран из: водорода, алкила, содержащего от одного до восьми атомов углерода, алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода, цепи алкинила, содержащей от двух до четырех атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до десяти атомов углерода в кольце, арил, пяти-, шести-, семи- и восьмичленного моноциклического гетероциклила и девяти- и десятичленного бициклического гетероциклила; причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероциклил, представляющие собой R₁₁, возможно содержат от одного до трех заместителей, выбранных из алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до шести атомов углерода, арил, 5-, 6-, 7- и 8-членного моноциклического гетероциклила, 9-и 10-членного бициклического гетероциклила, галогена, гидроксила, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, амино, гуанидино, циано, амино, оксо, -COOR₁₀, -CONR₈R₉ -SO₂NR₈R₉, -SR₁₀, -SOR₁ и -SO₂R₁.

[0020] Заместитель R₁₂ выбран из водорода, алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода и гидроксила, содержащего от одного до четырех атомов углерода.

[0021] Заместитель R₁₃ выбран из -OR₁₀ и -NR₈R₉.

[0022] Радикал Re выбран из галогена, алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода, алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода, алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до десяти атомов углерода в кольце, циклоалкенила, содержащего от одного до восьми атомов углерода в кольце, алкокси, содержащего от двух до четырех атомов углерода, арил, 5-, 6-, 7-, 8-членного моноциклического гетероциклила и 9- и 10-членного бициклического гетероциклила; причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, представляющие собой Re, возможно содержат от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галоалкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до шести атомов углерода в кольце, циклоалкенила содержащего от трех до шести атомов углерода, циклоалкенила, содержащего от четырех до восьми атомов углерода, галогена, гидроксила, амино, (А)(А')(А'')(А''')арила, (А)(А')(А'')(А "Огетероциклила. -NR₁₄R₁₅, (CH₂)_pNR₁₄R₁₅, циано, нитро, оксо, -COOR₁₄, -SOR₁₄, -SO₂R₁₄, -SO₂NR₁₄R₁₅, NR₁₅SO₂R₁₆, -COR₁₄, -CONR₁₄R₁₅ и -NR₁₅COR₁₆; причем каждый из (А), (А'), (А'') и (А''') независимо выбран из водорода и алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, и каждый гетероциклил в составе (А)(А')(А'')(А''')гетероциклила независимо выбран из пяти-, шести-, семи- и восьмичленного моноциклического гетероциклила и девяти- и десятичленного бициклического гетероциклила.

[0023] Каждый заместитель из R₁₄, R₁₅ и R₁₆ независимо выбран из водорода или С1-С4 алкила, либо заместители R₁₄ и R₁₅ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пятичленный, шестичленный, семичленный или восьмичленный моноциклический гетероциклил, девятичленный или десятичленный бициклический гетероциклил.

[0024] В формуле I, если Re представляет собой гетероциклил, то один из атомов углерода кольца указанного гетероциклила непосредственно связано с Z, или, в случае, если Z представляет собой связь, с азотом имидазолила, с которым связана Z.

[0025] Многие варианты реализации соединений формулы I согласно настоящему изобретению проявляют полезные свойства, связанные с их активностью в качестве лигандов рецепторов к каннабиноидам и биологическими последствиями связывания указанных рецепторов.

[0026] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения формулы I связывают один или более рецепторов к каннабиноидам, таких как, без ограничения, СВ1 и СВ2. Такие соединения включают соединения, которые относят к агонистам, частичным агонистам или обратным агонистам конкретного рецептора к каннабиноидам, и в некоторых вариантах реализации проявляют селективность в отношении рецептора СВ2 по сравнению с рецептором СВ1. В одном аспекте, рецептор к каннабиноидам представляет собой рецептор к каннабиноидам млекопитающего, такой как рецептор человека к каннабиноидам, который может представлять собой, без ограничения, рецептор СВ1 человека или СВ2 человека.

