Фармацевтические композиции, содержащие диацереин

Фармацевтические композиции, содержащие диацереин

Реферат

Уровень техники

Диацереин (4,5-бис(ацетилокси)-9,10-диоксо-2-антрацен карбоновая кислота) представляет собой антрахиноновое производное высокой очистки. Оно, как известно, ингибирует активность интерлейкина-1 и одобрено как симптоматическое лекарственное средство медленного действия при остеоартрите (SYSADOA) в нескольких странах.

Диацереин имеет значение log P 2,42 и является практически нерастворимым в воде. Диацереин полностью преобразуется в реин перед достижением системной циркуляции. Сам реин либо удаляется почечным путем (20%), либо конъюгируется в печени до реина глюкоронида (60%) и реина сульфата (20%). Эти метаболиты в основном удаляются через почки.

Имеется два главных отрицательных побочных воздействия диацереина: диарея или мягкий стул и желто-коричневое окрашивание мочи. Тяжесть диареи бывает от легкой до умеренной, и она возникает в пределах первых двух недель лечения. Окрашивание мочи вызывается метаболитами диацереина, присутствующими в моче. Исследования in vitro и in vivo показали, что непоглощенный диацереин метаболизируется до реина в толстой кишке. Реин в толстой кишке оказывает слабительное воздействие через активирование секреции хлорида посредством возбуждения подслизистых нейронов и высвобождения ацетилхолина и эндогенных простагландинов, но не посредством высвобождения гистамина или серотонина.

Оральная биологическая доступность диацереина составляет примерно 35-56%. 3-летние клинические исследования показали, что до 30% случаев диареи или мягкого стула возникают у пациентов, которые принимают диацереин дважды в день вместе с пищей (M. Dougados et al., Arthritis & Rheumatism, 44(11), 2539-2547, 2001). Даже если потребление пищи увеличивает биологическую доступность диацереина до 43-70%, неполное поглощение по-прежнему приводит к локальному воздействию в толстой кишке. Частота возникновения диареи является пропорциональной дозе, в противоположность природе других побочных воздействий, которые не пропорциональны дозе (J. P. Pelletier et al., Arthritis & Rheumatism, 43(10), 2339-2348, 2000). Эти данные говорят, что сведение к минимуму экспонирования диацереина для толстой кишки могло бы улучшить симптомы диареи посредством улучшения поглощения в кишечном тракте.

В дополнение к лечению остеоартрита, диацереин может рассматриваться для использования при лечении других воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например диабета типа I/II и его осложнений, таких как нефропатия, ретинопатия, невропатия или язвы стопы и тому подобное. Имеются неклинические исследования, показывающие, что диацереин и реин замедляют развитие заболевания при диабете и подавляют гиперметаболизм почек у животных диабетиков. Потенциальный механизм действия диацереина и его метаболита реина, при замедлении развития диабета типа I/II и его осложнений, включает уменьшение экспрессии и активности провоспалительных цитокинов, IL-1; даун-регуляцию экспрессии IL-6, TNF-α и TGF-β и ингибирование экспрессии iNOS; уменьшая тем самым экспрессирование и функционирование GLUT-1 и уменьшая усвоение глюкозы.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является получение препаративной формы диацереина с контролируемым высвобождением для введения один раз в сутки для лечения воспалительных, аутоиммунных заболеваний или их осложнений, таких как остеоартрит, диабет типа I/II или диабетическая нефропатия, с уменьшением отрицательных побочных воздействий. Более конкретно, препаративные формы диацереина с контролируемым высвобождением для введения один раз в сутки по настоящему изобретению могут представлять собой мембранно-контролируемую препаративную форму, матричную препаративную форму или препаративную форму с осмотическим насосом. В предпочтительном варианте осуществления, препаративные формы диацереина с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению могут, кроме того, обеспечивать увеличение биологической доступности, по сравнению с коммерческими препаративными формами с быстрым высвобождением (IR). Более конкретно, указанный способ уменьшает отрицательное побочное воздействие диареи, вызываемое диацереином.

