Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний

Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нейродегенеративные заболевания, такие как глаукома, дегенерация желтого пятна и болезнь Альцгеймера, поражают миллионы людей по всему миру. Исследование лекарственных препаратов и разработки в данной области являются очень важными из-за значительного снижения качества жизни, связанного с этими заболеваниями.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) поражает от десяти до пятнадцати миллионов пациентов в США и является основной причиной слепоты у пожилого населения по всему миру. ВМД поражает центральное зрение и вызывает потерю фоторецепторных клеток в центральной части сетчатки, которая называется макулой. Дегенерация желтого пятна может быть классифицирована на два типа: сухой тип и влажный тип.Сухой тип является более распространенным, чем влажный тип; примерно у 90% пожилых пациентов с возрастной макулярной дистрофией диагностируют сухой тип. Влажный тип заболевания и географическая атрофия, которая является фенотипом поздней стадии ВМД сухого типа, вызывает самую серьезную потерю зрения. Полагают, что все пациенты, у которых развился влажный тип ВМД, ранее имели сухой тип ВМД в течение продолжительного периода времени. Точные причины ВМД до сих пор остаются неизвестными. Сухой тип ВМД может быть результатом старения и утончения тканей желтого пятна, связанного с отложением пигмента в пигментном эпителии макулярной области сетчатки. При влажном типе ВМД за сетчаткой начинают расти новые кровеносные сосуды, образуют рубцовую ткань, могут дать кровотечение и просачивание жидкости. Вышележащая сетчатка может серьезно пострадать, создавая «слепые» области в центральном зрении.

До настоящего времени не существует эффективного лечения для большинства пациентов, имеющих сухой тип ВМД. Так как сухой тип ВМД предшествует развитию влажного типа ВМД, терапевтическое воздействие будет благоприятным для предотвращения или задержки прогрессирования заболевания пациентов с сухим типом ВМД, а также снижения вероятности возникновения влажного типа ВМД.

Индикатором ВМД может служить замеченное пациентом ухудшение зрения или выявленные офтальмологом характерные признаки во время обследования глаз. Формирование «друз» или мембранного дебриса под пигментным эпителием сетчатки в области желтого пятна часто является первым физикальным признаком развития ВМД. Симптомы поздней стадии включают ощущаемое искривление прямых линий и на запущенных стадиях темную, расплывчатую область, или область с отсутствием зрения, которая появляется в центре поля зрения; и/или возможные изменения цветового восприятия.

Разные формы генетически связанных макулярных деградации также могут появляться у более молодых пациентов. В других случаях макулопатий факторами заболевания являются наследственность, питание, травма, инфекция или прочие экологические факторы.

Глаукома является широким термином, который используется для описания группы заболеваний, вызывающих медленную прогрессирующую потерю зрения, обычно протекающую бессимптомно. Отсутствие симптомов может привести к поздней диагностике глаукомы, вплоть до конечных стадий заболевания. Распространение глаукомы предположительно составляет 2.2 миллиона в США с 120,000 случаями, отнесенными к состоянию полной слепоты. Заболевание особенно распространено в Японии, в которой зафиксировано четыре миллиона случаев заболевания. Во многих частях мира лечение является менее доступным, чем в США или Японии, поэтому глаукома относится к основной причине слепоты в мире. Даже если пациенты, пораженные глаукомой, не становятся слепыми, их зрение часто является серьезно ослабленным.

Прогрессирующая потеря периферического поля зрения при глаукоме вызвана гибелью ганглиоцитов в сетчатке. Ганглиоциты являются специфицеским типом проекционного нейрона, который соединяет глаз с мозгом. Глаукома обычно сопровождается увеличением внутриглазного давления. Текущее лечение включает использование лекарственных препаратов, которые понижают внутриглазное давление; однако, современные методы понижения внутриглазного давления часто являются безуспешными для полной остановки развития заболевания. Считается, что ганглиоциты чувствительны к давлению и могут испытывать постоянное ухудшение до понижения внутриглазного давления. Возросшее число случаев глаукомы с нормальным давлением наблюдается тогда, когда ганглиоциты разрушаются без наблюдаемого повышения внутриглазного давления. Современные лекарственные препараты от глаукомы лечат лишь внутриглазное давление и являются неэффективными для предотвращения или остановки дегенерации ганглиоцитов. Согласно последним данным, глаукома является нейродегенеративным заболеванием, аналогичным заболеванию Альцгеймера и болезни Паркинсона в головном мозге, за исключением того, что оно специфично поражает нейроны сетчатки. Нейроны сетчатки глаза берут начало от нейронов промежуточного мозга. Несмотря на то, что часто ошибочно полагают, что нейроны сетчатки не являются частью мозга, ретинальные клетки являются ключевыми компонентами центральной нервной системы, передающими сигналы от светочувствительных клеток.

