Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаина

Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым карбоксамидным соединениям и их применению для производства лекарственного средства. Карбоксамидные соединения являются ингибиторами кальпаина (кальций-зависимых цистеинпротеаз). Следовательно, изобретение также относится к применению таких карбоксамидных соединений для лечения расстройства, ассоциированного с повышенной активностью кальпаина.

Кальпаины представляют собой внутриклеточные, протеолитические ферменты из группы цистеинпротеаз и обнаружены во многих клетках. Фермент кальпаин активируется повышенными концентрациями кальция, при этом существует различие между кальпаином I или μ-кальпаином, который активируется микромолярными концентрациями ионов кальция, и кальпаином II или m-кальпаином, который активируется миллимолярными концентрациями ионов кальция. Кроме того, в настоящее время также утверждается существование кальпаиновых изоферментов (M.E. Saez et al., Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), pp. 917-923; K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler 1995, 376 (9), pp. 523-529).

Кальпаины играют важную роль в различных физиологических процессах. Такие процессы включают расщепление различных регуляторных белков, таких как протеинкиназа C, белков цитоскелета, таких как MAP 2 и спектрин, и мышечных белков, деградацию белков при ревматоидном артрите, белков при активации тромбоцитов, метаболизме нейропептидов, белков при митозе и других процессах, которые перечислены в публикациях: M.J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, pp. 1659-69; K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1994, 15, pp. 412-419.

Повышенные уровни кальпаина были обнаружены при различных патофизиологических процессах, например: при ишемиях сердца (например, инфаркте миокарда), почек, легкого, печени или центральной нервной системы (например, при ударе), при воспалениях, мышечных дистрофиях, катаракте глаз, диабете, расстройствах у ВИЧ-инфицированных, травмах центральной нервной системы (например, при травме головного мозга), при болезнях Альцгеймера, Гентингтона, Паркинсона, рассеянном склерозе и т.д. (см. выше публикацию K.K. Wang) и инфекционных заболеваниях, таких как малярия (I.M. Medana et al., Neuropath. and Appl. Neurobiol. 2007, 33, pp. 179-192). Считается, что существует связь между указанными заболеваниями и обычными или персистентно повышенными внутриклеточными уровнями кальция. Она приводит к кальций-зависимым процессам, которые становятся гиперактивированными и долгое время не поддаются обычному физиологическому контролю. Соответствующая гиперактивация кальпаинов также может инициировать патофизиологические процессы.

По этой причине было утверждено, что ингибиторы кальпаина могут применяться для лечения таких заболеваний. Данный постулат был подтвержден рядом исследований. Так в публикациях Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), pp. 663-669 и R.T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, pp. 249-258 показано, что ингибитор кальпаина обладает нейропротективным эффектом при острых нейродегенеративных нарушениях или ишемиях, которые происходят в результате церебрального удара. В публикации K.E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, pp. 3428-3433 описано, что после экспериментальной травмы головного мозга ингибитор кальпаина также улучшал излечение от функциональных нарушений памяти и нейромоторных нарушений. В публикации C.L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, pp. 7662-6, обнаружено, что ингибитор кальпаина обладает защитным эффектом при гипоксическом повреждении почек. В публикации Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J., 1995, 59 (1), pp. 40-48 отмечено, что ингибитор кальпаина обладал благоприятными эффектами после сердечного нарушения, которое было вызвано ишемией или реперфузией. Ингибитор кальпаина BDA-410 замедлял развитие малярийной инфекции при моделировании патогенеза малярии на мышах, как показано в публикации X. Li et al., Mol. Biochem. Parasitol., 2007, 155 (1), pp. 26-32.

Более современные исследования на кальпастатин-трансгенных животных показали, что экспрессия природного ингибитора кальпаина в значительной степени ослабляет патофизиологические эффекты активированного кальпаина при экспериментальном гломерулонефрите, как показано в публикации J. Peltier et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, pp. 3415-3423; при сердечно-сосудистом ремоделировании при гипертензии, индуцированной ангиотензином II, при нарушенной синаптической трансмиссии при конгенитальном миастеническом синдроме медленных каналов, как показано в публикации J.S. Groshong et al., J. Clin. Invest. 2007, 117 (10), pp. 2903-2912; при эксайтотоксичной фрагментации ДНК через митохондриальные пути, как показано в публикации J. Takano et al., J. Biol. Chem. 2005, 280 (16), pp. 16175-16184; и при некротических процессах в дистрофичных мышцах, как показано в публикации M.J. Spencer et al., Hum. Mol. Gen. 2002, 11 (21), pp. 2645-2655.