Еще одна цель настоящего изобретения заключается в получении препаративной формы с контролируемым высвобождением для введения один раз в сутки, содержащей диацереин и второй активный ингредиент, для лечения воспалительных, аутоиммунных заболеваний или их осложнений. Более конкретно, второй активный ингредиент может представлять собой ингибитор ангиотензин-преобразующего фермента или блокатор рецептора ангиотензина II для лечения диабетической нефропатии, антигипергликемическое лекарственное средство для лечения диабета типа I/II или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) для лечения остеоартрита.

Подробное описание изобретения

Главными отрицательными побочными воздействиями диацереина является диарея и мягкий стул. Исследования in vitro и in vivo показали, что непоглощенный диацереин метаболизируется до реина в толстой кишке. Реин в толстой кишке вызывает слабительное воздействие посредством активирования секреции хлорида путем возбуждения подслизистых нейронов и высвобождения ацетилхолина и эндогенных простагландинов, но не посредством высвобождения гистамина или серотонина.

Настоящее изобретение предусматривает препаративную форму диацереина с контролируемым высвобождением для введения один раз в сутки, который может сводить к минимуму высвобождение диацереина в толстой кишке, для уменьшения этих отрицательных побочных воздействий. Идеальный контроль высвобождения диацереина осуществляется тогда, когда скорость высвобождения лекарственного средства и скорость поглощения близки к идентичным, так что отрицательные побочные воздействия, вызываемые вступлением в контакт диацереина и слизистой толстой кишки, могут быть сведены к минимуму. Технологии контроля высвобождения диацереина включают, но, не ограничиваясь этим, мембранно-контролируемую технологию, матрично-контролируемую технологию и технологию с осмотическим насосом.

Диацереин или другой активный ингредиент, который используется в настоящем изобретении, может быть получен с помощью микронизации либо его самого, либо вместе с вспомогательным веществом для помола.

Диацереин, используемый в препаративных формах по настоящему изобретению, может находиться в кристаллическом или в аморфном состоянии.

Препаративная форма с замедленным высвобождением может включать обычные добавки, в дополнение к активному ингредиенту и полимеру. Например, ядро с замедленным высвобождением может содержать разбавитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза, декстроза, крахмал, сахароза, лактоза, сорбит, маннит или фосфат кальция; разрыхляющий агент, такой как тальк, натрий карбоксиметилцеллюлоза, L-гидроксипропилцеллюлоза, кроповидон или кукурузный крахмал; связующее вещество, такое как поливинилпирролидон, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза; и растворитель, такой как вода или низший спирт, такой как этанол или изопропанол; и смазывающее вещество, такое как легкая безводная кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота и ее цинковая, магниевая или кальциевая соль или полиэтиленгликоль. В дополнение к этому, препаративная форма с замедленным высвобождением может также включать разрыхляющий агент, такой как натрий крахмал-гликолят, крахмал, альгиновая кислота или ее натриевая соль.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена как различные типы оральных препаративных форм, содержащих описанную выше композицию. Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде таблеток или шариков.

Мембранно-контролируемая технология

В одном из вариантов осуществления, препаративная форма по настоящему изобретению может окружаться пленкой с контролируемым высвобождением, которая может изолировать ядро с лекарственным средством от окружающей среды GI (желудочно-кишечного тракта) для сведения к минимуму прямого контакта диацереина со слизистой толстой кишки.

Пленка с контролируемым высвобождением может содержать водонерастворимый полимер, который образует мембрану, для устранения прямого контакта диацереина и слизистой толстой кишки. Водонерастворимый полимер может включать ацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, агар ацетат, амилоза триацетат, бета-глюкан ацетат, ацетальдегид диметилацетат, ацетат-метилкарбамат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-диметиламиноацетат целлюлозы, ацетат-этилкарбонат целлюлозы, ацетатхлорацетат целлюлозы, ацетат-этилоксалат целлюлозы, ацетат-пропионат целлюлозы, сополимеры простых поли(винилметиловых эфиров), ацетат-бутил-сульфонат целлюлозы, ацетат-октат целлюлозы, ацетат-лаурат целлюлозы, ацетат-п-толуолсульфонат целлюлозы, триацетат смолы плодов рожкового дерева, гидроксилированный этилен-винилацетат, ацетат-бутират целлюлозы, этилцеллюлозу и тому подобное.

