Нитроимидазооксазиновые и нитроимидазооксазольные аналоги и их применение

Нитроимидазооксазиновые и нитроимидазооксазольные аналоги и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании временной патентной заявки США, серийный номер 61/230422, озаглавленной "Нитроимидазооксазиновые и нитроимидазооксазольные аналоги и их применения", поданной 31 июля 2009 года, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0002] Настоящее изобретение относится к нитроимидазооксазиновым и нитроимидазооксазольным аналогам, к их получению и к их применению в качестве лекарственных средств, эффективных против Mycobacterium tuberculosis, и в качестве антипротозойных средств, либо отдельно, либо в комбинации с другими лечениями.

[0003] Туберкулез остается основной инфекцией, являющейся причиной смертности, распространенной по всему миру (согласно оценкам, смертность составила 1,3 миллиона в 2008 году), при этом в последнее время эта инфекция активизировалась, что относят за счет повышенной восприимчивости ВИЧ пациентов, а также за счет роста числа случаев возникновения штаммов с множественной лекарственной резистентностью и возникновения штаммов с сильной лекарственной резистентностью. Существующая в настоящее время лекарственная терапия для лечения туберкулеза является длительной и комплексной и включает сочетания нескольких лекарственных средств (обычно исониазида, рифампина, пиразинамида и этамбутола), вводимых ежедневно на протяжении более 6 месяцев. Кроме того, эти лекарственные средства относительно неэффективны против персистентной формы заболевания, которая, как предполагают, возникает в значительной части случаев (Ferrara et al., 2006). Лекарственные средства второй очереди, используемые в длительных комбинированных терапиях для лечения полилекарственно-резистентных заболеваний (обычно более 2 лет), в большинстве случаев обладают пониженной активностью или более высокой токсичностью по сравнению с существующими первоочередными средствами. Часто лечение является неполным, что приводит к большому числу рецидивов и повышенной лекарственной резистентности, что подчеркивает настоятельную необходимость в новых, более эффективных лекарственных средствах.

[0004] Болезнь Шагаса поражает около 9 миллионов людей, преимущественно в Южной Америке, и приводит к около 14000 случаям смертности ежегодно. Причиной, вызывающей эту болезнь, является протозойный паразит Trypanosoma cruzi, который передается человеку кровососущими насекомыми. Два существующих в настоящее время лекарственных средства для лечения, нифуртимокс и бензнидазол, демонстрируют эффективность, которая ограничивается острой фазой заболевания и только некоторыми патогенными штаммами. Эти лекарственные средства также имеют серьезные побочные эффекты, и это, вместе с необходимым длительным и дорогим лечением, приводит к тому, что пациенты неадекватно поддаются лечению, а также к развитию лекарственной резистентности (Cavalli et al., 2009).

[0005] Лейшманиозы поражают почти 12 миллионов людей примерно в 90 странах и приводят к около 51000 случаям смертности ежегодно. Они особенно распространены на Индийском субконтиненте и в восточной Африке, где паразит Leishmania donovani является причиной этого заболевания. Этот паразит передается человеку через укус самок москитов, и он является ответственным за наиболее тяжелую форму, висцеральный лейшманиоз (кала-азар), который вызывает хроническое заболевание печени и селезенки и является гибельным, если его не лечить при помощи химиотерапии. Первоочередное лечение включает препараты на основе сурьмы меглумин антимонат (глюкантим) и стибоглюконата натрия (пентостам), открытые более чем 50 лет назад, которые имеют тяжелые нежелательные побочные эффекты. Их введение в низких дозах в течение длительного периода времени привело к увеличивающемуся числу случаев лекарственной резистентности, такой, что их больше нельзя использовать в Индии (Cavalli et al., 2009). Средства второй очереди имеют такие же проблемы токсичности, что говорит о действительной необходимости в более безопасных, более эффективных лечениях.

[0006] Поэтому крайне желательно обеспечить новые нитроимидазооксазиновые и нитроимидазооксазольные аналоги с неожиданно высокой активностью как против аэробных (реплицирующих), так и гипоксических (латентных или персистентных) культур Mycobacterium tuberculosis для применения в качестве противотуберкулезных лекарственных средств, и/или с неожиданно высокой активностью против Trypanosoma cruzi или Leishmania donovani для применения в качестве антипротозойных средств, и для лечения других микробных инфекций.