Болезнь Альцгеймера (AD) является самой распространенной формой слабоумия у пожилых людей. Слабоумие является нарушением функций мозга, которое серьезно влияет на способность человека осуществлять ежедневную деятельность. Болезнь Альцгеймера (AD) является заболеванием, которое только в США поражает четыре миллиона человек. Оно характеризуется потерей нервных клеток в участках мозга, которые являются жизненно важными для памяти и других психических функций. Современные доступные лекарственные препараты могут уменьшать симптомы заболевания в течение ограниченного периода времени, но не существует препаратов, которые лечат заболевание или полностью останавливают прогрессирующее ухудшение психических функций. На основании последних исследований полагают, что глиальные клетки, которые окружают нейроны или нервные клетки, могут иметь дефекты у пациентов с AD, но причина AD остается неизвестной. Пациенты с AD, по-видимому, имеют более высокую частоту заболевания глаукомой и возрастной макулярной дегенерацией, что указывает на то, что аналогичный патогенез может лежать в основе этих нейродегенеративных заболеваний глаза и мозга. (См. Giasson et. al., Free Radic. Biol. Med. 32:1264-75 (2002); Johnson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA99:11830-35 (2002); Dentchev et al., Mol. Vis. 9:184-90 (2003)).

Гибель нервных клеток лежит в основе патологии этих заболеваний. К сожалению, было разработано очень мало композиций и методов, которые повышают выживаемость нервных клеток сетчатки, в частности выживаемость фоторецепторных клеток. Таким образом, существует потребность в определении и разработке композиций, которые можно применять для лечения и профилактики ряда заболеваний и нарушений сетчатки, в которых гибель нервных клеток является первичным или сопутствующим элементом в их патогенезе.

В фоторецепторных клетках позвоночных излучение фотонов вызывает изомеризацию 11-цис-ретинилиден хромофора в полностью-транс-ретинилиден и отсоединение от зрительных рецепторов опсинов. Эта фотоизомеризация инициирует конформационные изменения опсинов, которые, в свою очередь, инициируют биохимическую цепь реакций, называемых фототрансдукцией. (Filipek et al., Annu. Rev. Physiol. 65:851-79 (2003)). Регенерация зрительных пигментов требует, чтобы хромофор был конвертирован обратно в 11-цис-конфигурацию в процессах, совокупно называемых ретиноидным (зрительным) циклом (см, например., МсВее et al., Prog. Retin. Eye Res. 20:469-52 (2001)). Сначала, хромофор отделяется от опсина и восстанавливается в фоторецепторе с помощью дегидрогеназы сетчатки. Продукт, полностью-транс-ретинол, захватывается прилегающим пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) в форме эфиров нерастворимых жирных кислот в субклеточных структурах, известных как ретиносомы (Imanishi et al., J. Cell Biol. 164:373-87(2004)).