Кроме того, пленка с контролируемым высвобождением может содержать пластификатор или порообразующий агент для получения соответствующих свойств пленки. Примеры соответствующих пластификаторов представляют собой дибутилсебацат, триэтилцитрат и полиэтиленгликоль (PEG). Примеры соответствующих порообразующих агентов представляют собой гидроксиметилпропилцеллюлозу (HPMC), поливинилпирролидон (PVP) и гидроксипропилцеллюлозу (HPC).

Скорость высвобождения лекарственного средства диацереина может контролироваться посредством регулировки увеличения массы пленки с контролируемым высвобождением. Соответствующее увеличение массы может составлять 3-50% от ядра таблетки или шарика.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, препаративная форма с контролируемым высвобождением содержит активный слой, слой пленки с замедленным высвобождением и слой пленки с отсроченным высвобождением.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, активный слой содержит в пределах примерно между 40,0% и примерно 50,0% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пределах примерно между 20,0% и примерно 30,0% масс. диацереина, в пределах примерно между 2,0% и примерно 5,0% масс. повидона, и в пределах примерно между 20,0% и примерно 30,0% масс. маннита.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, активный слой содержит примерно 50,0% масс. микрокристаллической целлюлозы, примерно 25,0% масс. диацереина, примерно 2,0% масс. повидона и примерно 23,0% масс. маннита.

Слой пленки с замедленным высвобождением может содержать, но не ограничиваясь этим, полимеры этилцеллюлозы, повидон, триэтилцитрат и тальк.

Слой пленки с отсроченным высвобождением может содержать, но не ограничиваясь этим, полимеры Eudragit®, триэтилцитрат и тальк.

Матричная технология

В другом варианте осуществления, препаративная форма по настоящему изобретению может содержать материал с контролируемым высвобождением, такой как гидрофильный полимер, гидрофобный полимер или воск, для формирования матрицы с контролируемым высвобождением. Диацереин захватывается в матрице для устранения контакта диацереина и слизистой толстой кишки.

Примеры материалов с контролируемым высвобождением включают гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой в пределах между 1000 и 4000000, гидроксипропилцеллюлозу с молекулярной массой от 2000 до 2000000, альгинат натрия, карбомер (Carbopol®), натрий карбоксиметилцеллюлозу, ксантановую смолу, гуаровую смолу, смолу плодов рожкового дерева, поливинилацетат, поливиниловый спирт, карбоксивиниловые полимеры, поливиниловые спирты, глюканы, склероглюканы, маннаны, ксантаны, альгиновую кислоту и ее производные, полиангидриды, полиаминокислоты, карбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, карбоксиметиламид, сополимер калия метакрилата/дивинилбензола, крахмалы и их производные, β-циклодекстрин, производные декстринов с линейными или разветвленными цепями, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу и производные целлюлозы.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, препаративная форма с контролируемым высвобождением содержит примерно 20,0% масс. диацереина, в пределах примерно между 20,0% и 40,0% масс. гидроксиметилпропилцеллюлозы, в пределах примерно между 37,0% и примерно 57,0% масс. маннита, примерно 2,0% масс. повидона и примерно 1,0% масс. стеарата магния.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, препаративная форма с контролируемым высвобождением содержит примерно 20,0% масс. диацереина, примерно 20,0% масс. гидроксиметилпропилцеллюлозы, примерно 57,0% масс. маннита, примерно 2,0% масс. повидона и примерно 1,0% масс. стеарата магния.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, препаративная форма с контролируемым высвобождением содержит примерно 20,0% масс. диацереина, примерно 40,0% масс. гидроксиметилпропилцеллюлозы, примерно 37,0% масс. маннита, примерно 2,0% масс. повидона и примерно 1,0% масс. стеарата магния.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, препаративная форма с контролируемым высвобождением содержит примерно 20,0% масс. диацереина, примерно 33,0% масс. гидроксиметилпропилцеллюлозы, примерно 46,0% масс. маннита и примерно 1,0% масс. стеарата магния.