Краткое описание изобретения

[0007] Настоящее изобретение относится к нитроимидазооксазиновым и нитроимидазооксазольным аналогам, к способам их получения и к применению таких соединений в качестве средств для лечения Mycobacterium tuberculosis, для применения в качестве противотуберкулезных лекарственных средств, для применения в качестве анти-протозойных средств с неожиданно высокой активностью против Trypanosoma cruzi или Leishmania donovani и для лечения других микробных инфекций.

[0008] Тот факт, что нитроимидазооксазин PA-824 был недавно введен в стадию клинических испытаний, является очень важным, поскольку это соединение демонстрирует хорошую in vitro и in vivo активность против Mycobacterium tuberculosis, как в активной, так и в персистентной формах (Tyagi et al., 2005). Родственный 2-нитроимидазо[2,1-b]оксазол, OPC-67683, также находится в стадии клинических испытаний (Sasaki et al., 2006). Структуры этих соединений представлены на фиг.1. Не желая быть связанными теорией, предполагают, что механизм действия PA-824 включает высвобождение оксида азота (Singh et al., 2008), после восстановительной стадии, в способе, зависимом от бактериальной глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы (FGD1) и ее кофактора F420 (Stover et al., 2000). Исследования с использованием микроматрицы на мутантных штаммах дикого типа, как для FGD1, так и F420, показали, что 151-аминокислотный (17,37 кДа) белок с неизвестной функцией, Rv3547, по-видимому, является критическим для этой активации (Manjunatha et al., 2006). Осуществленные недавно механистические исследования восстановительной химии PA-824 подтверждают такую точку зрения (Anderson et al., 2008). Нитроимидазооксазиновые аналоги и нитроимидазооксазольные аналоги и их применение при туберкулезе были описаны ранее (патенты США 5668127 и 6087358; Jiricek et al., WO 2007075872A2; Li et al., 2008; Kim et al., 2009; Nagarajan et al., 1989; Ashtekar et al., 1993; Sasaki et al., 2006; Matsumoto et al., 2006; Tsubochi et al., WO 2005042542A1 и WO 2004033463 A1; JP 2005330266A; EP 1555267A1).

[0009] В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, имеющему общую структурную формулу I:

где n равно 0 или 1,

V и W независимо представляют собой H или CH₃, и

один из X или Y представляет собой H, и другой представляет собой одну из формул IIa или IIb, где формулы IIa и IIb имеют общие структуры:

где формула IIb включает первое кольцо, отмеченное в положении 3 и положении 4 и содержащее в качестве заместителей как R₂, так и концевое кольцо, отмеченное в положении 4 и содержащее R₁ в качестве заместителя,

Z в формулах IIa и IIb представляет собой CH₂ или прямую связь, и

R₁ и R₂ каждый представляет собой любой один или два из H, F, Cl, I, CN, CF₃, OCF₃, OCH₃, OCH₂Ph, аза (-CH= заменена группой -N=) или диаза (-CH=CH- заменена группой -N=N-, -CH=CH-CH= заменена группой -N=CH-N=, или -CH=CH-CH=CH- заменена группой -N=CH-CH=N-) в любом из доступных положений в кольце;

при условии, что, когда n равно 0, V, W и X, все представляют собой H, и Y представляет собой формулу IIa, где Z представляет собой либо CH₂, либо прямую связь, тогда R₁ не является H;

и при условии, что, когда n равно 0, V и X оба представляют собой H, W представляет собой CH₃, и Y представляет собой формулу IIa, где Z представляет собой прямую связь, тогда R₁ не является H, 4-Cl, 4-I, 4-CF₃, 4-OCH₃ или 4-OCF₃;

и при условии, что, когда n равно 0, V и X, оба представляют собой H, W представляет собой CH₃, и Y представляет собой формулу IIb, где Z представляет собой прямую связь, концевое кольцо расположено в положении 4 на первом кольце, и R₂ представляет собой H, тогда R₁ не является H или 4-аза.