В последние годы было показано, что как функция, так и метаболизм ряда важных белков, вовлеченных в развитие болезни Альцгеймера, модулируются кальпаином. Различные внешние воздействия, например, такие как эксайтотоксины, оксидативный стресс или иное действие амилоидного белка, приводят к гиперактивации кальпаина в нервной клетке, вызывая в виде каскада дисрегуляцию CNS-специфической киназы cdk5 и последующее гиперфосфорилирование так называемого тау-белка. Принимая во внимание, что фактическое назначение тау-белка заключается в стабилизации микротрубочек и, следовательно, цитоскелета, фосфорилированный тау-белок больше не способен выполнять указанную функцию; происходит коллапс цитоскелета, аксональный транспорт вещества нарушается и поэтому в результате нервная клетка деградирует (G. Patrick et al., Nature 1999, 402, pp. 615-622; E.A. Monaco et al., Curr. Alzheimer Res. 2004, 1 (1), pp. 33-38). Накопление фосфорилированного тау-белка дополнительно приводит к образованию так называемых нейрофибриллярных клубков (NFT), которые вместе с хорошо известными амилоидными бляшками, представляют собой патологический отличительный признак болезни Альцгеймера. Аналогичные изменения тау-белка, обычно определяемые как важный отличительный признак таупатий, также наблюдаются при других (нейро)дегенеративных расстройствах, например, таких как расстройства, сопровождающие удар, при воспалениях головного мозга, паркинсонизме, нормотензивной гидроцефалии и болезни Крейцфельдта-Якоба.

Вовлеченность кальпаина в нейродегенеративные процессы была продемонстрирована на трансгенных мышах с помощью кальпастатина, специфического и природного ингибитора кальпаинов (Higuchi et al.; J. Biol. Chem. 2005, 280 (15), pp. 15229-15237). С помощью ингибитора кальпаина можно было заметно уменьшить клинические симптомы острого аутоиммунного энцефаломиелита при моделировании рассеянного склероза на мышах (F. Mokhtarian et al.; J. Neuroimmunology 2006, 180, pp. 135-146). Дополнительно было показано, что ингибиторы кальпаина, с одной стороны, блокируют Aβ-индуцированную дегенерацию нейронов (Park et al.; J. Neurosci. 2005, 25, pp. 5365-5375) и, кроме того, уменьшают высвобождение предшественника β-амилоидного белка (β-APP) (J. Higaki et al., Neuron 1995, 14, pp. 651-659). При таком уровне техники ингибиторы кальпаина, обладающие достаточной доступностью для ЦНС, представляют собой новую терапевтическую основу для лечения в общем случае нейродегенеративных расстройств, а также, в частности, болезни Альцгеймера.

Аналогичным образом ингибиторы кальпаина ингибируют высвобождение интерлейкина-1α (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), pp. 597-601). Дополнительно было обнаружено, что ингибиторы кальпаина проявляют цитотоксические эффекты в отношении клеток опухоли (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp., 1994, 25-28. Sept., Int. J. Oncol. S(Suppl), 1994, 381).

Совсем недавно была показана вовлеченность кальпаина в расстройства ВИЧ-инфицированных. Так было продемонстрировано, что ВИЧ-индуцированная нейротоксичность опосредована кальпаином (O'Donnell et al., J. Neurosci. 2006, 26 (3), pp. 981-990). Также была показана вовлеченность кальпаина в репликацию вируса ВИЧ (Teranishi et al.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303 (3), pp. 940-946).

Современные исследования свидетельствуют о том, что кальпаин играет роль в так называемой ноцицепции, восприятии боли. Ингибиторы кальпаина показали определенно благоприятный эффект на различных доклинических релевантных моделях боли, например, при термически индуцированной гипералгезии у крыс (Kunz et al., Pain 2004, 110, pp. 409-418), при невропатии, индуцированной таксолом (Wang et al.; Brain 2004, 127, pp. 671-679), и при острых и хронических воспалительных процессах (Cuzzocrea et al., American Journal of Pathology 2000, 157 (6), pp. 2065-2079).