Система с осмотическим насосом

В другом варианте осуществления, скорость высвобождения диацереина может контролироваться с помощью системы осмотического насоса. Ядро, содержащее лекарственное средство, покрывается полупроницаемой мембраной, делающей возможным проникновение только для воды. Когда внешние водные текучие среды впитываются через полупроницаемую мембрану в ядро под действием градиента осмотического давления, лекарственное средство высвобождается из прохода в мембране. Указанный проход может представлять собой углубление, отверстие, проход, цилиндрическое отверстие, ослабленный участок или эрродируемый элемент, который подвергается эрозии с образованием прохода для высвобождения диацереина.

Материалы, используемые для полупроницаемой мембраны в настоящем изобретении, хорошо известны в фармацевтической промышленности. Например, в настоящем изобретении могут использоваться коммерчески доступный непластифицированный ацетат целлюлозы, пластифицированный триацетат целлюлозы, агар ацетат, ацетат пентаглюкозы, декстран ацетат, ацетат метилуретан целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат этилуретан целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, ацетат диметилглицин целлюлозы, ацетат этанкарбонат целлюлозы, ацетат метансульфонат целлюлозы, ацетат бутансульфонат целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы, полимер простого винилметилового эфира, ацетат коктаноат целлюлозы, ацетат лаурат целлюлозы, ацетат п-толуолсульфонат целлюлозы, этилцеллюлозу, триацетат смолы плодов рожкового дерева, ацетат целлюлозы с ацетилгидроксиэтилцеллюлозой, гидроксилированный этиленвинилацетат, мембранный материал, изготовленный из эпоксидного полимера, алкилиденоксид - простой алкилглицидиловый эфир, полиуретан, полигликолевая кислота и хорошо известная поликислородная-полианионная мембрана.

В одном из вариантов осуществления, препаративная форма диацереина с контролируемым высвобождением, который контролируется с помощью технологии осмотического насоса, может использовать препаративную форму, содержащую слой лекарственного средства и выталкивающий слой. Выталкивающий слой дозировки с осмотической доставкой содержит осмополимер. Осмополимер набухает, когда поглощаются водные жидкости. Примеры осмополимеров включают поли(гидроксиалкилметакрилат) с молекулярной массой 30000-5000000, поли(винилпирролидон) с молекулярной массой 10000-36000, анионные и катионные гидрогели, полиэлектролитные комплексы, поли(виниловый спирт), полиэтиленоксид, N-виниллактамы, кислотные карбоксиполимеры Carbopol® с молекулярной массой 4000-4500000, полиакриламиды Cyanamer®, поперечно-сшитые набухающие в воде полимеры инден-малеиновый ангидрид, сополимер аминопектина, акрилатный полимер Aqua-Keeps® и полисахариды.

Способы улучшения биологической доступности

В другом варианте осуществления, препаративная форма с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению может дополнительно обеспечивать повышенную биологическую доступность диацереина, по сравнению с коммерческими препаративными формами с быстрым высвобождением (от Arthrodar®, TRB Pharma s.a.). Предполагается, что увеличение биологической доступности было бы полезным для уменьшения отрицательных побочных воздействий. Способы увеличения биологической доступности включают, но не ограничиваясь этим, (a) добавление поверхностно-активных веществ; (b) формирование твердой дисперсии; (c) использование микронизированного или нанонизированного диацереина, (d) добавление подкисляющих или буферных агентов и (e) образование комплексов с циклодекстринами.

Добавление соответствующих поверхностно-активных веществ в фармацевтические композиции диацереина может увеличить скорость растворения in vitro и биологическую доступность in vivo. Соответствующие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваясь этим, натрий лаурилсульфат, полиэтиленполипропиленгликоль, глицерол-полиэтиленгликоль оксистеарат, PEG-40 гидрированное касторовое масло и стеароилмакрогольглицериды (полиоксиглицериды).

