Синтетические миметики иммунной защиты и их применение

Синтетические миметики иммунной защиты и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение направлено, в частности, на ариламидные соединения и способы их получения и применения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Противомикробные пептиды (AMP) являются первой линией защиты против микробов для многих видов. AMP обычно представляют собой маленькие (12-80 аминокислот) катионные амфифилы. Существует два типа AMP, включающих рибосомно и нерибосомно синтезированные пептиды. Было идентифицировано свыше 700 AMP, и они имеют обычно α-спираль (магаинин и секропин) или обогащенные дисульфидом β-складчатые слои (бактенецин и дефензин). Хотя пептиды составлены из множества различных последовательностей, их физиологические свойства в высшей степени сходны. Они принимают амфифильную структуру с положительно заряженными группами, изолированными на одной стороне вторичной структуры, и гидрофобными группами на противоположной поверхности. У млекопитающих пептиды вырабатываются и секретируются в коже, на слизистых поверхностях и в нейтрофилах и действуют локально в ответ на инфекцию. Существуют общие физикохимические свойства, которые преимущественно отвечают за биологическую активность этих пептидов.

Некоторые противомикробные активности белков иммунной защиты были связаны с прямыми цитотоксическими действиями и модуляцией врожденной иммунной системы. Предполагается, что их прямые противомикробные активности включают как мембранные, так и немембранные эффекты. Противомикробные пептиды остаются эффективным средством защиты от бактериальной инфекции на протяжении времени эволюции, указывая на то, что их механизм действия препятствует бактериальным ответам, которые ведут к резистентности к токсическим веществам. Это предположение поддерживается прямыми экспериментальными данными, показывающими, что отсутствие значимой резистентности к действию противомикробных пептидов наблюдается после многократных серийных пассажей бактерий в присутствии сублетальных концентраций пептидов.

Существует крайняя необходимость в разработке новых противомикробных средств, которые атакуют новые мишени, ускользая от продуктов резистентности, которые ограничивают применимость многих антибиотиков. Кроме того, эти новые средствв должны проявлять свою противомикробную активность через механизмы, которые делают сопротивление бактерий не эффективным. Были разработаны серии непептидных аналогов, которые имеют множество преимуществ над пептидами по причине их маленького размера, которые увеличивают стабильность и улучшают распределение в тканях, и обладают возможностью тонко регулировать их физические свойства для оптимизации эффективности и безопасности. Было найдено, что серии ариламидных соединений, которые имитируют структурные свойства противомикробных пептидов, проявляют эффективные противомикробные активности и широкие индексы избирательности против клеток млекопитающих.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет соединения Формулы I