В последнее время также была показана вовлеченность кальпаина в развитие заболеваний почек, таких как хронические болезни почек, например, диабетическая нефропатия. Так, Y. Shi et al. на животных моделях продемонстрировали, что природный ингибитор кальпаина кальпастатин подавляется во время почечной ишемии/реперфузии (Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000, 279, pp. 509-517). Более того, в публикации A. Dnyanmote et al. Toxicology and Applied Pharmacology 2006, 215, pp. 146-157 на модели острой почечной недостаточности показано, что ингибирование кальпаина посредством сверхэкспрессии кальпастатина уменьшает развитие DCVC-индуцированного повреждения почек. Кроме того, Peltier et al. на экспериментальном гломерулонефрите продемонстрировали, что активация и секреция кальпаина промотирует гломерулярное повреждение (J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, pp. 3415-3423). Также было показано, что ингибиторы кальпаина уменьшают почечную дисфункцию и повреждение, вызванное почечной ишемией-реперфузией, и поэтому могут применяться для повышения толерантности почек против почечного повреждения, связанного с сосудистой хирургией на аорте или трансплантацией почек (P. Chatterjee et al., Biochem. Pharmacol. 2005, 7, pp. 1121-1131).

Кроме того, возможные применения ингибиторов кальпаина подробно описаны в публикациях: M.E. Saez et al., Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), pp. 917-923; N.O. Carragher, Curr. Pharm. Design 2006, 12, pp. 615-638; K.K. Wang et al., Drugs of the Future 1998, 23 (7), pp. 741-749; и Trends in Pharmacol. Sci. 1994, 15, pp. 412-419.

Что касается ингибиторов кальпаина, описанных к настоящему времени, делается общее различие между необратимо и обратимо действующими ингибиторами и пептидными и непептидными ингибиторами.

Необратимо действующие ингибиторы обычно представляют собой алкилирующие вещества. Их недостаток заключается в том, что они, прежде всего, взаимодействуют неселективно и/или нестабильны в организме. Поэтому соответствующие ингибиторы часто проявляют нежелательные побочные эффекты, такие как токсичность, и, следовательно, их применение заметно ограничено. Необратимо действующие ингибиторы включают, например, эпоксиды, такие как E64, α-галогенкетоны и дисульфиды.

Большое число известных обратимо действующих ингибиторов кальпаина представляет собой пептидные альдегиды, которые, в частности, получают из ди- или трипептидов, например, такие как Z-Val-Phe-H (MDL 28170). Также описаны производные и пролекарства, по своей структуре производные альдегидов, особенно соответствующие ацетали и гемиацетали (например, гидрокситетрагидрофураны, гидроксиоксазолиндины, гидроксиморфолины и т.п.), а также имины или гидразоны. Однако в физиологических условиях пептидные альдегиды и родственные им соединения обычно имеют недостаток, который связан с их химической активностью, они часто нестабильны, быстро метаболизируются и склонны к неспецифическим реакциям, которые также могут вызывать токсические эффекты (J.A. Fehrentz и B. Castro, Synthesis 1983, pp. 676-78).

В последние годы описан ряд непептидных карбоксамидов, содержащих функциональную β-кетогруппу в аминном фрагменте и ингибирующих кальпаин. Так, в патентной заявке WO-98/16512 описаны производные 3-амино-2-оксокарбоновой кислоты, аминогруппа которых амидирована с использованием соединения 4-пиперидинкарбоновой кислоты. В патентной заявке WO-99/17775 описаны аналогичные соединения, которые амидированы с использованием хинолинкарбоновой кислоты. В патентных заявках WO-98/25883, WO-98/25899 и WO-99/54294 описаны производные 3-амино-2-оксокарбоновой кислоты, аминогруппа которых амидирована с использованием замещенной бензойной кислоты. В патентной заявке WO-99/61423 описаны производные 3-амино-2-оксокарбоновой кислоты, аминогруппа которых амидирована с использованием ароматической карбоновой кислоты, несущей тетрагидрохинолиновый/изохинолиновый остаток и 2,3-дигидроиндольный/изоиндольный остаток. Подобные соединения, в которых остаток ароматической карбоновой кислоты несет гетероциклоалкильный радикал или (гетеро)арильный радикал, который необязательно присоединен посредством линкера, описаны в патентных заявках WO-99/54320, WO-99/54310, WO-99/54304 и WO-99/54305. Также в патентной заявке WO-08/080969 описаны никотинамиды производных 3-амино-2-оксокарбоновой кислоты, которые в положении 2 пиридинового кольца присоединены к замещенному пиразолу посредством атома азота. В патентной заявке WO-03/080182 описано применение указанных выше амидов для лечения легочных заболеваний. Приведенные в указанной ссылке непептидные ингибиторы кальпаина также имеют ряд недостатков, в частности низкую селективность или отсутствие селективности в отношении родственных цистеинпротеаз, таких как различные катепсины, также вероятно приводящих к нежелательным побочным эффектам.