Твердые дисперсии традиционно используются для повышения скорости растворения лекарственных средств, с точки зрения улучшения биологической доступности. Лекарственное средство может захватываться в носителе в аморфной форме, не подвергаясь перекристаллизации. Способ получения твердой дисперсии хорошо известен специалистам в данной области.

Контроль размеров частиц диацереина, как считается, также будет полезным для улучшения его биологической доступности. Предпочтительный размер частиц диацереина представляет собой D50 меньше чем 20 мкм, а более предпочтительно D50 меньше чем 5 мкм. В дополнение к этому, сочетание совместно микронизированного диацереина с гидрофильными вспомогательными веществами для помола может способствовать растворению и биологической доступности лекарственного средства. Соответствующие гидрофильные вспомогательные вещества для помола включают, но не ограничиваясь этим, HPMC, сахарозу, лактозу, поверхностно-активные вещества и суперразрыхлители. Способ может осуществляться посредством использования мельницы или микронайзера, такого как мельница Aljet. Совместно микронизированный диацереин может затем смешиваться или гранулироваться вместе с другими наполнителями.

Таблицы, ниже, показывают растворимость и стабильность диацереина в буферных растворах с различными значениями pH. При pH ниже 4,17 диацереин является стабильным, и его растворимость является относительно низкой. Продукты деградации, включая реин, увеличиваются в количестве при pH выше 5. Плохая стабильность диацереина в окружающей среде кишечника может приводить к неполному поглощению и вызывать плохую и непостоянную биологическую доступность. Кроме того, один из увеличивающихся в количестве деградантов в окружающей среде кишечника, реин, как ожидается, представляет собой главный фактор при стимулировании слизистой толстой кишки и приводит к возникновению диареи. Соответственно, способы стабилизации диацереина во время желудочно-кишечного поглощения могли бы улучшить его биологическую доступность, а также уменьшить побочные воздействия диареи. Способы стабилизации для использования вместе с диацереином могут включать добавление подкисляющих или буферных агентов или образование комплексов с циклодекстринами.

Таблица 1 Профиль растворимости и стабильности диацереина при различных pH, при температуре окружающей среды в течение 48 часов
Система буферов	Конечное значение pH	Общая растворимость(мкг/мл)	Пропорция диацереина и его деградантов (%)
Диацереин	Реин	Моноацетилреин I	Моноацетилреин II
0,1 н HCl	1,17	0,17	100	0	0	0
0,01 н HCl	1,98	0,15	100	0	0	0
50 мМ NaH2PO4	3,03	0,35	100	0	0	0
4,17	0,43	100	0	0	0
5,04	1,40	60	27	0	13
5,97	152,7	77	10	8	5
6,55	1105,2	45	28	14	13
6,70	3746,2	34	36	16	14
Вода	5,79	44,0	90	2	5	3

Таблица 2 Растворимость и стабильность диацереина при температуре окружающей среды в течение одного часа
Конечное значение pH	Общая растворимость(мкг/мл)	Пропорция диацереина и его деградантов (%)
Диацереин	Реин	Моноацетилреин I	Моноацетилреин II
6,55*	901,9	90	4	4	2
6,70*	4444,1	83	4	7	6

Использование препаративных форм по настоящему изобретению

Фармацевтические композиции диацереина по настоящему изобретению могут использоваться для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, воспалительное заболевание кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, язвенный колит, множественный склероз, периодонтит, гингивит, реакция отторжения транспланта, псориаз, склеродермия, атопический дерматит, астма, системная красная волчанка (SLE), нефропатия и хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD). Кожные состояния, которые могут лечиться, включают те, которые приведены выше, а также псориатический артрит, буллезный эпидермоз, атопический дерматит и васкулит. Антиангиогенная активность может позволить лечение таких состояний, как возрастная макулярная дегенерация и рак. Предпочтительно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению используются для лечения остеоартрита, диабета типа I/II или диабетической нефропатии, с уменьшением отрицательных побочных воздействий.

Соответствующие дозы диацереина для лечения указанных выше заболеваний находятся в пределах 5-200 мг/в день, предпочтительно 20-150 мг/в день.

