Индикатор кислорода для парентеральных и энтеральных форм применения

Индикатор кислорода для парентеральных и энтеральных форм применения

Реферат

Данное изобретение относится к индикатору кислорода, в котором присутствие или отсутствие кислорода можно определить с помощью изменения цвета, а также к применению данного индикатора кислорода для контроля в парентеральных и энтеральных формах применения.

В медицинской области многие виды внешней упаковки из стекла были заменены на внешнюю упаковку из полимеров. Полимерная внешняя упаковка легче, а также часто дешевле. В области парентерального и энтерального лечения часто необходимо, чтобы составляющие вещества были отделены от окружающего воздуха, прежде всего от кислорода. Полимеры являются более или менее воздухо- и вместе с этим кислородопроницаемыми. Из-за контакта с кислородом медицинские продукты могут разрушаться и терять свою эффективность, или могут образовываться нежелательные продукты разложения.

Следовательно, существует необходимость контроля над тем, чтобы кислород не проникал в чувствительный к воздействию воздуха продукт. Данный контроль должен происходить быстро и просто, и лучше всего, без вспомогательных средств.

Из уровня техники известны индикаторы, которые при контакте с кислородом меняют свой цвет. Часто речь идет о металлах или соединениях металлов, в частности о соединениях железа(II). Так, в работах EP 0922219 B1 и US 6093572 A описана цветная композиция из соединения пирогаллола, соли железа(II) и органической кислоты. Соединение пирогаллола представляет собой природный или синтетический или полусинтетический таннин. В присутствие кислорода первоначально желтая композиция окрашивается в черный цвет. Изменение окраски основывается на окислении железа(II) в железо(III), которое затем взаимодействует с ароматической системой таннина.

Также цветная композиция, состоящая из соединения железа(II) и соединения пирогаллола описана в US 6627443 B1 и US 6399387 B1. Изменение окраски описанного в данных работах индикатора кислорода может при восстановлении ионов железа происходить обратимо.

WO 2007/059900 A1 относится к кислородному индикатору-поглотителю, который содержит по меньшей мере один поглотитель кислорода из металла или соединения металла, который переводится с помощью кислорода на более высокую степень окисления. Кроме того, данный индикатор содержит комплексообразователь или окислительно-восстановительный индикатор для поглотителя, а также электролит. Действие индикатора вызывается изменением физических свойств поглотителя кислорода, которое является следствием комплексообразования и/или взаимодействия с окислительно-восстановительным индикатором.

В JP 56132560 описана определяющая кислород композиция. Данная композиция проста в использовании и имеет явное цветовое отличие как реакцию на присутствие или отсутствие кислорода. Данное вещество содержит соединение с ядром оксазина, соединение железа, силикат магния и воду или спирт. В присутствии кислорода смесь окрашивается в красно-фиолетовый цвет, при отсутствии кислорода - в белый. Изменение цвета является обратимым.

Наряду с ионами металлов в качестве индикаторов кислорода находят применение также окислительно-восстановительные красящие вещества. Известно несколько красящих веществ, которые в восстановленном виде, в лейкоформе или дигидроформе, обладают другим цветом, чем в окисленной форме. Различают двухцветные индикаторы, такие как ферроин (изменение окраски синий - красный) и одноцветные индикаторы, такие как нейтральный красный (бесцветный - красный). Изменение окраски обратимо во всех случаях.

Так, в работе US 2007/0031976 A1 имеют дело с индикатором кислорода, который показывает присутствие кислорода в упаковке, которая содержит медицинский состав. Индикатор состоит из композиции, отдельные составные части которой классифицируются как безопасные для использования с медицинскими продуктами. В качестве окислительно-восстановительного красящего вещества выступает индиго кармин, который смешивают при значении рН от 9,0 до 9,75 с целлюлозой, восстановителем и водой.

В JP 56065072 описано соединение для определения кислорода. В качестве окислительно-восстановительного красящего вещества служит соединение с основной структурой оксазина. Кроме того, соединение содержит глюкозу, по меньшей мере одно соединение, которое выбирают из гидроксида, силиката щелочного или щелочноземельного металла и гидроксида алюминия. Изменение окраски между окисленной и восстановленной формами обратимо.