В болезни Штаргардта (Allikmets et al., Nat. Genet. 15:236-46 (1997)), заболевание, связанное с мутациями в гене ABCR транспортере, который функционирует как флипаза, накопление полностью-транс-ретинола может отвечать за образование пигмента липофуцина, А2Е, который является токсичным по отношению к клеткам пигментного эпителия сетчатки и вызывает прогрессирующую дегенерацию сетчатки и, следовательно, потерю зрения (Mata et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:7154-59 (2000); Weng et al., Cell 98:13-23 (1999)). Лечение пациентов ингибитором ретинол-дегидрогеназы, 13-цис-ретиноидной кислотой (13-цис-ЕА) (Isotretinoin, Accutane®, Roche), рассматривалась как терапия, которая может предотвратить или замедлить образование А2Е и обладать защитными свойствами для сохранения нормального зрения (Radu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:4742-47 (2003)). 13-цис-КА применяли для замедления синтеза 11-цис-ретиналя путем ингибирования 11-цис-ретинол дегидрогеназы (11-цис-RDH) (Law et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 161:825-9 (1989)), но его применение может быть также связано со значительной ночной слепотой. Другие предполагали, что 13-цис-RA функционирует для предотвращения регенерации хромофора путем присоединения белка RPE65, достаточного для процесса изомеризации в глазу (Gollapalli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:10030-35 (2004)). Gollapalli et al. утверждал, что 13-цис-RA блокирует образование А2Е и предложил, что это лечение может ингибировать накопление липофусцина и, таким образом, задерживать наступление потери зрения при болезни Штаргардта или возрастной макулярной дегенерации, которые связаны с накоплением липофусцина в пигментном эпителии сетчатки. Однако, блокирование ретиноидного цикла и образование не лигандного опсина может приводить к более серьезным последствиям и ухудшению прогноза пациента (см, например., Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-82 (2002); Woodruff et al., Nat. Genet. 35:158-164 (2003)). Невозможность образования хромофора может привести к прогрессирующей дегенерации сетчатки и может создать фенотип, аналогичный Leber Congenital Amaurosis (LCA), который является очень редким генетическим состоянием, поражающим детей сразу же после рождения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данной области существует потребность в эффективном методе лечения офтальмологических заболеваний или нарушений, приводящих к офтальмологической дисфункции, включая дисфункции, описанные выше. В частности, существует острая потребность в композициях и способах лечения болезни Штаргардта, и возрастной макулярной дистрофии без возникновения дополнительных нежелательных побочных эффектов, таких как прогрессирующая дегенерация желтого пятна, LCA-подобных условий, ночной слепоты или системного дефицита витамина А. В данной области также существует потребность в эффективных способах лечения других офтальмологических заболеваний и нарушений, которые неблагоприятно воздействуют на сетчатку.

В одном варианте представлено соединение Формулы (А) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемый сольват, гидрат, соль, N-оксид или их пролекарства:

в которой

Z представляет собой -C(R⁹)(R¹⁰)-C(R¹)(R²)-, -X-C(R³¹)(R³²)-, -C(R⁹)(R¹⁰)-C(R¹)(R²)-C(R³⁶)(R³⁷)- или -X-C(R³¹)(R³²)-C(R¹)(R²)-;

R¹ и R² независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C₁-C₅ алкила, фторалкила, -OR⁶ или NR⁷R⁸; или R¹ и R² вместе образуют оксо;

R³¹ и R³² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C₁-C₅ алкила или фторалкила;

R³⁶ и R³⁷ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C₁-C₅ алкила, фторалкила, -OR⁶ или -NR⁷R⁸; или R³⁶ и R³⁷ вместе образуют оксо; или дополнительно, R³⁶ и R¹ вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R³⁶ и R¹ вместе образуют прямую связь, и R³⁷ и R² вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R³ и R⁴ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R³ и R⁴ вместе образуют амино;

R⁵ представляет собой C₅-C₁₅ алкил или карбоциклилалкил;

R⁷ и R⁸ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R¹³, SO₂R¹³, СО₂Р¹³ или SO₂NR²⁴R²⁵; или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R³⁰)-, -C(=O)-, -C(=CH₂)-, -C(=N-NR³⁵)- или -C(=N-OR³⁵)-;

R⁹ и R¹⁰ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR¹⁹, -NR²⁰R²¹ или карбоциклила; или R⁹ и R¹⁰ образуют оксо; или дополнительно, R⁹ и R¹ вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R⁹ и R¹ вместе образуют прямую связь, и R¹⁰ и R² вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R¹¹ и R¹² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R²³, -C(NH)NH₂, SO₂R²³, CO₂R²³ или SO₂NR²⁸R²⁹; или R¹¹ и R¹², вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R¹³ и R²² и R²³, независимо друг от друга, является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R⁶, R¹⁹, R³⁰, R³⁴ и R³⁵, каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

R²⁰ и R²¹, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R²², SO₂R²², CO₂R²² или SO₂NR²⁶R²⁷; или R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ и R²⁹, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

каждый R³³, независимо друг от друга, является выбранным из галогена, OR³⁴, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что R⁵ не является 2-(циклопропил)-1-этилом или ненасыщенным нормальным алкилом.