При введении пациенту, у которого достигнуто стационарное состояние концентрации в плазме, 50 мг коммерческой препаративной формы IR диацереина, вводимые дважды в день, поддерживают только концентрацию реина в плазме выше 2 мг/л в течение примерно 12 часов. Однако в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения:

50 мг препаративной формы диацереина по настоящему изобретению поддерживают концентрацию реина в плазме выше концентрации 1 мг/л в течение более чем 12 часов у людей, когда вводятся перорально пациенту-человеку, у которого достигнуто стационарное состояние;

100 мг препаративной формы диацереина по настоящему изобретению поддерживают концентрацию реина в плазме выше концентрации 2 мг/л в течение более чем 12 часов у людей, когда вводятся перорально пациенту-человеку, у которого достигнуто стационарное состояние;

150 мг препаративной формы диацереина по настоящему изобретению поддерживают концентрацию реина в плазме выше концентрации 3 мг/л в течение более чем 12 часов у людей, когда вводятся перорально пациенту-человеку, у которого достигнуто стационарное состояние;

и

200 мг препаративной формы диацереина по настоящему изобретению поддерживают концентрацию реина в плазме выше концентрации 4 мг/л в течение более чем 12 часов у людей, когда вводятся перорально пациенту-человеку, у которого достигнуто стационарное состояние.

Сочетанные препаративные формы

Препаративная форма с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению может дополнительно содержать другой активный ингредиент, такой как блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARB), ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента (ACEI), антигипергликемические препаративные формы или NSAID. Более конкретно, препаративная форма диацереина в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать ингибитор ангиотензин-преобразующего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина II для лечения диабетической нефропатии, антигипергликемическое лекарственное средство для лечения диабета типа I/II или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) для лечения остеоартрита.

Примеры ACEI включают каптоприл, беназеприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, рамиприл, периндоприл, хинаприл, моексиприл и трандолаприл. Примеры ARB включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, телмисартан, валсартан и лозартан. Примеры антигипергликемических средств включают сульфонилмочевины, такие как глибурид, глипизид и глимептрид; меглитиниды, такие как репаглинид и натеглинид; бигуаниды, такие как метформин; триазолидинедионы, такие как пиоглитазон и розиглитазон; ингибитор альфа-глюкозидазы, такой как акарбоза. Примеры NSAID включают салицилаты, такие как аспирин; арилалкановые кислоты, такие как ацетаминофен; 2-арилпропионовые кислоты, такие как ибупрофен, кеторолак и напроксен; н-арилантраниловые кислоты, такие как мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота; оксикамы, такие как пироксикам, мелоксикам; и ингибиторы COX-2, такие как целекоксиб.

Второй активный ингредиент может находиться в дозированной форме с контролируемым высвобождением или в дозированной форме с быстрым высвобождением.

Необходимо отметить, что настоящие варианты осуществления должны рассматриваться как иллюстративные и настоящее изобретение не должно ограничиваться деталями, приведенными в настоящем документе.

Примеры

Пример 1

Приготовление твердой дисперсии

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных твердых дисперсий показаны в Таблице 3.

Таблица 3
Ингредиенты	Примеры	%
API	Диацереин	10-90
Носители	Гидрофильные полимеры (HPMC, HPC, HEC, MC, натрий CMC и тому подобное), гидрофобные полимеры (EC, PVA, метилметакрилат и тому подобное), поверхностно-активные вещества (SLS, Tween 80, Gelucire, Cremophor, полоксамер, PEG и тому подобное), водорастворимые наполнители (лактоза, сахароза, маннит, глюкоза и тому подобное), воск (глицерил бегенат, цетиловый спирт и тому подобное) или их сочетания	10-90
Органические растворители	Ацетон, изопропиловый спирт или этанол	по потребности

Способ.