В работе EP 0524021 B1 описан индикатор кислорода, который содержит по меньшей мере одно органическое соединение с тремя или более атомами углерода, а также по меньшей мере одну первичную аминогруппу, и по меньшей мере одну гидроксильную группу, и по меньшей мере одно красящее вещество, которое выбирают из группы тиазиновых красящих веществ, индиговых красящих веществ и их смеси. Далее, дополнительно содержится по меньшей мере одна органическая или неорганическая кислота. Данное патентное описание описывает индикаторы кислорода, которые показывают присутствие или отсутствие кислорода в газовой фазе, которая должна защищать пищевые продукты, электронные детали, электрические изделия, металлические детали или изделия с металлическими деталями.

Индикатор кислорода из EP 1312918 A2 содержит слоистые силикаты, катионные поверхностно-активные вещества, органические красящие вещества, восстановитель и при необходимости основное соединение. Данный состав делает возможным с помощью обратимого изменения окраски контроль над присутствием или отсутствием кислорода или концентрацией кислорода.

US 6676901 B1 относится к индикатору кислорода, который содержит средство, выявляющее кислород, содержащее подложку, и состав, выявляющий кислород, который закреплен на поверхности подложки. Данная работа описывает, кроме того, пакет, который связывает кислород и имеет функцию выявлять кислород, на который наклеивают индикатор кислорода. Работа относится, далее, к способу и устройству для закрепления индикатора кислорода на объекте.

Следовательно, задачей данного изобретения является предоставление свето- и теплостойкого индикатора кислорода, у которого изменение окраски различимо глазом. Изменение окраски должно происходить быстро, однако не на несколько секунд. Если индикатор применяют в упаковке, то должно быть различимо также после открытия упаковки еще несколько минут, вступал ли индикатор в контакт с кислородом еще перед открытием или нет. Далее, индикатор должен быть выполнен таким образом, чтобы чувствительный к кислороду продукт оставался видимым. В частности, в качестве индикатора кислорода предпочтительно окислительно-восстановительное красящее вещество, которое в восстановленном состоянии является бесцветным, а в окисленном виде имеет интенсивный цвет, чтобы присутствие кислорода было отчетливо заметно невооруженным глазом.

Неожиданно оказалось, что данную задачу можно решить с помощью смеси из резоруфина, метиленового синего и/или толуидинового синего в качестве органического окислительно-восстановительного красящего вещества, одного или нескольких полиолов, в частности, глицерина, и воды, введенных в одно или несколько вспомогательных веществ. С помощью использования полиолов вода связывается в индикаторе кислорода. В предпочтительном варианте осуществления данный индикатор кислорода, кроме того, содержит органический или неорганический буфер, в частности, фосфатный и/или цитратный буфер.

Согласно способу по изобретению предпочтительно работают с одномолярным буферным раствором таким образом, чтобы получалась концентрация от 0,001 до 2 моль, в частности от 0,01 до 1 моль по отношению к индикатору кислорода.

Если индикатор кислорода содержит резоруфин в качестве органического окислительно-восстановительного красящего вещества, значение рН устанавливают в области от 6 до 10, предпочтительно от 7 до 9, особенно предпочтительно от 7,5 до 8,5. Если в качестве окислительно-восстановительного красящего вещества содержатся метиленовый синий и/или толуидиновый синий, то значение рН устанавливают в области от 2 до 6, предпочтительно от 3 до 5, особенно предпочтительно от 3,5 до 4,5.

Согласно способу по изобретению индикатор кислорода предпочтительно вводится во вспомогательное вещество. В качестве возможного вспомогательного вещества находят применение метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, лизин, гидрохлорид лизина, стеарат магния и/или силиконы, в частности, желатин и/или гидроксиэтилкрахмалы (HES). Желатин и/или HES действуют как легкий восстановитель, так что окислительно-восстановительное красящее вещество можно применять в его окисленной форме и восстанавливать только перед применением в качестве индикатора кислорода.

Можно применять HES с разными размерами молекул. Согласно способу по изобретению индикатор кислорода можно получать с HES 130, а также с HES 200 и/или HES 450. Число описывает молярную массу соответствующего гидроксиэтилкрахмала в килодальтонах.