,

где: каждый A представляет собой независимо -C=O, -C=S или -CH₂; каждый D представляет собой независимо O или S; каждый R¹ представляет собой независимо водород, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, гало или галоС_1-3алкил; каждый R² представляет собой независимо водород, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, гало или галоС_1-3алкил; каждый R³ представляет собой независимо водород, C_1-4алкил, C_1-4алкокси, гало или галоС_1-4алкил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, гало или галоС_1-3алкил; или их фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой -C=O.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый D представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R¹ представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси, гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R¹ представляет собой независимо водород, метил, метокси, гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R¹ представляет собой независимо водород, метил или метокси. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R¹ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R² представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси, гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R² представляет собой независимо водород, метил, метокси или гало. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R² представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R³ представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси, гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R³ представляет собой независимо метил, метокси, гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R³ представляет собой независимо гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R³ представляет собой независимо галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R³ представляет собой трифторметил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, метокси, гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, метокси или гало. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой независимо -C=O, -C=S или -CH₂; каждый D представляет собой независимо O или S; каждый R¹ представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси, гало, галометил или галоэтил; каждый R² представляет собой независимо водород, метил, метокси, гало или галометил; каждый R³ представляет собой независимо C_1-3алкил, C_1-3алкокси, гало или галоалкил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси, гало, галометил или галоэтил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой независимо -C=O или -C=S; каждый D представляет собой независимо O или S; каждый R¹ представляет собой независимо водород, метил, метокси, гало или галометил; каждый R² представляет собой независимо водород, гало или галометил; каждый R³ представляет собой независимо метил, этил, метокси, этокси, гало, галометил или галоэтил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси, гало, галометил или галоэтил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R¹ представляет собой независимо водород, гало или галометил; каждый R² представляет собой независимо водород или гало; каждый R³ представляет собой независимо метил, метокси, гало или галометил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, метокси, гало или галометил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R¹ представляет собой независимо водород или гало; каждый R² представляет собой независимо водород или гало; каждый R³ представляет собой независимо метил, гало или галометил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, гало или галометил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R¹ представляет собой независимо водород или гало; каждый R² представляет собой независимо водород или гало; каждый R³ представляет собой независимо гало или галометил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород или гало.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R¹ представляет собой независимо водород или гало; каждый R² представляет собой независимо водород или гало; каждый R³ представляет собой независимо метил, гало или галометил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, гало или галометил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений, описанных выше, или соль любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также предоставляет препараты, включающие одно или несколько соединений, описанных выше, где препарат включает физиологический раствор, воду, раствор циклодекстрина или забуференный раствор при pH 3-9. В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат представляет собой пероральный не абсорбируемый состав. В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат включает эксципиент, выбранный из очищенной воды, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля 400 (PEG 400), глицерина, DMA, этанола, бензилового спирта, лимонной кислоты/натрия цитрата (pH 3), лимонной кислоты/натрия цитрата (pH 5), трис(гидроксиметил)амино метан HCl (pH 7,0), 0,9% физиологического раствора и 1,2% физиологического раствора или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения состав включает эксципиент, выбранный из пропиленгликоля, очищенной воды и глицерина. В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат включает эксципиент, выбранный из 20% масса/объем пропиленгликоля в физиологическом растворе, 30% масса/объем пропиленгликоля в физиологическом растворе, 40% масса/объем пропиленгликоля в физиологическом растворе, 50% масса/объем пропиленгликоля в физиологическом растворе, 15% масса/объем пропиленгликоля в очищенной воде, 30% масса/объем пропиленгликоля в очищенной воде, 50% пропиленгликоля в очищенной воде, 30% масса/объем пропиленгликоля и 5 масса/объем этанола в очищенной воде, 15% масса/объем глицерина в очищенной воде, 30% масса/объем глицерина в очищенной воде, 50% масса/объем глицерина в очищенной воде, 20% масса/объем Клептозы в очищенной воде, 40% масса/объем Клептозы в очищенной воде и 25% масса/объем Каптизола в очищенной воде.

Настоящее изобретение также предоставляет способы получения Соединения A, включающие:

а) взаимодействие (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола с сильным основанием с получением смеси; далее взаимодействие смеси с 2-хлор-5-(трифторметил)-1,3-динитробензолом с получением соединения, имеющего Формулу II

b) взаимодействие соединения Формулы II со спиртом и катализатором переходного металла в присутствии водорода с получением соединения Формулы III

с) добавление соединения Формулы III и пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты в смесь 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина и N-метилморфолина с получением соединения Формулы IV

d) взаимодействие соединения Формулы IV с N-Boc-гуанидин масляной кислотой с получением соединения Формулы V

e) снятие защитных групп соединения Формулы V с получением Соединения A. В некоторых вариантах осуществления изобретения в а) сильное основание представляет собой NaH; и в b) катализатор переходного металла представляет собой Pd/C, и спирт представляет собой этанол.

Настоящее изобретение также предоставляет дополнительные способы получения Соединения A, включающие:

а) снятие защитных групп трет-бутилового эфира (R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты и взаимодействие полученного соединения с 2-хлор-1,3-динитро-5-трифторметилбензолом с получением трет-бутилового эфира (R)-3-(2,6-динитро-4-трифторметилфенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты;

b) восстановление трет-бутилового эфира (R)-3-(2,6-динитро-4-трифторметилфенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты в присутствии спирта, катализатора переходного металла и водорода с получением трет-бутилового эфира (R)-3-(2,6-диамино-4-трифторметилфенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты;

c) сочетание трет-бутилового эфира (R)-3-(2,6-диамино-4-трифторметилфенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты с пиримидин-4,6-дикарбоновой кислотой в присутствии 1-[(3-(диметиламино)пропил)]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида с получением бис-{[3-амино-2-((R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-илокси)-5-трифторметил-фенил]амида} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты;