В патентных заявках WO-07/016589 и WO-08/106130 описаны производные 2-оксокарбоновых кислот, несущие 2-пирролидинкарбоксиламидогруппу, N-ацилированную в положении 3. Также описано их применение для лечения инфекций вируса гепатита С.

Таким образом, настоящее изобретение основано на обеспечении соединений, которые ингибируют кальпаин, в частности селективно ингибируют кальпаин даже при низких сывороточных концентрациях. В частности, подразумевается, что соединения демонстрируют высокую селективность в отношении ингибирования кальпаина, то есть ингибируют отнюдь не все другие цистеинпротеазы, например катепсин, или ингибируют их только при более высоких концентрациях.

Указанная цель и дополнительные цели достигаются с помощью карбоксамидных соединений общей формулы I, описанной ниже, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей:

где обозначает одинарную связь или, если R⁴ отсутствует, обозначает двойную связь;

R¹ представляет собой атом водорода, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, С₂-С₁₀алкинил, где три последних указанных радикала могут быть частично или полностью галогенированы и/или могут содержать 1, 2 или 3 заместителя R^1a,

C₃-C₇циклоалкил, C₃-C₇циклоалкил-С₁-С₄алкил, где группа CH₂ в циклоалкильном фрагменте двух последних указанных радикалов может быть заменена O, NH или S, или два соседних атома С могут образовывать двойную связь, где циклоалкильный фрагмент может дополнительно содержать 1, 2, 3 или 4 радикала R^1b,

арил, гетарил, арил-С₁-С₆алкил, арил-С₂-С₆алкенил, гетарил-С₁-С₄алкил или гетарил-С₂-С₆алкенил, где арил и гетарил в шести последних указанных радикалах могут быть незамещенными или могут нести 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала R^1c; где

R^1a независимо один от другого выбран из OH, SH, COOH, CN, OCH₂COOH, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, C₃-C₇циклоалкилокси, C₁-C₆алкилтио, C₁-C₆галогеналкилтио, COOR^a1, CONR^a2R^a3, SO₂NR^a2R^a3, -NR^a2-SO₂-R^a4, NR^a2-CO-R^a5, SO₂-R^a4 и NR^a6R^a7;

R^1b независимо один от другого выбран из OH, SH, COOH, CN, OCH₂COOH, галогена, фенила, который необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя R^1d,

С₁-С₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкилтио, где алкильные фрагменты в трех последних указанных заместителях могут быть частично или полностью галогенированы и/или содержать 1, 2 или 3 заместителя R^1a,

COOR^b1, CONR^b2R^b3, SO₂NR^b2R^b3, NR^b2-SO₂-R^b4, NR^b2-CO-R^b5, SO₂-R^b4 и NR^b6R^b7,

кроме того, два радикала R^1b вместе могут образовывать С₁-С₄алкиленовую группу, или два радикала R^1b, связанные с соседними атомами С циклоалкила, могут также образовывать вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, бензольное кольцо;

R^1c независимо один от другого выбран из OH, SH, галогена, NO₂, NH₂, CN, COOH, OCH₂COOH, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкокси-C₁-C₄алкила, C₁-C₆алкилтио, где алкильные фрагменты в последних четырех указанных заместителях могут быть частично или полностью галогенированы и/или могут содержать 1, 2 или 3 заместителя R^1a,

C₃-C₇циклоалкила, C₃-C₇циклоалкил-C₁-C₄алкила, C₃-C₇циклоалкилокси, где циклоалкильный фрагмент в трех последних указанных радикалах может содержать 1, 2, 3 или 4 радикала R^1b, и где 1 или 2 группы CH₂ в циклоалкильном фрагменте могут быть заменены O, NH или S,

арила, гетарила, O-арила, O-CH₂-арила, где три последних указанных радикала являются незамещенными в арильном фрагменте или могут нести 1, 2, 3 или 4 радикала R^1d,