Дополнительно, согласно способу по изобретению можно наносить индикатор кислорода на материал подложки, в частности ионообменник, бумагу или пленку. В предпочтительном варианте осуществления применяют анионит или катионит на полимерной основе или из полимера производных углеводов. Данный ионообменник сначала промывают буфером, а затем на него наносят индикатор кислорода. Применение ионообменника в качестве материала подложки делает возможным установку значения рН самим ионообменником, вследствие чего больше не нужна дополнительная добавка буфера.

Согласно способу по изобретению индикатор кислорода может существовать в виде таблетки, капсулы или геля. Их можно помещать в свою очередь в отдельную внешнюю упаковку, предпочтительно пакет или блистер. С помощью толщины материала внешней упаковки можно контролировать проницаемость кислорода и приспосабливать к соответствующим способам применения.

Принципиально существует три различных варианта ввода красящего вещества:

1. Красящее вещество восстанавливают до лейкосоединения или дигидросоединения и производят последующую обработку в атмосфере инертного газа.

2. Индикатор в восстановленном виде стабилизируют защитными группами и вводят. Активирование происходит в конечном продукте перед, во время или после термической обработки конечного продукта отщеплением защитных групп.

3. Индикатор вводят в окисленном виде. Активация происходит в конечном продукте перед, во время или после термической обработки конечного продукта с помощью восстановления.

Если окислительно-восстановительное красящее вещество вводят в восстановленной форме, то все следующие стадии способа должны происходить в свободной от кислорода атмосфере инертного газа. Для восстановления красящего вещества пригодны восстановители с более высоким восстановительным потенциалом, чем у самого соответствующего красящего вещества, в частности глюкоза, дисульфит натрия, цинк, хлорид марганца(II), N-ацетилцистеин и/или аскорбиновая кислота. Восстановители отделяют перед использованием восстановленного красящего вещества в качестве индикатора кислорода.

Для стабилизации восстановленной формы окислительно-восстановительного красящего вещества можно вводить защитные группы. Данные группы отщепляются при температурной обработке. Предпочтительно в данном случае речь идет о бензиловых группах.

Если окислительно-восстановительное красящее вещество вводят в окисленной форме, то дальнейшую обработку можно проводить при нормальных условиях. Тогда восстановление красящего вещества происходит во время температурной обработки, например стерилизации.

С помощью нанесения на материал подложки или внесения во вспомогательное вещество красящее вещество можно зафиксировать. Возможно нанесение индикатора кислорода в виде надписи на пленке или бумаге. Данная надпись при отсутствии кислорода неразличима или трудноразличима. Если же индикатор контактирует с кислородом, данная надпись становится заметной. Таким образом, избегают ошибок в цвете.

Готовый индикатор кислорода согласно способу по изобретению может состоять из маленьких наполненных материалом пакетиков, например, в виде подушечек. В следующем варианте наполняют блистеры или штампованную или высокоориентированную пленку, которым индикатор кислорода при окислении может придавать цвет. Проницаемость кислорода внешней упаковки можно приспосабливать в зависимости от потребностей. На проницаемость кислорода можно влиять изменением толщины применяемой пленки.

В следующем варианте осуществления находит применение индикатор кислорода в виде таблеток или капсул. Оболочка капсулы предпочтительно является прозрачной. Предпочтительно речь идет о заполненной гелем капсуле, в которой индикатор кислорода внесен в желатин или HES.

Согласно способу по изобретению, индикатор кислорода можно применять для контроля за парентеральными и энтеральными формами применения, в частности, в объеме между пакетом для парентерального и энтерального питания и наружным пакетом.

При применении резоруфина в качестве окислительно-восстановительного красящего вещества в индикаторе кислорода по изобретению происходит изменение окраски из бесцветной в красно-фиолетовую. При окислении метиленового синего и/или толуидинового синего первоначально бесцветный индикатор кислорода окрашивается в синий. С помощью изменения концентрации вспомогательного вещества, в частности, желатина и/или гидроксиэтилкрахмала, можно варьировать цветовой оттенок. В случае метиленового синего и/или толуидинового синего, например, при окислении происходит изменение цвета в зеленый или лиловый при высоких концентрациях желатина. В восстановленной форме данный индикатор кислорода светло-желтый. Обе формы легко отличить друг от друга по цвету невооруженным глазом.