d) взаимодействие бис-{[3-амино-2-((R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-илокси)-5-трифторметил-фенил]амида} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты с ({[(трет-бутоксикарбонил)амино][(трет-бутоксикарбонил)имино]метил}амино)пентановой кислотой в присутствии фосфора оксихлорида с получением бис-{[3-(5-({[(трет-бутоксикарбонил)амино][трет-бутоксикарбонил)имино]метил}амино)пентаноиламино)-2-((R)-1-(трет-бутоксикарбонил-пирролидин-3-илокси)-5-трифторметил-фенил]амида} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты;

e) снятие защитных групп бис-{[3-(5-({[(трет-бутоксикарбонил)амино][трет-бутоксикарбонил)имино]метил}амино)пентаноиламино)-2-((R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-илокси)-5-трифторметил-фенил]амида} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты с получением неочищенного бис-{[3-(5-гуанидино-пентаноиламино)-2-((R)-пирролидин-3-илокси)-5-трифторметил-фенил]амид}тетрагидрохлорида пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты; и

f) очистку неочищенного бис-{[3-(5-гуанидино-пентаноиламино)-2-((R)-пирролидин-3-илокси)-5-трифторметил-фенил]амид}тетрагидрохлорида пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты с помощью, например, хроматографии с обращенной фазой.

Настоящее изобретение также предоставляет другие дополнительные способы получения Соединения A, включающие:

а) снятие защитных групп трет-бутилового эфира (R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты и далее взаимодействие полученного соединения с 2-хлор-1,3-динитро-5-трифторметилбензолом с получением трет-бутилового эфира (R)-3-(2,6-динитро-4-трифторметилфенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты;

b) восстановление трет-бутилового эфира (R)-3-(2,6-динитро-4-трифторметилфенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты в присутствии спирта, катализатора переходного металла и водорода с получением трет-бутилового эфира (R)-3-(2,6-диамино-4-трифторметилфенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты;

c) сочетание трет-бутилового эфира (R)-3-(2,6-диамино-4-трифторметилфенокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты с пиримидин-4,6-дикарбоновой кислотой в присутствии 1-[(3-(диметиламино)пропил)]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида с получением бис-{[3-амино-2-((R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-илокси)-5-трифторметил-фенил]амида} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты;

d) взаимодействие бис-{[3-амино-2-((R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-илокси)-5-трифторметил-фенил]амида} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты с N-Cbz кислотой в присутствии тионила хлорида;

e) восстановление полученного соединения d) в присутствии спирта, катализатора переходного металла и водорода;

f) взаимодействие полученного соединения e) с ди-Boc пиразолом; и

g) снятие защитных групп полученного соединения f) с получением Соединения A.

Настоящее изобретение также предоставляет способы получения фармацевтически приемлемой соли Соединения A, включающие:

а) взаимодействие (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола с сильным основанием с получением смеси; далее взаимодействие смеси с 2-хлор-5-(трифторметил)-1,3-динитробензолом с получением соединения, имеющего Формулу II

b) взаимодействие соединения Формулы II со спиртом и катализатором переходного металла в присутствии водорода с получением соединения Формулы III

c1) добавление соединения Формулы III и пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты в смесь 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина и N-метилморфолина с получением соединения Формулы IV

c2) добавление соединения Формулы III и пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты в смесь 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида гидрохлорида (EDC1) и безводного пиридина с получением соединения Формулы IV

d) добавление соединения Формулы IV с N-Cbz кислотой в раствор, включающий безводный пиридин, диметиламинопропиламин и любой один из тионила хлорида, POCl₃, (EtO)₂POCl или оксалила хлорида с получением соединения Формулы Va

e) гидрогенолиз группы Cbz соединения Формулы Va с получением соединения Формулы VI

f) защиту соединения Формулы VI с получением соединения Формулы VII

g) снятие защитных групп соединения Формулы VII с получением фармацевтически приемлемой соли Соединения A.