[0010] Более предпочтительный подкласс соединений включает соединения, имеющие общую структурную формулу I, как определено выше, где:

n равно 0 или 1,

V и W независимо представляют собой H или CH₃, и

один из X или Y представляет собой H, и другой представляет собой одну из формул IIa или IIb, где формулы IIa и IIb имеют общие структуры:

где формула IIb включает первое кольцо, отмеченное в положении 3 и положении 4 и содержащее в качестве заместителей как R₂, так и концевое кольцо, отмеченное в положении 4 и содержащее R₁ в качестве заместителя,

Z в формулах IIa и IIb представляет собой CH₂ или прямую связь,

R₁ представляет собой 4-F, 4-CN, 4-I, 4-CF₃, 3-OCF₃, 4-OCF₃, 4-OCH₂Ph или 3-аза-4-OMe, и

R₂ представляет собой H, аза (-CH= заменена группой -N=) или диаза (-CH=CH- заменена группой -N=N-, -CH=CH-CH= заменена группой -N=CH-N=, или -CH=CH-CH=CH- заменена группой -N=CH-CH=N-) в любом из доступных положений в кольце;

при условии, что, когда n равно 0, V, W и X все представляют собой H, и Y представляет собой формулу IIa, где Z представляет собой либо CH₂, либо прямую связь, тогда R₁ не является H;

и при условии, что, когда n равно 0, V и X оба представляют собой H, W представляет собой CH₃, и Y представляет собой формулу IIa, где Z представляет собой прямую связь, тогда R₁ не является H, 4-Cl, 4-I, 4-CF₃, 4-OCH₃ или 4-OCF₃;

и при условии, что, когда n равно 0, V и X оба представляют собой H, W представляет собой CH₃, и Y представляет собой формулу IIb, где Z представляет собой прямую связь, концевое кольцо расположено в положении 4 на первом кольце, и R₂ представляет собой H, тогда R₁ не является H или 4-аза.

[0011] Эти соединения, а также их смеси, изомеры, физиологически функциональные солевые производные и пролекарства являются полезными для предупреждения или лечения Mycobacterium tuberculosis, для применения в качестве противотуберкулезных лекарственных средств, для применения в качестве антипротозойных средств с неожиданно высокой активностью против Trypanosoma cruzi или Leishmania donovani и для лечения других микробных инфекций.

Краткое описание чертежей

[0012] На фиг.1 представлены структуры соединений PA-824 и OPC-67683;

[0013] на фиг.2 представлены общие структуры репрезентативных соединений, указанных в таблице 1;

[0014] на фиг.3 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0015] на фиг.4 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0016] на фиг.5 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0017] на фиг.6 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0018] на фиг.7 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0019] на фиг.8 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0020] на фиг.9 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0021] на фиг.10 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0022] на фиг.11 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0023] на фиг.12 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0024] на фиг.13 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0025] на фиг.14 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0026] на фиг.15 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0027] на фиг.16 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0028] на фиг.17 представлена общая схема синтеза для получения репрезентативных соединений;

[0029] на фиг.18 представлена структура репрезентативных соединений 1-20, указанных в таблице 1 и примерах 1-3;

[0030] на фиг.19 представлены структуры репрезентативных соединений 21-38, указанных в таблице 1 и примерах 1-3;

[0031] на фиг.20 представлены структуры репрезентативных соединений 39-58, указанных в таблице 1 и примерах 1-3; и

[0032] на фиг.21 представлены структуры репрезентативных соединений 59-75, указанных в таблице 1 и примерах 1-3.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

[0033] Настоящее изобретение относится к нитроимидазооксазиновым и нитроимидазооксазольным аналогам, к способам их получения и к применению соединений для предупреждения или лечения Mycobacterium tuberculosis, для применения в качестве противотуберкулезных лекарственных средств, для применения в качестве антипротозойных средств с неожиданно высокой активностью против Trypanosoma cruzi или Leishmania donovani и для лечения других микробных инфекций.

[0034] В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, имеющему общую структурную формулу I:

где n равно 0 или 1,

V и W независимо представляют собой H или CH₃, и

один из X или Y представляет собой H, и другой представляет собой одну из формул IIa или IIb, где формулы IIa и IIb имеют общие структуры:

где формула IIb включает первое кольцо, отмеченное в положении 3 и положении 4 и содержащее в качестве заместителей как R₂, так и концевое кольцо, отмеченное в положении 4 и содержащее R₁ в качестве заместителя,

Z в формуле IIa и IIb представляет собой CH₂ или прямую связь, и

R₁ и R₂ каждый представляет собой любой один или два из H, F, Cl, I, CN, CF₃, OCF₃, OCH₃, OCH₂Ph, аза (-CH= заменена группой -N=) или диаза (-CH=CH- заменена группой -N=N-, -CH=CH-CH= заменена группой N=CH-N=, или -CH=CH-CH=CH- заменена группой -N=CH-CH=N-) в любом из доступных положений в кольце;