Согласно способу по изобретению индикатор кислорода можно помещать в объем между пакетом для парентерального и энтерального питания и наружным пакетом. Дополнительно в данный объем можно помещать поглотитель кислорода. Поглотитель связывает возможно имеющийся свободный кислород и продлевает как срок службы парентеральных и энтеральных форм применения, так и эффективность индикатора кислорода.

В следующих примерах индикатора по изобретению приведены описания, которые, тем не менее, не являются исключительными.

Примеры

Из окислительно-восстановительных красящих веществ применяли следующие растворы:

Резоруфин в концентрации 1% растворяли в дистиллированной воде. Раствор по необходимости разбавляли дистиллированной водой. Соответствующие концентрации указаны в соответствующих примерах.

Метиленовый синий в концентрации 1% растворяли в дистиллированной воде.

Толуидиновый синий в концентрации 1% растворяли в дистиллированной воде.

Данные растворы применяли в следующих примерах.

Пример 1

Ионообменник Amberlite® CG-50 I

Три части на конце шпателя ионообменника CG-50 I промывали WFI (водой для инъекций) и образовавшийся раствор сливали. Затем ионообменник соответственно добавляли к 1% раствору метиленового синего, 1% раствору толуидинового синего или 0,001% раствору резоруфина и перемешивали. Смесь оставляли на некоторое время, и время от времени перемешивали. Затем каждую смесь фильтровали с помощью воронки Бюхнера с вложенной фильтрованной бумагой. Еще влажный ионообменник затем переносили в банки для образцов и закрывали.

Из каждой смеси ионообменника с индикатором отбирали пробу на кончике шпателя, помещали вместе с поглотителем в наружный пакет и заваривали. Через 14 дней все индикаторы кислорода были по-прежнему бесцветными.

Пример 2

10 г ионообменника Dowex® 1-X8 трижды промывали водой для инъекций и затем фильтровали в нутч-фильтре. 50 г 0,001% раствора резоруфина со значением рН 8 наносили на ионообменник. Смесь несколько раз перемешивали и затем фильтровали на нутче. Затем ионообменник еще трижды промывали водой для инъекций и фильтровали на нутче.

Содержащий резоруфин ионообменник помещали в банку для образцов.

Пример 3

В следующем составе 10 г желатина смешивали с 40 г воды для инъекций и 5 мл 1 М буферного раствора фосфата калия (pH 8,0) и оставляли на 20 минут для набухания. Затем добавляли 60 г глицерина, перемешивали и нагревали на водяной бане при 65°C. Добавляли 2 г содержащего резоруфин ионообменника Dowex® 1-X8 и перемешивали. Раствор переливали в 250-мл бутылку для вливания и стерилизовали в течение 15 минут при 121°C.

Также после стерилизации ионообменник оставался смешанным с желатином.

Пример 4

Ионообменник DEAE Sephadex® набухал в воду для инъекций и затем его смешивали с 0,001% раствором резоруфина. Данную смесь фильтровали через пористый стеклянный фильтр и промывали фосфатным буферным раствором со значением рН 8. Смесь еще несколько раз промывали раствором резоруфина для того, чтобы повысить концентрацию резоруфина. Остаток ярко-розового цвета переносили в банки для образцов и закрывали. Из смеси отбирали 6 проб в маленькие пакетики из Excel-пленки и заваривали, и каждый пакетик помещали в 250-мл стеклянную бутылку для вливаний вместе с пакетиком поглотителя Mitsubishi. Бутылку стерилизовали в течение 15 минут при 121°C. После стерилизации цвет сохранялся. Поглотитель кислорода делал смесь бесцветной.

Через три месяца открывали бутылки для вливания, в которых находилось по одному Excel-пакетику со смесью DEAE Sephadex® и резоруфина. Excel-пакетики приоткрывали, и смесь сразу окрашивалась в фиолетовый.

Кроме того, открывали бутылку для вливания, в которой в течении такого же промежутка времени находился шарик из ионообменника DEAE Sephadex®, содержащего резоруфин и буфер с pH 8. Дополнительно смесь содержала примерно 40% глицерина. Шарик после контакта с кислородом в течение 5 минут окрасился в ярко-розовый цвет.