COOR^c1, CONR^c2R^c3, SO₂NR^c2R^c3, NR^c2-SO₂-R^c4, NR^c2-CO-R^c5, SO₂-R^c4,

-(СН₂)_р-NR^c6R^c7, где р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и

О-(СН₂)_q-NR^c6R^c7, где q равно 2, 3, 4, 5 или 6, где

R^a1, R^b1 и R^c1 независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₁-C₆алкил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R^1a, или C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₃-C₇циклоалкил, C₃-C₇циклоалкил-C₁-C₄алкил, C₃-C₇гетероциклоалкил-C₁-C₄алкил, C₁-C₆алкокси-C₁-C₄алкил, арил, арил-C₁-C₄алкил, гетарил или гетарил-C₁-C₄алкил, где арил и гетарил в последних четырех указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^1d;

R^a2, R^b2 и R^c2 независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₁-C₆алкил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R^1a, или C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-C₁-C₄алкил, С₃-С₇гетероциклоалкил-C₁-C₄алкил, C₁-C₆алкокси-C₁-C₄алкил, арил, арил-C₁-C₄алкил, гетарил или гетарил-C₁-C₄алкил, где арил и гетарил в последних четырех указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^1d; и

R^a3, R^b3 и R^c3 независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₁-C₆алкил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R^1a, или C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-C₁-C₄алкил, С₃-С₇гетероциклоалкил-C₁-C₄алкил, C₁-C₆алкокси-C₁-C₄алкил, арил, арил-C₁-C₄алкил, гетарил или гетарил-C₁-C₄алкил, где арил и гетарил в последних четырех указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^1d, или

два радикала R^a2 и R^a3, или R^b2, или R^c2 и R^c3 образуют вместе с атомом N 3-7-членный, необязательно замещенный азотный гетероцикл, который необязательно может дополнительно содержать 1, 2 или 3 различных или одинаковых гетероатома, выбранных из группы O, N, S, в качестве членов кольца;

R^a4, R^b4 и R^c4 независимо друг от друга представляют собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₁-C₆алкил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R^1a, или C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-C₁-C₄алкил, С₃-С₇гетероциклоалкил-C₁-C₄алкил, C₁-C₆алкокси-C₁-C₄алкил, арил, арил-C₁-C₄алкил, гетарил или гетарил-C₁-C₄алкил, где арил и гетарил в последних четырех указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^1d; и

R^a5, R^b5 и R^c5 независимо друг от друга имеют одно из значений, указанных для R^a1, R^b1 и R^c1;

R^a6, R^b6 и R^c6 независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкил, C₁-C₆алкил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R^1a, или C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-C₁-C₄алкил, С₃-С₇гетероциклоалкил-C₁-C₄алкил, C₁-C₆алкокси-C₁-C₄алкил, CO-C₁-C₆алкил, CO-O-C₁-C₆алкил, SO₂-C₁-C₆алкил, арил, гетарил, O-арил, OCH₂-арил, арил-C₁-C₄алкил, гетарил-C₁-C₄алкил, CO-арил, CO-гетарил, CO-(арил-C₁-C₄алкил), CO-(гетарил-C₁-C₄алкил), CO-O-арил, CO-О-гетарил, CO-O-(арил-C₁-C₄алкил), CO-O-(гетарил-C₁-C₄алкил), SO₂-арил, SO₂-гетарил, SO₂-(арил-C₁-C₄алкил) или SO₂-(гетарил-C₁-C₄алкил), где арил и гетарил в последних восемнадцати указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^1d; и

R^a7, R^b7 и R^c7 независимо друг от друга представляют собой H, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R^1a, или C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-C₁-C₄алкил, С₃-С₇гетероциклоалкил-C₁-C₄алкил, C₁-C₆алкокси-C₁-C₄алкил, арил, арил-C₁-C₄алкил, гетарил или гетарил-C₁-C₄алкил, где арил и гетарил в последних четырех указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^1d; или

два радикала R^a6 и R^a7, или R^b6 и R^b7, или R^c6 и R^c7 образуют вместе с атомом N 3-7-членный, необязательно замещенный азотный гетероцикл, который необязательно содержит дополнительно 1, 2 или 3 различных или одинаковых гетероатома, выбранных из группы O, N и S, в качестве членов кольца;

или два радикала R^1b или R^1c, связанных с соседними атомами С, образуют вместе с атомами С, к которым они присоединены, 4-, 5-, 6- или 7-членный, необязательно замещенный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 различных или одинаковых гетероатома, выбранных из группы O, N и S, в качестве членов кольца;