при условии, что, когда n равно 0, V, W и X все представляют собой H, и Y представляет собой формулу IIa, где Z представляет собой либо CH₂, либо прямую связь, тогда R₁ не является H;

и при условии, что, когда n равно 0, V и X оба представляют собой H, W представляет собой CH₃, и Y представляет собой формулу IIa, где Z представляет собой прямую связь, тогда R₁ не является H, 4-Cl, 4-I, 4-CF₃, 4-OCH₃ или 4-OCF₃;

и при условии, что, когда n равно 0, V и X оба представляют собой H, W представляет собой CH₃, и Y представляет собой формулу IIb, где Z представляет собой прямую связь, концевое кольцо расположено в положении 4 на первом кольце, и R₂ представляет собой H, тогда R₁ не является H или 4-аза.

[0035] Более предпочтительный подкласс соединений включает соединения, имеющие общую структурную формулу I, как определено выше, где:

n равно 0 или 1,

V и W независимо представляют собой H или CH₃, и

один из X или Y представляет собой H, и другой представляет собой одну из формул IIa или IIb, где формулы IIa и IIb имеют общие структуры:

где формула IIb включает первое кольцо, отмеченное в положении 3 и положении 4 и содержащее в качестве заместителей как R₂, так и концевое кольцо, отмеченное в положении 4 и содержащее R₁ в качестве заместителя,

Z в формулах IIa и IIb представляет собой CH₂ или прямую связь,

R₁ представляет собой 4-F, 4-CN, 4-I, 4-CF₃, 3-OCF₃, 4-OCF₃, 4-OCH₂Ph или 3-аза-4-OMe, и

R₂ представляет собой H, аза (-CH= заменена группой -N=) или диаза (-CH=CH- заменена группой -N=N-, -CH=CH-CH= заменена группой -N=CH-N=, или -CH=CH-CH=CH- заменена группой -N=CH-CH=N-) в любом из доступных положений в кольце;

при условии, что, когда n равно 0, V, W и X все представляют собой H, и Y представляет собой формулу IIa, где Z представляет собой либо CH₂ или прямую связь, тогда R₁ не является H;

и при условии, что, когда n равно 0, V и X оба представляют собой H, W представляет собой CH₃, и Y представляет собой формулу IIa, где Z представляет собой прямую связь, тогда R₁ не является H, 4-Cl, 4-I, 4-CF₃, 4-OCH₃ или 4-OCF₃;

и при условии, что, когда n равно 0, V и X оба представляют собой H, W представляет собой CH₃, и Y представляет собой формулу IIb, где Z представляет собой прямую связь, концевое кольцо расположено в положении 4 на первом кольце, и R₂ представляет собой H, тогда R₁ не является H или 4-аза.

[0036] Наиболее предпочтительными из соединений формулы I являются следующие:

A. 6-нитро-2-{[4-(трифторметокси)фенокси]метил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 1 таблицы 1 и фиг.18);

B. 2-{[4-(бензилокси)фенокси]метил}-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 2 таблицы 1 и фиг.18);

C. 2-{[(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)окси]метил}-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 3 таблицы 1 и фиг.18);

D. 6-нитро-2-({[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]окси}метил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 4 таблицы 1 и фиг.18);

E. 6-нитро-2-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-4-ил]окси}метил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 5 таблицы 1 и фиг.18);

F. 6-нитро-2-[({5-[4-(трифторметокси)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 6 таблицы 1 и фиг.18);

G. 2-{[4-(бензилокси)фенокси]метил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 7 таблицы 1 и фиг.18);

H. 2-{[4-(6-метокси-3-пиридинил)фенокси]метил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 8 таблицы 1 и фиг.18);

I. 4'-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол-2-ил)метокси][1,1'-бифенил]-4-карбонитрил (соединение 9 таблицы 1 и фиг.18);

J. 2-{[(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)окси]метил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 10 таблицы 1 и фиг.18);

K. 2-метил-6-нитро-2-({[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]окси}метил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 11 таблицы 1 и фиг.18);

L. 2-метил-6-нитро-2-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-4-ил]окси}метил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 12 таблицы 1 и фиг.18);

M. 2-({[5-(4-фторфенил)-2-пиридинил]окси}метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 13 таблицы 1 и фиг.18);