[0027] Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, полезные для профилактики и лечения заболевания или состояния, связанного с СВ2 и/или СВ1. Фармацевтическая композиция включает соединение формулы I и фармацевтически приемлемую среду, разбавитель, наполнитель или носитель.

[0028] Настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения заболевания или состояния, связанного с СВ2, путем введения соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли, гидрата соли кислоты, сольвата, стереоизомера или смеси стереоизомеров указанного соединения. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с СВ2 и/или СВ1, - путем введения соединения формулы I путем введения соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли, гидрата соли кислоты, сольвата, стереоизомера или смеси стереоизомеров указанного соединения. Указанные заболевания или состояния, связанные с СВ2, или заболевания, нарушения или состояния, связанные с СВ 1 и СВ2, включают, но не ограничиваются перечисленными, боль, и воспаление, причем боль может представлять собой воспалительную боль, висцеральную боль, нейропатическую боль или гипералгезию. Каждый из указанных типов бои может существовать в форме острой или хронической боли.

Краткое описание фигур

[0029] На Фигуре 1 показано антиалгезическое влияние интраперитонеального введения соединения 91 на порог отдергивания лапы (в граммах) после введения в лапу полного адъюванта Фрейнда (CFA) в сравнении с введением только носителя на протяжения двадцати четыре часа поле введения.

[0030] На Фигуре 2 показана зависимость ответ-доза при ингибировании корчей, вызванных введением уксусной кислоты, у мышей для соединений 317 и 366, которые вводили подкожно в дозах 3 мг/кг, 10 мг/кг и 30 мг/кг.

[0031] На Фигуре 3 показана зависимость ответ-доза при ингибировании индуцированной каррагенаном гиперчувствительности у крыс для (А) соединения 317, вводимого подкожно, и (В) соединения 366, вводимого перорально. Каждое соединение вводили в 3 мг/кг, 10 мг/кг и 30 мг/кг.

[0032] На Фигуре 4 показана зависимость ответ-доза в модели нейропатической боли у крыс для соединений 317 и 366, которые вводили перорально в дозах 3 мг/кг, 10 мг/кг и 30 мг/кг.

Подробное описание изобретения

[0033] Приведенные ниже определения поясняют значения перечисленных терминов, использующихся в данном описании:

[0034] Алкил - одновалентный углеводородный радикал с насыщенной разветвленной или линейной цепью, содержащий указанной число атомов углерода. Таким образом, термин алкил включает, но не ограничен перечисленными, метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, t-бутил. Цепь, содержащая от одного до шести атомов углерода, в настоящем описании также равнозначно обозначается как C₁-С₆алкил; цепь, содержащая от трех до шести атомов углерода также может в качестве альтернативы быть обозначена как С₃-С₆алкил и т.д.

[0035] Алкенил относится к углеводородному радикалу с разветвленной или линейной цепью, содержащему по меньшей мере одну двойную связь между атомами углерода. Следует отметить, что в случае азота, замещенного алкенилом, не насыщенный атом азота не может быть связан напрямую с указанным атомом азота, т.е. должен существовать по меньшей мере один ненасыщенный углерод (-СН₂- или -CR'R''-), находящийся между атомом азота и ближайшим ненасыщенным атомом углерода.

[0036] Алкинил относится к углеводородному радикалу с разветвленной или линейной цепью, содержащему по меньшей мере одну тройную связь между атомами углерода. Следует отметить, что в случае азота, замещенного алкенилом, не насыщенный атом азота не может быть связан напрямую с указанным атомом азота, т.е. должен существовать по меньшей мере один ненасыщенный углерод (-СН₂- или -CR'R''-), находящийся между атомом азота и ближайшим ненасыщенным атомом углерода.