Настоящее изобретение также предоставляет способы ингибирования роста микроба, включающие контактирование микроба с любым из соединений, описанных выше, или его фармацевтически приемлемыми солями.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения млекопитающего, страдающего микробной инфекцией, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, противомикробного эффективного количества любого из соединений, описанных выше, или его фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых вариантах осуществления изобретения микроб или микробная инфекция представляют собой грамотрицательный аэроб, грамположительный аэроб, грамотрицательный анаэроб, грамположительный анаэроб, микобактерию или дрожжи. В некоторых вариантах осуществления изобретения грамотрицательный аэроб представляет собой Escherichia coli, Citrobacter freundii, Citrobacter diverus, Citrobacter koseri, Enterobacter cloacae, Enterobacter faecalis, Klebsiella pneumonia, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Providencia stuartii, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffii, Haemophilus influenzae, Stenotrophomonas maltophilia или Pseudomonas aeruginosa. В некоторых вариантах осуществления изобретения грамположительный аэроб представляет собой Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus colmii, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus warneri, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus anginosus, Streptococcus mitis или Streptococcus oralis. В некоторых вариантах осуществления изобретения грамотрицательный анаэроб представляет собой Bacteroides fragilis. В некоторых вариантах осуществления изобретения грамположительный анаэроб представляет собой Clostridium difficile или Clostridium perfringens. В некоторых вариантах осуществления изобретения микобактерия представляет собой Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetti или Mycobacterium microti. В некоторых вариантах осуществления изобретения дрожжи представляют собой Candida albicans или Candida krusei.

Настоящее изобретение также предоставляет любое из соединений, описанных выше, для лечения микробной инфекции.

Настоящее изобретение также предоставляет любое из соединений, описанных выше, или их фармацевтически приемлемых солей для использования при изготовлении лекарственного средства для лечения микробной инфекции.

Настоящее изобретение также предоставляет использование любого из соединений, описанных выше, или их фармацевтически приемлемых солей для ингибирования роста микроба.

Настоящее изобретение также предоставляет использование любого из соединений, описанных выше, или их фармацевтически приемлемых солей для лечения микробной инфекции млекопитающего.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1A и фигуре 1B представлены результаты исследования время-эрадикация Соединения A против S. aureus ATCC27660 (фигура 1B представляет собой развернутый вид Фигуры 1A).

На фигуре 2 показана ассоциация пассажа S. aureus с норфлоксацином со значимым повышением значений MIC [минимальная ингибирующая концентрация] при пассаже 3 (4 двойных разведения) для MSSA и MRSA.

На фигуре 3 показана эффективность Соединения A против S. aureus на мышиной модели нагрузки на бедренную кость.

На фигуре 4 показана эффективность Соединения A по сравнению с ванкомицином против S. aureus на крысиной модели нагрузки на бедренную кость.

На фигуре 5 показана эффективность Соединения A против S. aureus на мышиной модели сепсиса.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как использовано в данном описании, термин «примерно» означает ±5% описанного значения. Например, примерно 100 означает от 95 до 105.

Как использовано в данном описании. термины «C_1-3алкил», «C_1-4алкил» и «(CH₂)_1-7» означают насыщенные, моновалентные неразветвленные или разветвленные углеводородные цепи, содержащие от 1 до 3 углеродов, от 1 до 4 углеродов и от 1 до 7 углеродов соответственно. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь ими, (C₁-C₇)алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2-метил-1-пентил, 2,2-диметил-1-пропил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и гептил. Алкильная группа может быть незамещенной или замещена одним или двумя приемлемыми заместителями.

Как использовано в данном описании, термины «C_1-3алкокси» и «C_1-4алкокси» означают -O-алкил с алкилом, определенным, как указано выше. Алкокси группа может быть незамещенной или замещена одним или двумя приемлемыми заместителями. Алкильная цепь алкоксигруппы содержит от 1 до 3 или от 1 до 4 атомов углерода в длину.

Как использовано в данном описании, термин «гало» означает галоген, такой как фтор, хлор, бром или йод.

Как использовано в данном описании, термины «галоС_1-3алкил» и «галоС_1-4алкил» означают алкильные группы, как определено выше, где один или несколько (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10) водородов замещаются на гало, как определено выше.

Как использовано в данном описании, «изолированный» означает, что соединения Формулы I выделяются из других компонентов или (а) природного источника, такого как клетка, такого как бактериальная культура, или (b) синтетической органической химической реакционной смеси, такой как используемая в общепринятых методиках, соединения Формулы I очищаются.

Как использовано в данном описании, термин «млекопитающее» означает грызуна (т.е. мышь, крыса или морская свинка), обезьяну, кошку, собаку, корову, лошадь, свинью или человека. В некоторых вариантах осуществления изобретения млекопитающим является человек.