Пример 5

Таблица 1
	Желатин	Вода для инъекций	Цитратный буфер, pH 4	Глицерин	Индикатор
Состав 5.1	20 г	180 г	10 г	10 г	100 мкл 1% раствора МС
Состав 5.2	20 г	180 г	10 г	10 г	50 мкл 1% раствора ТС
Состав 5.3	40 г	180 г	10 г	10 г	100 мкл 1% раствора МС
МС - метиленовый синийТС - толуидиновый синий

Желатин смешивали с водой для инъекций и цитратным буфером и оставляли на 20 минут для набухания. После этого добавляли глицерин и все вместе нагревали на водяной бане при приблизительно 65°C. Затем добавляли индикатор и перемешивали, затем доставали для охлаждения из водяной бани. Еще до желирования растворы переливали в две 100-мл бутылки для вливания, снабженные пробками, и закупоривали. Одну бутылку стерилизовали в течение 10 минут при 121°C, другую бутылку оставляли при комнатной температуре.

Из каждого состава образцы величиной с горошину помещали в три 100-мл бутылки для вливания, снабжали поглотителем кислорода и закупоривали бутылки резиновыми пробками.

Пример 6

Таблица 2
	Желатин	Вода для инъекций	1 M буфер	Глицерин	Индикатор
Состав 6.1	20 г	100 г	20 мл (pH 8)	60 г	0,24 г 1% раствора резоруфина
Состав 6.2	20 г	100 г	20 мл (pH 4)	60 г	0,595 г 1% раствора МС
Состав 6.3	20 г	100 г	20 мл (pH 4)	60 г	0,51 г 1% раствора ТС
МС - метиленовый синийТС - толуидиновый синий

Желатин, воду для инъекций и буферный раствор в тонкой пластиковой миске оставляли на 20 минут для набухания. Затем добавляли глицерин, и смесь нагревали на водяной бане при приблизительно 65°C. После растворения желатина индикатор добавляли по каплям до достижения желаемой интенсивности окраски. Емкость с индикатором взвешивали до и после добавления, и по разнице определяли расход раствора индикатора.

По 1 мл каждого состава помещали в 6 Excel-пакетиков и заваривали. Каждый пакетик помещали в 100-мл бутылку для вливаний с поглотителем кислорода, которые заполняли аргоном и закупоривали. 3 бутылки стерилизовали в течение 15 минут при 121°C, другие 3 бутылки хранили при комнатной температуре.

Пример 7

Таблица 3
	HES 200	Вода для инъекций	1 M буфер	Глицерин	Индикатор
Состав 7.1	75 г	15 г	15 мл (pH 8)	45 г	0,128 г 1% раствора резоруфина
Состав 7.2	75 г	15 г	15 мл (pH 4)	45 г	0,38 г 1% раствора МС
Состав 7.3	75 г	15 г	15 мл (pH 4)	45 г	0,34 г 1% раствора ТС
МС - метиленовый синийТС - толуидиновый синий

HES 200 смешивали с буферным раствором, водой для инъекций и глицерином. Затем каждый состав нагревали на водяной бане при приблизительно 80°C и перемешивали. После того, как образовывалась гомогенная масса, по каплям добавляли индикатор до достижения желаемой окраски. Емкость с индикатором взвешивали до и после добавления, и по разнице определяли расход раствора индикатора. Из каждого состава ложкой-шпателем наполняли 6 Excel-пакетиков и заваривали. Каждый пакетик помещали в 100-мл бутылку для вливаний с поглотителем кислорода, бутылки наполняли аргоном и закупоривали. 3 бутылки состава стерилизовали в течение 15 минут при 121°C, другие 3 бутылки хранили при комнатной температуре.

Пример 8

Таблица 4
HES 200	350 г
Лизин-HCl	3 г
Вода для инъекций	70 г
Глицерин	210 г

Крахмал смешивали с гидрохлоридом лизина, водой для инъекций и глицерином и нагревали на водяной бане при приблизительно 80°C и перемешивали до получения однородной массы. Температуру поддерживали 2 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь.

Холодную смесь разделяли в три химических стакана и добавляли раствор индикатора.