R^1d выбран из галогена, OH, SH, NO₂, COOH, C(O)NH₂, CHO, CN, NH₂, OCH₂COOH, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галогеналкокси, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆галогеналкилтио, CO-С₁-С₆алкила, CO-O-С₁-С₆алкила, NH-С₁-С₆алкила, NHCHO, NH-C(O)С₁-С₆алкила и SO₂-С₁-С₆алкила; или два радикала R^1d, связанные с соседними атомами углерода, вместе могут образовывать фрагмент -О-Alk"-О-, где Alk" представляет собой линейный C₁-C₂алкандиил, который является незамещенным, или где 1 или 2 атома водорода могут быть заменены фтором, хлором или метилом, например, Alk" представляет собой CH₂, CF₂, CHF, CHCH₃ или C(CH₃)₂, в частности CH₂;

R² представляет собой С₃-С₇циклоалкил, где группа CH₂ в циклоалкильном фрагменте может быть заменена O, NH или S, или два соседних атома С могут образовывать двойную связь, где циклоалкильный фрагмент может дополнительно содержать 1, 2, 3 или 4 радикала R^2a, арил или гетарил, где арил и гетарил может быть незамещенным или может нести 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала R^2b; где

R^2a имеет одно из значений, указанных для R^1b, и

R^2b имеет одно из значений, указанных для R^1c;

R^3a и R^3b независимо друг от друга представляют собой гидрокси или C₁-C₄алкокси, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой C=O или C=NR³; или

R^3a и R^3b вместе образуют фрагмент S-Alk-S, O-Alk-S или O-Alk-O, где Alk представляет собой линейный C₂-C₅алкандиил, который может быть незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из C₁-C₄алкила или галогена;

R³ представляет собой H, C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, C₂-C₆алкенил, C₃-C₆циклоалкил, C₃-C₆циклоалкил-C₁-C₄алкил, C₂-C₆алкенилокси, C₃-C₆циклоалкилокси или C₃-C₆циклоалкил-C₁-C₄алкилокси;

R⁴ отсутствует или означает атом водорода;

A представляет собой C=O, S(=O) или S(=O)₂;

Q представляет собой одинарную связь или фрагмент Alk'-Z, где Z связан с R² и выбран из одинарной связи, O, S, S(=O), S(=O)₂ и NR^q, где R^q выбран из атома водорода, C₁-C₄алкила и C₁-C₄галогеналкила; Alk' представляет собой линейный C₁-C₃алкандиил, где 1, 2 или 3 атома водорода могут быть замещены C₁-C₄алкилом, C₁-C₄галогеналкилом или галогеном;

X представляет собой атом водорода или радикал формул: C(=O)-O-R^x1, C(=O)-NR^x2R^x3, C(=O)-N(R^x4)-(C₁-C₆алкилен)-NR^x2R^x3 или C(=O)-N(R^x4)NR^x2R^x3, где

R^x1 представляет собой атом водорода, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₁-C₆алкил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R^xa, или C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-C₁-C₄алкил, С₃-С₇гетероциклоалкил-C₁-C₄алкил, C₁-C₆алкокси-C₁-C₄алкил, где алкил, алкенил, алкокси, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил в последних шести указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^xa, или арил, арил-C₁-C₄алкил, гетарил или гетарил-C₁-C₄алкил, где арил и гетарил в последних 4 указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^xd,

R^x2 представляет собой H, OH, CN, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₁-C₆алкил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R^xa, или C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-C₁-C₄алкил, С₃-С₇гетероциклоалкил-C₁-C₄алкил, С₁-С₆алкокси-C₁-C₄алкил, CO-С₁-С₆алкил, CO-O-С₁-С₆алкил, SO₂-С₁-С₆алкил, O-С₁-С₆алкил, где алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил в последних десяти указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^xa,

арил, O-арил, O-CH₂-арил, гетарил, O-CH₂-гетарил, арил-C₁-C₄алкил, гетарил-C₁-C₄алкил, CO-арил, CO-гетарил, CO-(арил-C₁-C₄алкил), CO-(гетарил-C₁-C₄алкил), CO-O-арил, CO-O-гетарил, CO-O-(арил-C₁-C₄алкил), CO-O-(гетарил-C₁-C₄алкил), SO₂-арил, SO₂-гетарил, SO₂-(арил-C₁-C₄алкил) или SO₂-(гетарил-C₁-C₄алкил), где арил и гетарил в последних девятнадцати указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^xd, и