Диацереин может растворяться с помощью соответствующих органических растворителей с образованием раствора лекарственного средства. Носители, такие как гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры, поверхностно-активные вещества, водорастворимые наполнители или воск, или сочетание указанных выше носителей, затем растворяются или диспергируются в растворе лекарственного средства. Для получения твердой дисперсии может использоваться сушка распылением указанного выше раствора, или раствор может наноситься на соответствующие наполнители (водорастворимые материалы, которые функционируют в качестве второго носителя) с использованием псевдоожиженного слоя.

Пример 2

Образование комплексов с циклодекстринами

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных комплексов с циклодекстринами показаны в Таблице 4.

Таблица 4
	Ингредиенты	%
API	Диацереин	10-90
Циклодекстрины	α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные, например 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, и тому подобное	10-90

Способ.

Могут быть приготовлены водные растворы циклодекстринов с различными процентными содержаниями. Диацереин добавляют к указанным выше растворам с получением насыщенных растворов. Растворы перемешивают в течение, по меньшей мере, 72 часов, а затем им позволяют стоять до тех пор, пока весь нерастворившийся материал не осядет. Раствор супернатанта фильтруют и сушат с помощью печи, сушки распылением или сушки вымораживанием или наносят на соответствующие наполнители (которые функционируют как разбавители) с использованием псевдоожиженного слоя.

Пример 3

Матричная система (таблетка)

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных матричных систем таблеток показаны в Таблице 5.

Таблица 5
	Ингредиенты	%
API	Диацереин, диацереин в твердой дисперсии или в виде комплексов с циклодекстринами	10-90
Материалы с контролируемымвысвобождением	Набухающие в воде полимеры, гидрофильные полимеры (HPMC, HPC, HEC, MC, натрий CMC и тому подобное), гидрофобные полимеры (EC, PVA, метилметакрилат и тому подобное), воск (глицерил бегенат, цетиловый спирт и тому подобное)	10-90

Способ.

Часть API приготавливают, как описано в указанных выше примерах. Часть API с диацереином физически смешивают или гранулируют вместе с материалами с контролируемым высвобождением, а затем смесь прессуют с получение матричных таблеток. Необязательно, в препаративную форму таблетки может включаться подкисляющий агент или буферный агент.

Пример 4

Матричная система (таблетка)

Две репрезентативные препаративные формы матричных таблеток показаны в Таблице 6.

Таблица 6
		Формула A	Формула B
	Ингредиенты	мг	%	мг	%
Гранула 1	Диацереин	100	20,0	100	20,0
	HPC	100	20,0	-	-
	HPMC	-	-	179	35,8
	Маннит	204	40,8	-	-
	SLS	10	2,0	-	-
	Cremophor	-	-	10	2,0
Гранула II	HPMC	80	16,0	-	-
	Маннит	-	-	180	36,0
	PVP	3	0,6	3	0,6
	Винная кислота			25	5,0
Смазывающее вещество	Стеарат Mg	3	0,6	-	-
SiO2	-	-	3	0,6
Всего	500	100,0	500	100,0

Способ.

Твердую дисперсию Гранул I приготавливают, как описано в Примере 1, Гранулы II приготавливают с помощью влажного гранулирования. Гранулы I и II смешивают со смазывающими веществами, а затем прессуют с получением матричных таблеток.

Пример 5

Матричная система (таблетка)

Другая репрезентативная препаративная форма матричной таблетки показана в Таблице 7.

Таблица 7
	Ингредиенты	Формула C
мг	%
Гранула	Диацереин	100	20,0
	HPMC	175	35,0
	Маннит	147	29,4
	Cremophor	50	10,0
	Винная кислота	25	5,0
Смазывающее вещество	Стеарат Mg	3	0,6
	Всего	500	100,0

Способ.

Диацереин, HPMC, маннит, кремофор и винную кислоту гранулируют с помощью влажного гранулирования. Гранулы смешивают со смазывающими веществами, а затем прессуют.

Пример 6

Матричная система (шарики)

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных матричных систем шариков показаны в Таблице 8.