[0037] Галоалкил представляет собой группу алкила, в которой один или более атомов углерода замещены на атом галогена, каждый из которых выбран независимо таким образом, благодаря чему группа галоалкила, содержащая более одного атома галогена, может представлять собой смешанный галоалкил, такой как, например, 2-фтор, 2-хлорэтил или пергало, как в трифторметиле.

[0038] Алкокси относится к группе заместителя (алкил)_а-O-(алкил)_b, в которой а представляет собой ноль или целое число, и b представляет собой целое число, а группа алкила отвечает данному выше определению. Таким образом алкокси может представлять собой, например, без ограничения -O-метил, O-этил, -O-пропил, -(СН₂)_аО-метил, (CH₂)_аО-этил, -(CH₂)_a-О-пропил и т.д.

[0039] Циклоалкил представляет собой радикал или связывающую группу, содержащую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую, полициклическую или мостиковую систему углеводородных колец. В кольце замещенного циклоалкила заместитель связан с атомом кольца и заменяет атом водорода. В настоящей заявке термин С₃-С₁₀циклоалкил обозначает кольцо, содержащее от трех до десяти атомов углерода, или кольцо, содержащее три или более атомов углерода, и при этом остальные атомы углерода образуют один или более алкильных заместителей кольца. Аналогично, С₃-С₇циклоалкил обозначает насыщенный или частично насыщенный карбоцикл, хотя не все обозначенный атомы углерода обязательно являются атомами углерода кольца. Циклоалкил обычно включает, но на ограничен перечисленными: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогесенил, циклогептил и циклооктил. Однако, С₁₀циклоалкил включает 1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептил, в котором семь из десяти указанных атомов углерода образуют семичленный бицикло-карбоцикл, а оставшиеся три представляют собой заместители - метилы.

[0040] Циклоалкенил представляет собой радикал или связывающую группу, содержащую моноциклическую, полициклическую или мостиковую систему углеводородных колец, содержащую по меньшей мере одну двойную связь между атомами углерода. В кольце замещенного циклоалкенила заместитель связан с атомом кольца и заменяет атом водорода. В настоящей заявке термин С₃-С₁₀циклоалкенил обозначает кольцо, содержащее от трех до десяти атомов углерода, или кольцо, содержащее три или более атомов углерода, и при этом остальные атомы углерода образуют один или более алкильных заместителей кольца. Аналогично, С₃-С₇циклоалкенил обозначает насыщенный или частично насыщенный карбоцикл, хотя не все обозначенный атомы углерода обязательно являются атомами углерода кольца. Обычно циклоалкенил включает, но не ограничен перечисленными, циклопентил, циклогексенил, циклогептенил.

[0041] Гетероциклил представляет собой радикал или связывающую группу, содержащую насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную моноциклическую, полициклическую или мостиковую систему углеводородных колец, в которой по меньшей мере один атом кольца заменен на гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Гетероциклическая система колец дополнительно включает систему колец, содержащую один, два, три или четыре атома углерода в кольце, или систему колец, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце и один атом кислорода или серы в кольце. Гетероциклическая система колец может включать более одного гетероатома, причем один гетероатом представляет собой азот, а другие выбраны из азота, кислорода и серы. Радикал - гетероциклил получают путем удаления одного атома водорода от отдельного атома углерода или азота в кольце. Гетероциклил включает, но не ограничен перечисленными, фурил, тиенил, 2Н-пиррол, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, пирролил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тетразолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, азепанил, диазепинил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фтализинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинуклидинил.

[0042] В настоящей заявке гетероциклил также включает ароматический гетероцикл, такой как пирролинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, и возможно содержит в качестве заместителей алкил. Арилалкил представляет собой возможно содержащую заместители группу арила, присоединенную к концевому атому группы C₁-C₄алкила. В настоящей заявке "гетероциклил" также включает радикалы, представляющие собой бициклические гетероциклы, в которых оба кольца являются гетероциклическими, такие как, например, но без ограничения, имидазопиразинил, бензофуранил, бензодиоксолил, бензотиофенил и хинолинил.