R^x3 представляет собой H, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R^xa, или C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-C₁-C₄алкил, С₃-С₇гетероциклоалкил-C₁-C₄алкил, С₁-С₆алкокси-C₁-C₄алкил, где алкил, алкенил, алкокси, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил в последних шести указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^xa,

арил, арил-C₁-C₄алкил, гетарил или гетарил-C₁-C₄алкил, где арил и гетарил в последних четырех указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^xd, или

два радикала R^x2 и R^x3 образуют вместе с атомом N 3-7-членный азотный гетероцикл, который необязательно может дополнительно содержать 1, 2 или 3 различных или одинаковых гетероатома, выбранных из группы O, N, S, в качестве членов кольца, и который может содержать 1, 2 или 3 заместителя R^xb;

R^x4 представляет собой H, OH, CN, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R^xa, или C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-C₁-C₄алкил, С₃-С₇гетероциклоалкил-C₁-C₄алкил, С₁-С₆алкокси-C₁-C₄алкил, CO-С₁-С₆алкил, CO-O-С₁-С₆алкил, SO₂-С₁-С₆алкил, где алкил, алкенил, алкокси, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил в последних девяти указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^xa;

арил, O-арил, O-CH₂-арил, гетарил, арил-C₁-C₄алкил, гетарил-C₁-C₄алкил, CO-арил, CO-гетарил, CO-(арил-C₁-C₄алкил), CO-(гетарил-C₁-C₄алкил), CO-O-арил, CO-O-гетарил, CO-O-(арил-C₁-C₄алкил), CO-O-(гетарил-C₁-C₄алкил), SO₂-арил, SO₂-гетарил, SO₂-(арил-C₁-C₄алкил) или SO₂-(гетарил-C₁-C₄алкил), где арил и гетарил в последних восемнадцати указанных радикалах являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя R^xd, и

где R^xa имеет одно из значений, указанных для R^1a, R^xb имеет одно из значений, указанных для R^1b, и R^xd имеет одно из значений, указанных для R^1d;

Y представляет собой CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH², N(R^y#)-CH₂ или N(R^y#)-CH₂-CH₂ или, если R⁴ отсутствует, фрагмент CH=CH-CH=, где в шести указанных выше фрагментах 1 или 2 атома водорода могут быть замещены радикалом R^y;

R^y независимо один от другого выбран из атома водорода, OH, SH, галогена, NO₂, NH₂, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, О-CF₃, О-CHF₂, О-CH₂F, COOH, OCH₂COOH, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкокси-C₁-C₄алкила, С₁-С₆алкилтио, где последние четыре указанных радикала могут быть частично или полностью галогенированы и/или содержать 1, 2 или 3 заместителя R^ya;

C₃-C₇циклоалкила, С₃-С₇циклоалкил-C₁-C₄алкила, С₃-С₇циклоалкил-O, где циклоалкильный фрагмент в последних трех указанных радикалах может содержать 1, 2, 3 или 4 радикала R^yb, и где 1 или 2 группы CH₂ в циклоалкильном фрагменте могут быть заменены O, NH или S;

арила, гетарила, O-арила, CH₂-арила, O-CH₂-арила, где последние четыре указанных радикала являются незамещенными в арильном фрагменте или могут нести 1, 2, 3 или 4 радикала R^yd;

COOR^y1, CONR^y2R^y3, SO₂NR^y2R^y3, -NH-SO₂-R^y4, NH-CО-R^y5, SO₂-R^y4, -(CH₂)_p-NR^y6R^y7, где p равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и O-(CH₂)_q-NR^y6R^y7, где q равно 2, 3, 4, 5 или 6; где

R^ya имеет одно из значений, указанных для R^1a,

R^yb имеет одно из значений, указанных для R^1b,

R^yd имеет одно из значений, указанных для R^1d,

R^yl имеет одно из значений, указанных для R^c1,

R^y2 имеет одно из значений, указанных для R^c2,

R^y3 имеет одно из значений, указанных для R^c3,

R^y4 имеет одно из значений, указанных для R^c4,

R^y5 имеет одно из значений, указанных для R^c5,

R^y6 имеет одно из значений, указанных для R^c6, и

R^y7 имеет одно из значений, указанных для R^c7;