N. 2-метил-6-нитро-2-[({5-[4-(трифторметокси)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 14 таблицы 1 и фиг.18);

O. 2-({[6-(4-фторфенил)-3-пиридинил]окси}метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 15 таблицы 1 и фиг.18);

P. 2-метил-6-нитро-2-[({6-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 16 таблицы 1 и фиг.18);

Q. 2-({[5-(4-фторфенил)-2-пиримидинил]окси}метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 17 таблицы 1 и фиг.18);

R. 2-метил-6-нитро-2-[({5-[4-(трифторметокси)фенил]-2-пиримидинил}окси)метил]-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 18 таблицы 1 и фиг.18);

S. 2-({[2-(4-фторфенил)-5-пиримидинил]окси}метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 19 таблицы 1 и фиг.18);

T. 2-метил-6-нитро-2-[({2-[4-(трифторметокси)фенил]-5-пиримидинил}окси)метил]-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 20 таблицы 1 и фиг.18);

U. 2-({[5-(4-фторфенил)-2-пиразинил]окси}метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 21 таблицы 1 и фиг.19);

V. 2-метил-6-нитро-2-[({5-[4-(трифторметокси)фенил]-2-пиразинил}окси)метил]-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 22 таблицы 1 и фиг.19);

W. 6-нитро-2-({[4-(трифторметокси)бензил]окси}метил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 23 таблицы 1 и фиг.19);

X. 2-({[4-(бензилокси)бензил]окси}метил)-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 24 таблицы 1 и фиг.19);

Y. 2-метил-6-нитро-2-({[4-(трифторметокси)бензил]окси}метил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 25 таблицы 1 и фиг.19);

Z. 2-({[4-(бензилокси)бензил]окси}метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол (соединение 26 таблицы 1 и фиг.19);

AA. 2-нитро-7-{[4-(трифторметокси)фенокси]метил}-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 27 таблицы 1 и фиг.19);

BB. 7-{[4-(бензилокси)фенокси]метил}-2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 28 таблицы 1 и фиг.19);

CC. 7-{[(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)окси]метил}-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 29 таблицы 1 и фиг.19);

DD. 2-нитро-7-({[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]окси}метил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 30 таблицы 1 и фиг.19);

EE. 2-нитро-7-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-4-ил]окси}метил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 31 таблицы 1 и фиг.19);

FF. 7-({[5-(4-фторфенил)-2-пиридинил]окси}метил)-2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 32 таблицы 1 и фиг.19);

GG. 2-нитро-7-[({5-[4-(трифторметокси)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 33 таблицы 1 и фиг.19);

ΗΗ. 7-({[6-(4-фторфенил)-3-пиридинил]окси}метил)-2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 34 таблицы 1 и фиг.19);

II. 2-нитро-7-[({6-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 35 таблицы 1 и фиг.19);

JJ. 7-метил-2-нитро-7-{[4-(трифторметокси)фенокси]метил}-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 36 таблицы 1 и фиг.19);

KK. 7-{[4-(бензилокси)фенокси]метил}-7-метил-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 37 таблицы 1 и фиг.19);

LL. 7-{[(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)окси]метил}-7-метил-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 38 таблицы 1 и фиг.19);

MM. 7-метил-2-нитро-7-({[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]окси}метил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 39 таблицы 1 и фиг.20);

NN. 7-метил-2-нитро-7-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-4-ил]окси}метил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 40 таблицы 1 и фиг.20);

OO. 7-({[5-(4-фторфенил)-2-пиридинил]окси}метил)-7-метил-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 41 таблицы 1 и фиг.20);

PP. 7-метил-2-нитро-7-[({5-[4-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 42 таблицы 1 и фиг.20);

QQ. 7-метил-2-нитро-7-[({5-[4-(трифторметокси)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 43 таблицы 1 и фиг.20);

RR. 7-({[6-(4-фторфенил)-3-пиридинил]окси}метил)-7-метил-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 44 таблицы 1 и фиг.20);

SS. 7-метил-2-нитро-7-[({6-[4-(трифторметил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 45 таблицы 1 и фиг.20);

TT. 7-метил-2-нитро-7-[({6-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 46 таблицы 1 и фиг.20);

UU. 2-нитро-7-({[3-(трифторметокси)бензил]окси}метил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 47 таблицы 1 и фиг.20);