Как использовано в данном описании, термин «микроб» означает бактерии, грибы, простейшие или вирус.

Как использовано в данном описании, фраза «фармацевтически приемлемая соль(и)» включает, но не ограничиваясь ими, соли кислых или основных групп.

Как использовано в данном описании, термин «очищенный» означает, что при изолировании изолят содержит по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% соединения Формулы I по массе изолята.

Как использовано в данном описании, фраза «приемлемый заместитель» означает группу, которая не отменяет синтетическую или фармацевтическую ценность соединений Формулы I или интермедиатов, используемых для их получения. Примеры приемлемых заместителей включают, но не ограничиваясь ими: (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкенил, (C₁-C₄)алкинил, (C₁-C₄)алкокси, -CN, -OH, оксо, гало, -NO₂, -CO₂H, -NH₂, -NH((C₁-C₄)алкил), -N((C₁-C₄)алкил)₂, -CHO, -CO((C₁-C₄)алкил) и -CO₂((C₁-C₄)алкил). Специалист в данной области может легко выбрать приемлемый заместитель на основе стабильности и фармакологической и синтетической активности соединения Формулы I.

Как использовано в данном описании, фраза «противомикробное эффективное количество» соединения, включающего Формулу I, оценивается противомикробной эффективностью соединения. В некоторых вариантах осуществления изобретения противомикробное эффективное количество ингибирует рост определенного микроба на по меньшей мере 10%, на по меньшей мере 20%, на по меньшей мере 30%, на по меньшей мере 40%, на по меньшей мере 50%, на по меньшей мере 60%, на по меньшей мере 70%, на по меньшей мере 80%, на по меньшей мере 90% или на по меньшей мере 95%. В некоторых вариантах осуществления изобретения противомикробное эффективное количество также означает «терапевтически эффективное количество», тем самым соединение снижает или устраняет по меньшей мере один неблагоприятный эффект микроба на млекопитающего.

Настоящее изобретение предоставляет соединения Формулы I

,

где:

каждый A представляет собой независимо -C=O, -C=S или -CH₂;

каждый D представляет собой независимо O или S;

каждый R¹ представляет собой независимо водород, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, гало или галоС_1-3алкил;

каждый R² представляет собой независимо водород, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, гало или галоС_1-3алкил;

каждый R³ представляет собой независимо водород, C_1-4алкил, C_1-4алкокси, гало или галоС_1-4алкил; и

каждый R⁴ представляет собой независимо водород, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, гало или галоС_1-3алкил;

или их фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один A представляет собой -C=O. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой -C=O.

В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один D представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый D представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R¹ представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси, гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R¹ представляет собой независимо водород, метил, метокси, гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R¹ представляет собой независимо водород, метил или метокси. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один R¹ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R¹ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R² представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси, гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R² представляет собой независимо водород, метил, метокси или гало. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один R² представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R² представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R³ представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси, гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R³ представляет собой независимо метил, метокси, гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R³ представляет собой независимо гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R³ представляет собой независимо галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один R³ представляет собой трифторметил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R³ представляет собой трифторметил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, метокси, гало или галоС_1-3алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, метокси или гало. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один R⁴ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой независимо -C=O или -C=S; каждый D представляет собой независимо O или S; каждый R¹ представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси, гало, галометил или галоэтил; каждый R² представляет собой независимо водород, метил, метокси, гало или галометил; каждый R³ представляет собой независимо C_1-3алкил, C_1-3алкокси, гало или галоалкил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси, гало, галометил или галоэтил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой независимо -C=O или -C=S; каждый D представляет собой независимо O или S; каждый R¹ представляет собой независимо водород, метил, метокси, гало или галометил; каждый R² представляет собой независимо водород, гало или галометил; каждый R³ представляет собой независимо метил, этил, метокси, этокси, гало, галометил или галоэтил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, этил, метокси, этокси, гало, галометил или галоэтил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R¹ представляет собой независимо водород, гало или галометил; каждый R² представляет собой независимо водород или гало; каждый R³ представляет собой независимо метил, метокси, гало или галометил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, метокси, гало или галометил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R¹ представляет собой независимо водород или гало; каждый R² представляет собой независимо водород или гало; каждый R³ представляет собой независимо метил, гало или галометил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, гало или галометил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R¹ представляет собой независимо водород или гало; каждый R² представляет собой независимо водород или гало; каждый R³ представляет собой независимо гало или галометил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород или гало.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R¹ представляет собой независимо водород или гало; каждый R² представляет собой независимо водород или гало; каждый R³ представляет собой независимо метил, гало или галометил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, гало или галометил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый A представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R¹ представляет собой независимо водород или гало; каждый R² представляет собой независимо водород или гало; каждый R³ представляет собой независимо гало или галометил; и каждый R⁴ представляет собой независимо водород, метил, гало или галометил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой Соединение A