В другом варианте соединение представляет собой Формулу (А), в которой Z представляет собой -C(R⁹)(R¹⁰)-C(R¹)(R²)-, -X-C(R³¹)(R³²)-, -C(R⁹)(R¹⁰)-C(R¹)(R²)-C(R³⁶)(R³⁷)- или -X-C(R³¹)(R³²)-C(R¹)(R²)-;

R¹ и R², каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C₁-C₅ алкила, фторалкила, -OR⁶ или -NR⁷R⁸; или R¹ и R² вместе образуют оксо;

R³¹ и R³² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C₁-C₅ алкила или фторалкила;

R³⁶ и R³⁷ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C₁-C₅ алкила, фторалкила, -OR⁶ или NR⁷R⁸; или R³⁶ и R³⁷ вместе образуют оксо;

R³ и R⁴ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R³ и R⁴ вместе образуют имино;

R⁵ представляет собой C₅-C₁₅ алкил или карбоциклилалкил;

R⁷ и R⁸ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R¹³, SO₂R¹³, CO₂R¹³ или SO₂NR²⁴R²⁵; или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R³⁰)-, -С(-О)-, -С(=СН₂)-, -C(=N-NR³⁵)- или -C(=N-OR³⁵)-;

R⁹ и R¹⁰ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR¹⁹, -NR²⁰R²¹ или карбоциклила; или R⁹ и R¹⁰ образуют оксо;

R¹¹ и R¹² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R²³, SO₂R²³, CO₂R²³ или SO₂NR²⁸R²⁹; или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R¹³, R²² и R²³ является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R⁶, R¹⁹, R³⁰, R³⁴ и R³⁵ каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

R²⁰ и R²¹ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R²², SO₂R²², CO₂R²² или SO₂NR²⁶R²⁷; или R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ и R²⁹, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

каждый из R³³ является независимо выбранным из галогена, OR³⁴, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В еще одном варианте соединение имеет структуру Формулы (В),

в которой

Z представляет собой -C(R⁹)(R¹⁰)-C(R¹)(R²)- or -O-C(R³¹)(R³²)-;

R¹ и R² независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C₁-C₅ алкила, фторалкила, -OR⁶ или NR⁷R⁸; или R¹ и R² вместе образуют оксо;

R³¹ и R³² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C₁-C₅ алкила или фторалкила;

R³ и R⁴ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R³ и R⁴ вместе образуют имино;

R⁵ представляет собой C₅-C₁₅ алкил или карбоциклилалкил;

R⁷ и R⁸ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R¹³; или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R⁹ и R¹⁰ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR¹⁹, -NR²⁰R²¹ или карбоциклила; или R⁹ и R¹⁰ вместе образуют оксо;

R¹¹ и R¹² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R²³; или R¹¹ и R¹², вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R¹³, R²² и R²³, независимо друг от друга, является выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R⁶, R¹⁹ и R³⁴ каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

каждый R³³ независимо является выбранным из галогена, OR³⁴, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R²⁰ и R²¹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород, алкил, карбоциклил, -C(=O)R²²; или R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила.

В еще другом варианте соединение имеет структуру Формулы (С),

в которой

R¹ и R² независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C₁-C₅ алкила, фторалкила, -OR⁶ или NR⁷R⁸; или R¹ и R² вместе образуют оксо;

R³ и R⁴ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R³ и R⁴ вместе образуют имино;

R⁷ и R⁸ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R¹³; или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R⁹ и R¹⁰ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR¹⁹, -NR²⁰R²¹ или карбоциклила; или R⁹ и R¹⁰ вместе образуют оксо;

R¹¹ и R¹² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R²³; или R¹¹ и R¹², вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R¹³, R²² и R²³, независимо друг от друга, является выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R⁶, R¹⁹ и R³⁴ каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

R²⁰ и R²¹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород, алкил, карбоциклил, -C(=O)R²²; или R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R¹⁴ и R¹⁵ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R¹⁶ и R¹⁷ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C₁-C₁₃ алкила, гало или фторалкила; или R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;

каждый R³³ является независимо выбранным из галогена, OR³⁴, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и R¹⁸ является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила.

Другим вариантом является соединение Формулы (С), в которой n равно 0 и каждый из R¹¹ и R¹² является водородом.