VV. 2-нитро-7-({[4-(трифторметокси)бензил]окси}метил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 48 таблицы 1 и фиг.20);

WW. 7-({[4-(бензилокси)бензил]окси}метил)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 49 таблицы 1 и фиг.20);

XX. 2-нитро-7-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-3-ил]метокси}метил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 50 таблицы 1 и фиг.20);

YY. 2-нитро-7-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-4-ил]метокси}метил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 51 таблицы 1 и фиг.20);

ZZ. 7-метил-2-нитро-7-({[3-(трифторметокси)бензил]окси}метил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 52 таблицы 1 и фиг.20);

AAA. 7-метил-2-нитро-7-({[4-(трифторметокси)бензил]окси}метил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 53 таблицы 1 и фиг.20);

BBB. 7-({[4-(бензилокси)бензил]окси}метил)-7-метил-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 54 таблицы 1 и фиг.20);

CCC. 7-метил-2-нитро-7-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-3-ил]метокси}метил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 55 таблицы 1 и фиг.20);

DDD. 7-метил-2-нитро-7-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-4-ил]метокси}метил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 56 таблицы 1 и фиг.20);

EEE. (7R)-7-метил-2-нитро-7-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-4-ил]метокси}метил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 57 таблицы 1 и фиг.20);

FFF. (7S)-7-метил-2-нитро-7-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-4-ил]метокси}метил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 58 таблицы 1 и фиг.20);

GGG. 2-нитро-6-{[4-(трифторметокси)фенокси]метил}-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 59 таблицы 1 и фиг.21);

HHH. (6R)-2-нитро-6-{[4-(трифторметокси)фенокси]метил}-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 60 таблицы 1 и фиг.21);

III. (6S)-2-нитро-6-{[4-(трифторметокси)фенокси]метил}-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 61 таблицы 1 и фиг.21);

JJJ. 6-{[(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)окси]метил}-2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 62 таблицы 1 и фиг.21);

KKK. 2-нитро-6-({[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]окси}метил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 63 таблицы 1 и фиг.21);

LLL. 2-нитро-6-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-4-ил]окси}метил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 64 таблицы 1 и фиг.21);

MMM. 6-({[5-(4-фторфенил)-2-пиридинил]окси}метил)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 65 таблицы 1 и фиг.21);

NNN. 2-нитро-6-[({5-[4-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 66 таблицы 1 и фиг.21);

OOO. 2-нитро-6-[({5-[4-(трифторметокси)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 67 таблицы 1 и фиг.21);

PPP. 6-({[6-(4-фторфенил)-3-пиридинил]окси}метил)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 68 таблицы 1 и фиг.21);

QQQ. 2-нитро-6-[({6-[4-(трифторметил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 69 таблицы 1 и фиг.21);

RRR. 2-нитро-6-[({6-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 70 таблицы 1 и фиг.21);

SSS. 2-нитро-6-({[3-(трифторметокси)бензил]окси}метил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 71 таблицы 1 и фиг.21);

TTT. 2-нитро-6-({[4-(трифторметокси)бензил]окси}метил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 72 таблицы 1 и фиг.21);

UUU. 6-({[4-(бензилокси)бензил]окси}метил)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 73 таблицы 1 и фиг.21);

VVV. 2-нитро-6-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-3-ил]метокси}метил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 74 таблицы 1 и фиг.21) и

WWW. 2-нитро-6-({[4'-(трифторметокси)[1,1'-бифенил]-4-ил]метокси}метил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (соединение 75 таблицы 1 и фиг.21).

[0037] Соединения формулы I могут существовать в различных геометрических и энантиомерных формах, и как чистые формы, так и смеси этих отдельных изомеров включены в объем настоящего изобретения, а также их любые физиологически функциональные или фармакологически приемлемые солевые производные или пролекарства. Получение таких альтернативных форм не должно составлять трудностей для специалистов в данной области.

[0038] Настоящее изобретение также относится к способам предупреждения или лечения туберкулезной, протозойных и других микробных инфекций, таких как Mycobacterium tuberculosis, Trypanosoma cruzi и Leishmania donovani, включающим стадию введения соединения формулы I.