или его фармацевтически приемлемую соль.

Приемлемые примеры солей включают, например, соляную кислоту и трифторуксусную кислоту.

Соединения Формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойные связи и поэтому существуют как стереоизомеры, такие как изомеры с двойной связью (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. В соответствии с изобретением химические структуры представлены в данном описании, и поэтому Соединения Формулы I охватывают все соответствующие энантиомеры и стереоизомеры соединения, а именно стереомерно правильную форму (например, геометрически правильная, энантиомерно правильная или диастереомерно правильная) и энантиомерные или стереоизомерные смеси. Энантиомерные или стереоизомерные смеси могут быть разрешены по своим компонентным энантиомерам или стереоизомерам с помощью хорошо известных методов, таких как газовая хроматография с хиральной фазой, высокоэффективная жидкостная хроматография с хиральной фазой, кристаллизация соединения в виде комплекса хиральных солей или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Энантиомеры и стереоизомеры могут быть также получены из стереомерно или энантиомерно чистых интермедиатов, реагентов и катализироваться с помощью хорошо известных методов асимметрического синтеза.

Соединения Формулы I далее включают гидраты и сольваты.

Соединения, содержащие аминную функцию, могут также образовывать N-оксиды. В данном описании приводится ссылка на соединение, которое содержит аминную функцию, также включая N-оксид. В случае если соединение содержит несколько аминных функций, один или более чем один атом азота может быть окислен с получением N-оксида. Примеры N-оксидов включают N-оксиды третичного амина или атом азота, содержащего азот гетероцикла. N-оксиды могут образовываться путем обработки соответствующим амином с окисляющим агентом, таким как водорода пероксид или перкислота (например, перкарбоновая кислота) (см. Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience).

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения Формулы I изолируются и/или очищаются.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений, описанных выше, или одну или несколько их солей, и фармацевтически приемлемый носитель.

Приемлемые композиции включают, но не ограничиваясь ими, пероральные не абсорбируемые композиции. Приемлемые композиции также включают, но не ограничиваясь ими, физиологический раствор, воду, растворы циклодекстрина и забуференные растворы с pH 3-9.

Соединения, описанные в данном описании, включая Соединение A или его фармацевтически приемлемые соли, могут быть получены с использованием многочисленных эксципиентов, включая, но не ограничиваясь ими, очищенную воду, пропиленгликоль, PEG 400, глицерин, DMA, этанол, бензиловый спирт, лимонную кислоту/натрия цитрат (pH 3), лимонную кислоту/натрия цитрат (pH 5), трис(гидроксиметил)амино метан HCl (pH 7,0), 0,9% физиологический раствор и 1,2% физиологический раствор и любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения эксципиент выбран из пропиленгликоля, очищенной воды и глицерина.

В некоторых вариантах осуществления изобретения эксципиент представляет собой многокомпонентную систему, выбранную из 20% масса/объем пропиленгликоля в физиологическом растворе, 30% масса/объем пропиленгликоля в физиологическом растворе, 40% масса/объем пропиленгликоля в физиологическом растворе, 50% масса/объем пропиленгликоля в физиологическом растворе, 15% масса/объем пропиленгликоля в очищенной воде, 30% масса/объем пропиленгликоля в очищенной воде, 50% масса/объем пропиленгликоля в очищенной воде, 30% масса/объем пропиленгликоля и 5 масса/объем этанола в очищенной воде, 15% масса/объем глицерина в очищенной воде, 30% масса/объем глицерина в очищенной воде, 50% масса/объем глицерина в очищенной воде, 20% масса/объем Клептозы в очищенной воде, 40% масса/объем Клептозы в очищенной воде и 25% масса/объем Каптизо