[0043] Арил представляет собой радикал или связующую группу, которые представляют собой моноциклическую или полициклическую систему ненасыщенных, π-электрон-конъюгированных колец, включающую шесть, восемь, десять или четырнадцать атомов углерода. Радикал - арил получен путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода в кольце. Арил включает, но не ограничивается перечисленными, фенил, нафталенил, азуленил, антраценил.

[0044] Аминосульфонилалкил представляет собой радикал формулы -NHSO₂-алкил.

[0045] Сульфониламиноалкил представляет собой связующую группу формулы, a -SO₂NH представляет собой алкил- или радикал формулы -SO₂N(алкил)₂

[0046] Алкилкарбамоил представляет собой связующую группу формулы -алкил -C(O)NH- или радикал формулы -алкил-С(O)NH₂.

[0047] Карбамоилалкил представляет собой связующую группу формулы -NHC(O)-алкил- или радикал формулы -NHC(O)-алкил.

[0048] Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

[0049] Карбоксил представляет собой радикал формулы -СООН.

[0050] Гидроксил представляет собой радикал формулы - ОН.

[0051] Циано представляет собой радикал формулы -C≡N.

[0052] Оксо представляет собой радикал формулы =O, где атом кислорода связан двойной связью

[0053] Амино представляет собой радикал формулы -NH₂ или связующую группу, имеющую формулу NH-.

[0054] Аминоалкил представляет собой радикал формулы -NH-алкил или -N(алкил)₂.

[0055] В настоящем описании термины: соединение, соль, полиморф, изомер, сольват также взаимозаменяемо используются во множественном числе (т.е. соединения, соли, полиморфы, изомеры и сольваты).

[056] Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или два стереогенных центра, в зависимости от расположения и природы различных желаемых заместителей. Указанные стереогенные центры могут присутствовать в (R)- или (S)-конфигурации, что обуславливает образование рацемических смесей и/или смесей диастереомеров. Заместители на частично или полностью замещенном кольце также могут присутствовать в цис- или транс-форме. Все такие конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры) соединений, описанных и приведенных в качестве примеров в данной заявке, также включены в объем настоящего изобретения. Соединения согласно настоящему могут также существовать в форме отдельных стереоизомеров, или в форме смесей в различных соотношениях (например, в обогащенных энантиомерами или рацемических). Смеси энантиомеров соединений можно частично или полностью разделить при помощи известных стандартных методик очистки и/или разделения, включая, но не ограничиваясь перечисленными, хиральную хроматографию (например, с хиральной дериватизированной твердой фазой), образование и разделение диастереомерных солей (например, соли винной кислоты или соли камфорсульфоновой кислоты) или ферментное разделение. Диастереомерные смеси можно разделять при помощи хорошо известных методик, основанных на физических и/или химических различиях, или описанными выше методами, описанными выше.

[0057] В настоящем описании солями соединения формулы I называется комплекс данного соединения с противоионом или противоионами. Например, см. «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use» Stahl P.H., Wermuth, C.G., Eds.; John Wiley and Sons, 2002. Фармацевтически пригодные соли включают соли, полученные путем обработки соединения с функцией основания неорганической или органической кислотой с образованием соли или солей. Дополнительные фармацевтически пригодные соли включают соли, полученные путем обработки соединения с функцией кислоты неорганическим или органическим основанием с образованием соли или солей. Другие фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные путем обработки основных азотосодержащих групп такими агентами как алкилгалиды, такие как хлориды или бромиды, с образованием четвертичной соли или солей аммония.

[0058] В настоящей заявке термин "сольваты" описывает комплекс, в котором соединение координировано с пропорциональным количеством молекул растворителя. Определенные сольваты, в которых растворителем является вода, называются гидратами. Комбинации лекарственных соединений и пропиленгликоля (1,2-пропандиол) используются для получения сольватов фармацевтических средств. См., например, патент США №3,970,651. Другие подходящие сольваты представляют собой гидраты лекарственных соединений. Такие гидраты включают либо гидраты, обладающие сравнимой активностью, либо гидраты, которые после введения превращаются обратно в активное соединение.