[0039] В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I, определенного выше, и фармацевтически приемлемый эксципиент, адъювант, носитель, буфер или стабилизатор. Под "терапевтически эффективным количеством" следует понимать количество соединения формулы I, которое является достаточным для проявления антибактериального или антимикробного эффектов. Действительное количество, частота и продолжительность введения зависят от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению. Лечение прописывают врачи общей практики и другие лечащие врачи. Фармацевтически приемлемые эксципиент, адъювант, носитель, буфер или стабилизатор должны быть нетоксичными и не должны негативно влиять на эффективность активного ингредиента. Конкретная природа носителя или другого вещества зависит от пути введения, который может представлять собой пероральный путь введения или при помощи инъекции, такой как внутрикожная, подкожная, внутривенная инъекция, или с использованием ингалятора сухого порошка.

[0040] Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть в форме таблетки, капсулы, порошка или жидкости. Таблетка может включать твердый носитель или адъювант. Жидкие фармацевтические композиции, как правило, содержат жидкий носитель, такой как вода, нефтяные, животные или растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Могут быть включены физиологический солевой раствор, раствор декстрозы или другого сахарида или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Капсула может содержать твердый носитель, такой как желатин. Для внутривенной, внутрикожной или подкожной инъекции активный ингредиент должен быть в форме парентерально приемлемого водного раствора, который является апирогенным и имеет подходящее значение pH, изотоничность и стабильность. Специалисты, обладающие соответствующей квалификацией, смогут получить подходящие растворы с использованием, например, изотонических носителей, таких как раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, содержащий лактат раствор Рингера для инъекций. Консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки могут быть включены, по мере необходимости.

[0041] Фармацевтическая композиция, кроме того, может содержать одно или несколько дополнительных терапевтических средств против инфекции. Такие терапевтические средства против инфекции могут представлять собой любое подходящее, коммерчески доступное терапевтическое средство или доступное из других источников, которое известно как эффективное для предупреждения или лечения микробных инфекций, таких как Mycobacterium tuberculosis, Trypanosoma cruzi и/или Leishmania donovani.

[0042] В другом аспекте обеспечивается применение для получения лекарственного средства, включающего терапевтически эффективное количество соединения формулы I, определенного выше, для введения субъекту. Также обеспечивается способ получения соединения формулы I.

[0043] Термин "фармакологически приемлемая соль", используемый в настоящем описании, следует рассматривать как означающий любую соль кислоты или основания, образованную из хлористоводородной, серной, фосфорной, уксусной, лимонной, щавелевой, малоновой, салициловой, яблочной, фумаровой, янтарной, аскорбиновой, малеиновой, метансульфоновой, изоэтоновой кислот и подобных, и карбоната калия, гидроксида натрия или калия, аммиака, триэтиламина, триэтаноламина и подобных.

[0044] Термин "пролекарство" означает фармакологическое вещество, которое вводят в неактивной или по существу менее активной форме. После введения пролекарство метаболизируется in vivo в активный метаболит.

[0045] Термин "терапевтически эффективное количество" означает нетоксичное количество лекарственного средства, но которое является достаточным для обеспечения желаемого терапевтического эффекта. Количество, которое является "эффективным", для разных субъектов будет различным, в зависимости от возраста и общего состояния субъекта, конкретной вводимой концентрации и композиции, и т.п. Таким образом, не всегда можно точно определить, какое количество является эффективным. Однако подходящее эффективное количество в каждом конкретном случае сможет определить специалист в данной области, обладающий средней квалификацией, с использованием рутинного экспериментирования. Кроме того, эффективное количество представляет собой концентрацию, находящуюся в пределах, достаточных, чтобы можно было легко использовать композицию для доставки количества лекарственного средства, находящегося в пределах терапевтически эффективного количества.

[0046] Термин "аза" означает группу -CH=, которая заменена -N=, в соединении. Термин "диаза" означает группу -CH=CH-, которая заменена -N=N-, группу -CH=CH-CH=, которая заменена -N=CH-N=, или группу -CH=CH-CH=CH-, которая заменена -N=CH-CH=N-, в соединении.

[0047] Другие аспекты настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания, представленного исключительно при помощи примеров, со ссылкой на сопровождающие схемы синтеза.

ПРИМЕР 1. Общие схемы синтеза

[0048] Соединения могут быть получены общими способами, схематически показанными на схемах 1-15, которые представлены на фиг.3-17, или с использованием любого другого подходящего способа. В представленном ниже описании схем 1-15 делаются ссылки на репрезентативные соединения, представленные в таблице 1 ниже и на фиг.2 и 18-21.