Таблица 8
	Ингредиенты	Процент
Ядро шарика
API	Диацереин	10-90% от ядра
Носители	Гидрофильные полимеры (HPMC, HPC, HEC, MC, натрий CMC и тому подобное), гидрофобные полимеры (EC, PVA, метилметакрилат и тому подобное), поверхностно-активные вещества (SLS, Tween 80, Gelucire, Cremophor, полоксамер, PEG и тому подобное), водорастворимые наполнители (лактоза, сахароза, маннит, глюкоза и тому подобное), воск (глицерил бегенат, цетиловый спирт и тому подобное) или их сочетания	10-90% от ядра
Затравка	Сфера из микрокристаллической целлюлозы, сахарная затравка и тому подобное	10-90% от ядра

Способ.

Диацереин растворяют с помощью соответствующих органических растворителей, с образованием раствора лекарственного средства. Носители, такие как гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры, поверхностно-активные вещества, водорастворимые наполнители, воск или сочетание указанных выше носителей, затем растворяют или диспергируют в растворе лекарственного средства. Раствор распыляют над затравками с помощью псевдоожиженного слоя с получением матричных шариков. Затем шарики инкапсулируются в капсуле соответствующего размера.

Пример 7

Матричная система (шарики)

Репрезентативные препаративные формы матрицы в виде шариков показаны в Таблице 9.

Таблица 9
		Формула D
	Ингредиенты	мг	%
Ядро шариков	API	100	20,0
	HPC	100	20,0
	EC	50	10,0
	сфера MCC	240	48,0
	Cremophor	10	2,0
	Всего	500,0	100,0

Формулу D приготавливают с помощью способа, описанного в Примере 6.

Пример 8

Мембранно-контролируемая система (таблетка)

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных препаративных форм мембранно-контролируемой таблетки показаны в Таблице 10.

Таблица 10
	Ингредиенты	Процент
Таблетка ядра
API	Диацереин в твердой дисперсии или в виде комплексов с циклодекстринами	10-90% от ядра
Разбавители	Лактоза, MCC, маннит и тому подобное	10-90% от ядра
Смазывающие вещества	Стеарат Mg	0,1-5% от ядра
Пленочное покрытие
Композиция мембраны с контролируемым высвобождением	Гидрофобные полимеры (EC, PVA, метилметакрилат и тому подобное), порообразующий агент (HPMC, PVP, HPC и тому подобное), пластификатор (дибутилсебацат, триэтилцитрат, PEG и тому подобное)	3-50% увеличения массы таблеток ядра

Часть API приготавливают, как описано в указанных выше примерах. Часть API с диацереином физически смешивают или гранулируют вместе с соответствующими разбавителями и смазывающими веществами, затем прессуют с получением таблеток ядра. Необязательно, в препаративную форму таблетки ядра может включаться подкисляющий агент или буферный агент. Материалы с контролируемым высвобождением растворяются вместе с порообразующими агентами и пластификатором в органических растворителях, с получением раствора покрытия для указанной выше таблетки ядра. Затем, на таблетки наносится покрытие в устройстве для нанесения покрытия на таблетки.

Пример 9

Мембранно-контролируемая система (таблетка)

Три репрезентативные препаративные формы мембранно-контролируемой таблетки показаны в Таблице 11.

Таблица 11
		Формула E	Формула F	Формула G
	Ингредиенты	мг	%	мг	%	мг	%
Таблетка ядра	Диацереин	100	22,7	100	23,0	100	23,0
Маннит	304	69,1	274,5	63,0	289,5	66,5
	SLS	20	4,5	-	-	30	6,9
	Cremophor	-	-	20	4,6	-	-
	PVP	14	3,2	14	3,2	14	3,2
	Винная кислота	-	-	25	5,7	-	-
	Стеарат Mg	2	0,5	2	0,5	2	0,5
	Всего для ядра	440	100	435,5	100	435,5	100
Герметичное покрытие	Таблетка ядра	440	97,3	435,5	97,3	435,5	97,3
HPMC	8	1,8	8	1,8	8	1,8
	Тальк	4	0,9	4	0,9	4	0,9
	Всего для герметичного покрытия	452,0	100,0	447,5	100,0	447,5	100,0
SR Покрытие	Таблетка с герметичным покрытием	452,0