Таблица 5
	Смесь HES-лизин	Индикатор
Состав 8.1	113,543 г	64 мг 1% раствора резоруфина
Состав 8.2	110,462 г	169 мг 1% раствора МС
Состав 8.3	109,817 г	151 мг 1% раствора ТС
МС - метиленовый синийТС - толуидиновый синий

Все 3 химических стакана нагревали на водяной бане при приблизительно 80°C, и смесь становилась жидкой. Затем добавляли индикатор до желаемой окраски.

Из каждого состава ложкой-шпателем наполняли 6 Excel-пакетиков и заваривали. Каждый пакетик помещали в 100-мл бутылку для вливаний с поглотителем кислорода, бутылки наполняли аргоном и закупоривали. 3 бутылки состава нагревали (стерилизовали) в течение 15 минут при 121°C, другие 3 бутылки хранили при комнатной температуре.

Пример 9

Из каждого состава примеров 6, 7 и 8 пакетик термообработанного варианта каждого состава индикатора извлекали из бутылки. Пакетик составов с желатином окрашивался через приблизительно 30 минут. Пакетик составов с HES окрашивался только через несколько часов.

Пример 10

Для того, чтобы проверить возможность повторного использования индикатора кислорода по изобретению, из каждого состава примеров 6, 7 и 8, состав индикатора из уже термообработанных и еще не термообработанных бутылок повторно нагревали (стерилизовали) в течение 15 минут при 121°C.

Также предварительно термообработанные бутылки открывали, доставали пакетики, клали на белую поверхность и у всех проб определяли интервал времени и оценивали изменение цвета.

Результаты представлены в следующей таблице 6.

Таблица 6
	Время (часы)
Состав	сразу	0,5	1	2	7	24
Состав 6.1; 1 термообработка	светло-желтый	фиолетовый	везде фиолетовый	фиолетовый еще сильнее	без изменений	без изменений
Состав 6.1; 2 термообработки	светло-желтый	снаружи фиолетовый, внутри желтый	везде фиолетовый	фиолетовый еще сильнее	без изменений	без изменений
Состав 6.2; 1 термообработка	светло-желтый - светло-зеленый	внутри желтый, снаружи светло-зеленый	везде синий	без изменений	без изменений	без изменений
Состав 6.2; 2 термообработки	светло-желтый - светло-зеленый	внутри желтый, снаружи светло-зеленый	везде синий	без изменений	без изменений	без изменений
Состав 6.3; 1 термообработка	светло-желтый	внутри желтый, снаружи светло-зеленый	везде синий	синий темнее, чем у состава 6.2	без изменений	без изменений

Состав 6.3; 2 термообработки	светло-желтый	внутри желтый, снаружи светло-зеленый	везде синий	синий темнее, чем у состава 6.2	без изменений	без изменений
Состав 7.1; 1 термообработка	желтый	снаружи оранжево-красный	в целом немного темнее	снаружи более красный	внутри желтый, снаружи красный	внутри оранжевый, снаружи ярко-красный
Состав 7.1; 2 термообработки	желто-оранжевый	снаружи оранжево-красный	в целом немного темнее	снаружи более красный	внутри желтый, снаружи красный	внутри оранжевый, снаружи ярко-красный
Состав 7.2; 1 термообработка	светлый - светло-зеленый	светлый - светло-зеленый	внутри светло-желтый, снаружи голубой	почти везде голубой	везде синий	без изменений
Состав 7.2; 2 термообработки	светлый - светло-зеленый	светлый - светло-зеленый	внутри светло-желтый, снаружи голубой	почти везде голубой	везде синий	без изменений
Состав 7.3; 1 термообработка	светлый - светло-желтый	светлый - светло-желтый	светло-желтый	внутри светло-желтый, снаружи зелено-синий	внутри немного желтый, иначе голубой	везде синий