Таблица 1 Репрезентативные соединения
No	Фиг.2 Структура	R	Формула	Т.пл. (°C)	Анализы
1	A	4-OCF3 (X=H)	C13H10F3N3O5	170-172	C,H,N
2	A	4-OCH2Ph (X=H)	C19H17N3O5	208-210	C,H,N
3	A	4-[(4-F)фенил] (X=H)	C18H14FN3O4	224-226
4	A	4-[(4-CF3)фенил] (X-H)	C19H14F3N3O4	210-211
5	A	4-[(4-OCF3)фенил] (X=H)	C19H14F3N3O5	200-201	C,H,N
6	A	2-аза, 4-[(4-OCF3)фенил] (X=H)	Cl8H13F3N4O5	127-130
7	A	4-OCH2Ph (X=Me)	C20H19N3O5	162-165	C,H,N
8	A	4-[(6-OMe)3-пиридил)] (X=Me)	C19H18N4O5	217-219	C,H,N
9	A	4-[(4-CN)фенил] (X=Me)	C20H16N4O4	180-181	C,H,N
10	A	4-[(4-F)фенил] (X=Me)	C19H16FN3O4	180-181	C,H,N
11	A	4-[(4-CF3)фенил] (X=Me)	C20H16F3N3O4	219-220	C,H,N
12	A	4-[(4-OCF3)фенил] (X=Me)	C20H16F3N3O5	209-211	C,H,N
13	A	2-аза, 4-[(4-F)фенил] (X=Me)	C18H15FN4O4	162-164
14	A	2-аза, 4-[(4-OCF3)фенил] (X=Me)	C19H15F3N4O5	172-174	C,H,N
15	A	3-аза, 4-[(4-F)фенил] (X=Me)	C18H15FN4O4	180-181
16	A	3-аза, 4-[(4-OCF3)фенил] (X=Me)	C19H15F3N4O5	209-211	C,H,N
17	A	2,6-диаза, 4-[(4-F)фенил] (X=Me)	C17H14FN5O4	196 разл.	C,H,N
18	A	2,6-диаза, 4-[(4-OCF3)фенил] (X=Me)	C18H14F3N5O5	227 разл.	C,H,N
19	A	3,5-диаза, 4-[(4-F)фенил] (X=Me)	C17H14FN5O4	201-203
20	A	3,5-диаза, 4-[(4-OCF3)фенил] (X=Me)	C18H14F3N5O5	223-225	C,H,N
21	A	2,5-диаза, 4-[(4-F)фенил] (X=Me)	C17H14FN5O4	200-201	C,H,N
22	A	2,5-диаза, 4-[(4-OCF3)фенил)] (X=Me)	C18H14F3N5O5	222-224	C,H,N
23	B	4-OCF3 (X=H)	C14H12F3N3O5	134-135	C,H,N
24	B	4-OCH2Ph (X=H)	C20H19N3O5	123-124	C,H,N
25	B	4-OCF3 (X=Me)	C15H14F3N3O5	110-111	C,H,N
26	B	4-OCH2Ph (X=Me)	C21H21N3O5	130-131	C,H,N
27	C	4-OCF3 (X=H)	C14H12F3N3O5	138-140	C,H,N
28	C	4-OCH2Ph (X=H)	C20H19N3O5•0,25H2O	222-224	C,H,N
29	C	4-[(4-F)фенил] (X=H)	C19H16FN3O4	217-219	C,H,N
30	C	4-[(4-CF3)фенил] (X=H)	C20H16F3N3O4	242-245	C,H,N
31	C	4-[(4-OCF3)фенил] (X=H)	C20H16F3N3O5	197-199	C,H,N
32	C	2-аза, 4-[(4-F)фенил] (X=H)	C18H15FN4O4	180-181
33	C	2-аза, 4-[(4-OCF3)фенил] (X=H)	C19H15F3N4O5	161-163	C,H,N
34	C	3-аза, 4-[(4-F)фенил] (X=H)	C18H15FN4O4	204-206
35	C	3-аза, 4-[(4-OCF3)фенил] (X=H)	C19H15F3N4O5	161-163	C,H,N
36	C	4-OCF3 (X=Me)	C15H14F3N3O5	134-136	C,H,N
37	C	4-OCH2Ph (X=Me)	C21H21N3O5	174-176	C,H,N
38	C	4-[(4-F)фенил] (X