[0059] Соединения согласно настоящему изобретению, описанные и приведенные в качестве примеров в настоящем описании, модулируют сигнал, который регулирует биологическую активность, путем модулирования активности рецептора к каннабиноидам. Модулирование рецепторов к каннабиноидам можно осуществить при помощи соединения согласно настоящему изобретению, которое действует как агонист, частичные агонист, обратный агонист или антагонист после связывания на рецепторе к каннабиноидам, таком как СВ2 и/или СВ1. Модулирование рецептора к каннабиноидам может представлять собой активацию соединением согласно настоящему изобретению, действующим как агонист. В альтернативном варианте, модулирование рецептора к каннабиноидам может представлять собой ингибирование или деактивацию антагонистом. Одним из сигналов, регулируемым СВ2, является внутриклеточная концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

[0060] Термин 'агонист' в настоящем описании обозначает молекулу, которая обеспечивает физиологический ответ путем активации рецептора.

[0061] Термин 'обратный агонист' в настоящей заявке обозначает молекулу, которая вызывает обращение действия агониста. Существующая теория утверждает, что причиной этого является более высокая аффинность связывания обратного агониста с неактивной конформацией, по сравнению с активной конформацией рецептора.

[0062] Термин 'антагонист' в настоящей описании обозначает молекулу, которая связывает рецептор и таким образом нарушает взаимодействие агониста с родственным ему рецептором или блокирует конститутивную активность рецептора.

[0063] Термин 'нейтральный агонист' в настоящей заявке обозначает молекулу, которая связывает рецептор а одинаковой аффинностью в отношении активной и неактивной конформации и таким образом ингибирует активность рецептора посредством конкурирования с агонистом.

[0064] Соединения согласно настоящему изобретению имеют структуру формулы I:

[0065] В конкретных вариантах реализации изобретения, Y представляет собой амино-радикал, NRa или радикал, представляющий собой четвертичный амин N⁺R₁R₂, с анионным противоионом Х^-. Анионный противоион X^- может представлять собой любой анионный противоион, такой как, например, неорганический противоион, такой как хлор, или органический противоион, такой как сукцинат; и m представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3, таким образом, что при этом Y-содержащее кольцо, включает шесть, семь или восемь атомов кольца, конденсированное с кольцом имидазола. Z представляет собой связь или двухвалентную группу, выбранную из -(CH₂)_р-, -СН=СН-, С≡С-, -CONH- и -СО-; где р равен целому числу от 1 до 6.

[0066] Соединения имеют структуру формулы I, где R_a представляет собой водород или заместитель, выбранный из C₁-C₈алкила, С₃-С₆алкенила С₃ С₆алкинила, арила, С₃-C₈циклоалкила С₃ C₈циклоалкенила, -SO₂R₃, -COR₃, -COHR₃R₄, CSNR₃R₄, -COOR₃, и -(CH₂)_q-присоединенного гетероциклила; где q представляет собой ноль или целое число от одного до четырех. Алкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, являющиеся заместителями Ra, возможно содержит в качестве заместителей от одной до четырех групп, каждая из которых независима выбрана из галогена, гидроксила, оксо, амино, нитро, циано, карбоксила, -COR₃, C₁-С₆алкила, C₁-C₄алкокси, С₃-C₈циклоалкила, фенила, трифторметокси и трифторметила.