Состав 7.3; 2 термообработки	светлый - светло-желтый	светлый - светло-желтый	светло-желтый	внутри светло-желтый, снаружи зелено-синий	голубой	везде синий
Состав 8.1; 1 термообработка	желто-оранжевый	темно-оранжевый	снаружи красный	снаружи красный	внутри темно-оранжевый, снаружи красный	внутри темно-оранжевый, снаружи красный
Состав 8.1; 2 термообработки	желто-оранжевый	темно-оранжевый	снаружи красный	снаружи красный	внутри темно-оранжевый, снаружи красный	внутри темно-оранжевый, снаружи красный
Состав 8.2; 1 термообработка	светло-желтый	светло-желтый	снаружи зеленый	снаружи зеленый	светло-зеленый	зеленый - светло-синий
Состав 8.2; 2 термообработки	светло-желтый	светло-желтый	снаружи немного зеленый	снаружи немного зеленый	светло-зеленый	светло-зеленый
Состав 8.3; 1 термообработка	светло-желтый	светло-желтый	снаружи немного зеленоватый	снаружи немного зеленоватый	светло-зеленый	зеленый - светло-синий
Состав 8.3; 2 термообработки	светло-желтый	светло-желтый	снаружи немного зеленоватый	снаружи немного зеленый	светло-зеленый	светло-зеленый

Также после второй стерилизации все протестированные индикаторы кислорода окрашивались вскоре после контакта с кислородом. Следовательно, возможно повторное использование индикаторов кислорода по изобретению.

1. Применение резоруфина и/или толуидинового синего, используемых в качестве органического окислительно-восстановительного красящего вещества, одного или нескольких полиолов, в частности глицерина, и воды, введенных в используемые в качестве вспомогательных веществ желатин и/или гидроксиэтилкрахмал, и/или метилцеллюлозу, в качестве индикатора кислорода.

2. Применение по п.1, дополнительно включающее использование органического или неорганического буферного раствора совместно с индикатором кислорода.

3. Применение по п.2, отличающееся тем, что буферный раствор представляет собой фосфатный и/или цитратный буферный раствор.

4. Применение по п.2 или 3, отличающееся тем, что буферный раствор представляет собой фосфатный и/или цитратный буферный раствор и содержится в концентрации от 0,001 до 2 моль, предпочтительно в концентрации от 0,01 до 1 моль по отношению к индикатору кислорода.

5. Применение по пп.1-3, отличающееся тем, что значение рН индикатора кислорода находится в области от 6 от 10, в частности от 7 до 9, в частности от 7,5 до 8,5, в том случае, когда присутствует резофурин.

6. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что значение рН индикатора кислорода находится в области от 2 от 6, в частности от 3 до 5, в частности от 3,5 до 4,5 в том случае, когда присутствует толуидиновый синий.

7. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что в качестве дополнительных вспомогательных веществ в индикаторе кислорода используют микрокристаллическую целлюлозу, лизин, гидрохлорид лизина, стеарат магния и/или силиконы.

8. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что оно включает использование материала-носителя, в частности ионообменника, бумаги или пленки.

9. Применение по п.8, отличающееся тем, что ионообменник включает анионит или катионит на полимерной основе или из полимера производных углеводов.

10. Применение по любому из пп.1-3, в котором индикатор кислорода имеет форму таблетки, капсулы или в виде геля и/или помещен в отдельную внешнюю упаковку, предпочтительно пакетик или блистер.

11. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что окислительно-восстановительное красящее вещество находится в восстановленной форме.

12. Применение по п.11, отличающееся тем, что окислительно-восстановительное красящее вещество обрабатывают восстановителем с более высоким восстановительным потенциалом, чем у самого красящего вещества, в частности глюкозой, дисульфитом натрия, цинком, MnCl₂, N-ацетилцистеином и/или аскорбиновой кислотой.

13. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что восстановленная форма окислительно-восстановительного красящего вещества имеет защитные группы, которые отщепляются при температурной обработке.

14. Применение по п.13, отличающееся тем, что защитные группы содержат группы бензоила.

15. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что окислительно-восстановительное красящее вещество находится в окисленной форме и подвергается восстановлению во время температурной обработки.

16. Применение по любому из пп.1-3, в котором индикатор кислорода используют для контроля над парентеральными и энтеральными формами применения.

17. Применение по п.16, в котором индикатор кислорода используют в объеме между пакетом для парентерального и энтерального питания и внешней упаковкой.

18. Применение по п.16, в котором индикатор кислорода используют в форме таблеток, капсул или в форме индикатора, нанесенного на пленку или бумагу, или в пакетике или блистере.

19. Применение по п.17, в котором индикатор кислорода используют в форме таблеток, капсул или в форме индикатора, нанесенного на пленку или бумагу, или в пакетике или блистере.