Способы применения производных тиазола

Способы применения производных тиазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способам применения производных тиазола, в частности, тетомиласта в комбинации с агонистами бета₂-адренергических рецепторов и/или противовоспалительными стероидами.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Тетомиласт (2-(3,4-диэтоксифенил)-4-(2-карбокси-6-пиридил)тиазол; 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)-1,3-тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота) представляет собой производное тиазола, применимое для лечения ряда заболеваний. Химическая структура тетомиласта отображается формулой 1 (смотрите также http://www.who.int/druginformation/vol18num2_2004/proplist91.pdf).

Тетомиласт вовлечен в несколько специфических функций в активированных нейтрофилах, как in vitro, так и in vivo, включая выработку супероксидов (например, патент США № 5643932 (RE 37 556), полностью включенный в заявку с помощью ссылки) и адгезию к эндотелию (например, патент США № 6291487, полностью включенный в заявку с помощью ссылки). Кроме того, было показано, что тетомиласт уменьшает сопротивление дыхательных путей прохождению воздуха, а также максимальный поток выдыхаемого воздуха у морских свинок, служащих моделями легочных заболеваний (например, патентная публикация США № 2004/0147563, полностью включенная в заявку с помощью ссылки). Помимо этого предварительная обработка тетомиластом приводила к дозозависимому подавлению индуцируемой липополисахаридами (LPS) выработки цитокинов (фактора некроза опухолей альфа [TNF-α], интерлейкина 1-бета [IL-1β] и интерлейкина-6 [IL-6]) в цельной человеческой крови здоровых добровольцев in vitro (например, патент США № 6291487), что предполагает возможное ингибирующее действие на активированные моноциты.

Тетомиласт был предложен для лечения хронической обструктивной болезни легких (COPD) и ряда других заболеваний, расстройств или состояний (например, в патентной публикации США 2004/0147563), но его взаимодействие с другими лекарственными средствами до сих пор не подвергалось анализу. Следовательно, тетомиласт не предлагался для применения или не применялся в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения, например, респираторных заболеваний, расстройств или состояний.

Респираторные заболевания, расстройства или состояния характеризуются воспалением дыхательных путей, которое приводит либо к сжатию дыхательных путей (т.е. уменьшению функционального объема легких), либо к нарушению проходимости дыхательных путей (т.е. уменьшению скорости потока воздуха, входящего в легкие и выходящего из них). Респираторные заболевания в Америке стоят на третьем месте по частоте случаев смерти и являются основной причиной смерти детей в возрасте до года.

COPD характеризуется прогрессирующим развитием ограничения прохождения воздушного потока (нарушением проходимости дыхательных путей) (Pauwels R.A., et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001 (163), 1256-1276). COPD является одной из основных причин хронической заболеваемости и смертности во всем мире, и существует прогноз, согласно которому в Азиатско-Тихоокеанском регионе число пациентов с COPD будет быстро расти в течение следующих 20 лет вследствие увеличения числа людей старшего возраста и количества курящих.

Традиционные способы лечения респираторных заболеваний направлены на уменьшение воспаления дыхательных путей, что приводит к облегчению последствий сужения дыхательных путей. Один из таких известных в технике способов включает введение противовоспалительных средств, например, кортикостероидов, которые обладают мощным ингибирующим действием на выработку цитокинов. Однако наиболее обширные клинические исследования показали, что противовоспалительные стероиды не могут улучшить ситуацию с долговременным прогрессирующим ослаблением функции легких у пациентов с COPD, что ограничивает их применимость лишь временным облегчением симптомов респираторного заболевания (Pauwels R.A., et al.: N. Engl. J. Med., 1999(340), 1948-1953; Vestbo J. et al.: Lancet, 1999 (352), 1819-1823; Burge P.S., et al.: BMJ, 2000 (320), 1297-1303).

Второй известный в технике способ лечения воспаления дыхательных путей заключается в увеличении внутриклеточных уровней циклического аденозин 3',5'-монофосфата (cAMP). При респираторном заболевании основные клетки, вовлеченные в связанные с ним сужение бронхов и воспалительный процесс, подвергаются ингибирующему регулированию со стороны cAMP. Поэтому соединения, которые повышают уровни cAMP, часто вводят для лечения воспаления и сужения дыхательных путей, связанного с респираторными заболеваниями (Rabe K.F. et al.: Eur Respir J, 1995 (8), 637-642).