Еще другим вариантом является соединение Формулы (С), в котором каждый из R³, R⁴, R¹⁴ и R¹⁵ является водородом.

Еще другим вариантом является соединение Формулы (С), в которой

R¹ и R², каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C₁-С₅ алкила или -OR⁶;

R⁹ и R¹⁰, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR¹⁹; или R⁹ и R¹⁰ вместе образуют оксо;

R⁶ и R¹⁹, каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R¹⁸ является выбранным из водорода, алкокси или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклогептил и R¹⁸ является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и R¹⁸ является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R¹¹ является водородом и R¹² представляет собой -C(=O)R²³, в которой R²³ является алкилом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой

R¹ и R² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C₁-C₅ алкила или -OR⁶;

R⁹ и R¹⁰ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR¹⁹; или R⁹ и R¹⁰ вместе образуют оксо;

R⁶ и R¹⁹ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R¹⁸ является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой n равно 0;

R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил или циклогексил; и

R¹⁸ является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой

R¹ и R² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C₁-C₅ алкила или -OR⁶;

R⁹ и R¹⁰ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR ⁹; или R⁹ и R¹⁰ вместе образуют оксо;

R⁶ и R¹⁹ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо друг от друга являются выбранными из C₁-C₁₃ алкила; и

R¹⁸ представляет собой водород, гидрокси или алкокси.

В дополнительном варианте представлено соединение, имеющее структуру Формулы (D),

в которой

R³¹ и R³² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C₁-C₅ алкила или фторалкила;

R³ и R⁴ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R³ и R⁴ вместе образуют имино;

R¹¹ и R¹² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R²³; или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R²³ является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R¹⁴ и R¹⁵ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R¹⁶ и R¹⁷ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C₁-C₁₃ алкила, гало или фторалкила; или R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;

R¹⁸ является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

R³⁴ представляет собой водород или алкил; и

каждый R³³ независимо друг от друга является выбранным из галогена, OR³⁴, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или4.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой n равно 0 и каждый из R¹¹ и R¹² является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой каждый из R³, R⁴, R¹⁴ и R¹⁵ является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой

R³¹ и R³² каждый, независимо друг от друга, является водородом или C₁-C₅ алкилом;

R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R¹⁸ является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R¹⁶ и R¹⁷, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил и R¹⁸ является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой R³¹ и R³² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или C₁-C₅ алкила; и R¹⁸ является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е),

в которой

Х представляет собой -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R³⁰)-, -С(=O)-, -С(=СН₂)-, -C(=N-NR³⁵)- или -C(=N-OR³⁵)-;

R³¹ и R³² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C₁-C₅ алкила или фторалкила;

R³ и R⁴ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R³ и R⁴ вместе образуют имино;

R¹¹ и R¹² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R²³; или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R²³ является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R¹⁴ и R¹⁵ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R¹⁶ и R¹⁷ каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C₁-C₁₃ алкила, гало или фторалкила; или R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;

R³⁰, R³⁴ и R³⁵ каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород или алкил;

R¹⁸ является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R³³ является независимо выбранным из галогено, OR³⁴, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой n рано 0 и каждый из R¹¹ и R¹² является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой каждый из R³, R⁴, R¹⁴ и R¹⁵ является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой

R³¹ и R³² каждый, независимо друг от друга, является водородом или C₁-С₅ алкилом;

R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и R¹⁸ является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил, и R¹⁸ является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R³¹ и R³² каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или С₁-С₅ алкила; и

R¹⁸ является водородом, гидрокси или алкокси.

В дополнительном варианте представлено соединение Формулы (А), выбранное из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

, , ,

, , ,

, , ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

и .

В еще других вариантах обеспечено соединение, имеющее структуру Формулы (I):

в виде таутомера или смеси таутомеров, или в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR₆, -NR₇R₈ или карбоциклил; или

R₁ и R₂ образуют оксо;

R₃ и R₄ являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;

R₅ представляет собой C₅-C₁₅ алкил или карбоциклилалкил;

R₆ представляет собой водород или алкил;

R₇ и R₈ являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R₁₃; или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют N-гетероциклил;

Х представляет собой is -C(R₉)(R₁₀)- или -O-;

R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR₆, -NR₇R₈ или карбоциклил; или R₉ и R