R^y# независимо один от другого выбран из атома водорода, NH₂, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, О-CF₃, О-CHF₂, О-CH₂F, OCH₂COOH, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкокси-C₁-C₄алкила, С₁-С₆алкилтио, где последние четыре указанных радикала могут быть частично или полностью галогенированы и/или содержать 1, 2 или 3 заместителя R^ya;

С₃-С₇циклоалкила, С₃-С₇циклоалкил-C₁-C₄алкила, С₃-С₇циклоалкил-O, где циклоалкильный фрагмент в последних трех указанных радикалах может содержать 1, 2, 3 или 4 радикала R^yb, и где 1 или 2 группы CH₂ в циклоалкильном фрагменте могут быть заменены O, NH или S;

арила, гетарила, O-арила, CH₂-арила, O-CH₂-арила, где последние 4 указанных радикала являются незамещенными в арильном фрагменте или могут нести 1, 2, 3 или 4 радикала R^yd,

COOR^y1, CONR^y2R^y3, SO₂NR^y2R^y3, -NH-SO₂-R^y4, NH-CО-R^y5, SO₂-R^y4, -(CH₂)_p-NR^y6R^y7, где p равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и O-(CH₂)_q-NR^y6R^y7, где q равно 2, 3, 4, 5 или 6.

Следовательно, настоящее изобретение относится к карбоксамидным соединениям общей формулы I, их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям карбоксамидных соединений I.

Карбоксамидные соединения формулы I настоящего изобретения, их соли и их таутомеры эффективно ингибируют кальпаин даже при низких концентрациях. Они дополнительно характеризуются высокой селективностью в отношении ингибирования кальпаина по сравнению с другими цистеинпротеазами, такими как катепсин B, катепсин K, катепсин L и катепсин S.

Следовательно, карбоксамидные соединения формулы I настоящего изобретения, их соли и их таутомеры особенно подходят для лечения расстройств и состояний у живых существ, особенно у человека, которые ассоциированы с повышенной активностью кальпаина.

Следовательно, изобретение также относится к применению карбоксамидных соединений формулы I, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства, в частности лекарственного средства, которое подходит для лечения расстройства или состояния, которое ассоциировано с повышенной активностью кальпаина.

Изобретение дополнительно относится к лекарственному средству, в частности к лекарственному средству, которое подходит для лечения расстройства или состояния, которое ассоциировано с повышенной активностью кальпаина. Лекарственное средство содержит по меньшей мере одно карбоксамидное соединение формулы I, как описано в настоящем описании, таутомер или фармацевтически приемлемую соль соединения I.

Карбоксамидные соединения формулы I могут находиться в форме β-кетосоединений, то есть радикалы R^3a и R^3b в соединениях формулы I образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, карбонильную группу, как показано в формуле на схеме A слева. Соединения настоящего изобретения также могут находиться в форме гидрата, то есть каждый из радикалов R^3a и R^3b представляет собой OH, как показано в формуле на схеме A справа. R¹, R², R⁴, Q, X, A и Y на схеме A имеют указанные выше значения.

Схема A

В присутствии воды, особенно в физиологических условиях, в смеси обычно присутствует как β-кетоформа, так и гидратная форма.

Когда в следующих формулах и описаниях указана только β-кетоформа, если не указано иное, подразумевается, что она включает также гидрат и его смеси с β-кетоформой. В качестве ингибитора кальпаина в равной степени подходят гидраты и β-кетоформы.

Карбоксамидные соединения формулы I настоящего изобретения также способны образовывать таутомеры, когда R^3a и R^3b образуют карбонильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены. Таутомеры в равной степени подходят в качестве ингибиторов кальпаина. Конкретные примеры таутомеров, которые можно привести, представляют собой соединения формулы I-T:

R¹, R², R⁴, Q, A, X и Y в формуле I-T имеют указанные выше значения.

Карбоксамидные соединения формулы I настоящего изобретения также могут образовывать гемиацетали, гемикетали, ацетали или кетали с алканолами или имины с первичными аминами или аммиаком. Такие соединения являются в равной степени подходящими в качестве ингибитора кальпаина, поскольку они представляют собой пролекарства соединений I, где CR^3aR^3b представляет собой карбонильную группу (то есть C=O) или C(OH)₂. Соответственно, согласно настоящему изобретению также могут использоваться соединения, где