[0067] В соединениях, имеющих структуру формулы I, R_b представляет собой радикал, присоединенный к кольцу имидазолила через карбонил. R_b выбран из C₁-C₈алкила, C₂-C₈алкенила, арил, -NR₅R₆, 4-R₇-замещенного пиперазинила и 4-R₈, 4-R₉-замещенного пиперидинила; причем алкил, алкенил и арил возможно содержат в качестве заместителей от одной до трех групп, независимо выбранных из следующих: C₁-C₄алкила, C₂-C₄алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, C₁-C₄алкокси, арил, пятичленного, шестичленного и семичленного гетероциклила, галогена, гидроксила, амино, циано и нитро.

[0068] В формуле I, радикал R_c выбран из следующих: галогена, C₁-С₆алкила С₂-С₆алкенила С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-C₈циклоалкенила, C₁-C₄алкокси, арил, пятичленного, шестичленного и семичленного гетероциклила моноциклического гетероциклила, девятичленного и десятичленного бициклического гетероциклила. Алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, представляющие собой R_c, возможно содержат от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄галоалкокси, С₃ С₈циклоалкила С₄-С₈циклоалкенила, галогена, гидроксила, оксо, амино, циано, нитро, (А)(А')(А'')(А''')_арила, (А)(А')(А'')(А''')гетероциклила, NR₁₄R₁₅, (CH₂)_pNR₁₄R₁₅, -COOR₁₄, SOR₁₄, SO₂R₁₄, SO₂NR₁₄R₁₅, NR₁₅SO₂R₁₆, COR₁₄, CONR₁₄R₁₅ и NR₁₅COR₁₆; причем (А), (A'), (А'') и (А''') каждый независимо выбран из водорода и C₁-C₄алкила; и каждый гетероциклил, входящий в состав (А)(А')(А'')(А''')гетероциклила, независимо выбран из пятичленного, шестичленного, семичленного и восьмичленного моноциклического гетероциклила, девятичленного и десятичленного бициклического гетероциклила.

[0069] В формуле I, если R_c представляет собой гетероциклил, то группа гетероциклила напрямую присоединена через атом углерода гетероциклического кольца группы Z, или если Z представляет собой связь, с имидазольным кольцом в формуле I.

[0070] Заместители R₁ и R₂ каждый представляет собой C₁-C₄алкил. Заместители R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или разными алкильными заместителями с линейной или разветвленной смесью.

[0071] Заместители R₃ и R₄ каждый независимо выбран из следующих: водорода C₁-С₆алкила, С₃-C₈алкенила, С₃-С₈алкинила, C₃-C₈циклоалкила, C₃-С₈циклоалкенил, арил и гетероциклила, содержащего от четырех до восьми атомов в кольце. Каждый из R₃ и R₄ возможно содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галоалкила, C₃-C₈циклоалкила, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄ацила, арил, от пяти- до восьмичленного моноциклического гетероциклила, 9-, 10-членного бициклического гетероциклила, амино, нитро, циано, гидроксила, карбоксила, оксо и галогена. Однако, если R_a представляет собой -SO₂R₃, то R₃ не является водородом.

[0072] В альтернативном варианте, R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены возможно образуют четырех - восьмичленный гетероциклил, причем гетероциклил, образованный R₃ и R₄, может представлять собой алкил-замещенный гетероциклил. Такие заместители, представляющие собой алкил-замещенный гетероциклил, образуются в результате циклизации R₃ через атом, не являющийся концевым атомом, с R₄.

[0073] Заместитель R₅ представляет собой водород или заместитель, выбранный из следующих: C₁-C₄алкила и C₁-C₄галоалкила. Алкил и галоалкил, представляющие собой R₅, возможно содержат от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из C₁-C₄алкокси, гидроксила, амино и циано.

[0074] Заместитель R₆ представляет собой водород или заместитель, выбранный из следующих: -CR₁₀R₁₁R₁₂, -CR₁₀R₁₁COR₁₃, C₁-C₈алкила, C₃-С₁₀циклоалкила, арила и гетероциклила; причем алкил, циклоалкил, арил и 5-, 6-, 7-, 8-членный моноциклический гетероциклил и 9-, 10-членный бицик