Первым известным путем повышения уровней cAMP в клетках дыхательных путей является введение бронхорасширяющих препаратов, например, агонистов бета₂-адренергических рецепторов и им подобных. Эти препараты активируют рецепторы гладкой мускулатуры дыхательных путей. Будучи активированными, эти рецепторы стимулируют синтез cAMP аденилат циклазой. Таким образом, агонисты бета₂-адренергических рецепторов, такие как альбутерол (наименование, рекомендованное Всемирной Организацией Здравоохранения, сальбутамол) и сальметерол, являются традиционными средствами лечения респираторных заболеваний. Однако, как и противовоспалительные стероиды, эти бронхорасширяющие средства также не могут улучшить долговременное ослабление функции легких у пациентов с респираторными заболеваниями, что ограничивает их применимость лишь временным облегчением симптомов этих заболеваний (Billah M.M. et al.: JPET, 2002 (302), 127-137).

Первым известным путем повышения уровней cAMP в клетках дыхательных путей является ингибирование расщепления cAMP путем блокирования фосфодиэстераз циклических нуклеотидов (PDEs). Существует, по крайней мере, одиннадцать ферментов семейства PDE, которые разрушают cAMP и/или cGMP. Среди различных форм PDE существует cAMP-специфичный изофермент PDE4, который является основным компонентом в гладкой мускулатуре дыхательных путей и в воспалительных и иммунокомпетентных клетках. Однако сообщалось, что эти лекарственные препараты обладают нежелательными побочными действиями, такими как, например, тошнота, рвота и повышение секреции кислоты в желудке (Barnes P.J.: N. Engl. J. Med., 2000 (343) No. 4, 269-280).

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества тетомиласта. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вместе с тетомиластом может быть введен хотя бы один агонист бета₂-адренергических рецепторов. В другом варианте осуществления изобретения вместе с тетомиластом и как минимум одним агонистом бета₂-адренергических рецепторов может также вводиться противовоспалительный стероид. Тетомиласт, агонист бета₂-адренергических рецепторов и/или противовоспалительный стероид могут вводиться одновременно, раздельно или последовательно. Настоящее изобретение можно применять для лечения или профилактики респираторных заболеваний, расстройств или состояний, как, например, хронической обструктивной болезни легких (COPD).

Следует понимать, что как предшествующее общее описание, так и следующее далее по тексту подробное описание изобретения являются только иллюстративными и поясняющими и не ограничивают объем изобретения, определенный формулой изобретения.

Сопроводительные чертежи, которые включены в настоящее описание и составляют его часть, иллюстрируют несколько вариантов осуществления настоящего изобретения и совместно с описанием служат для объяснения основных идей настоящего изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Фиг.1 представляет собой график, показывающий средние изменения минимальных значений FEV₁ по отношению к исходному уровню (день, предшествующий введению препаратов) для групп, получавших тетомиласт и плацебо.

Фиг.2 представляет собой график, показывающий средние изменения максимальных значений FEV₁ по отношению к исходному уровню (день, предшествующий введению препаратов) для групп, получавших тетомиласт и плацебо.

Фиг.3 представляет собой график, показывающий средние изменения значений FEV₁ для групп, получавших тетомиласт и плацебо.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способы, рассматриваемые в настоящем изобретении, включают введение пациенту терапевтически эффективного количества тетомиласта, т.е. производного тиазола, описанного в патентной публикации США № 2004/0147563, которая полностью включена в настоящее описание с помощью ссылки. Варианты осуществления указанного способа включают дополнительное введение как минимум одного агониста бета₂-адренергических рецепторов и, необязательно, как минимум одного противовоспалительного стероида.

Фраза «терапевтически эффективное количество» в настоящем описании относится к количеству действующего соединения, которое достаточно для стимулирования терапевтической, физиологической и фармакологической реакции у пациента. Предпочтительно эффективное количество действующего соединения стимулирует желаемые физиологические и фармакологические реакции, не вызывая нежелательных эффектов.

Пациент в настоящей заявке определяется как любой человек или животное, не являющееся человеком, имеющие потребность во введении тетомиласта или содержащих его комбинаций, или любой субъект, которому может быть полезно лечение тетомиластом или содержащими его комбинациями, включая людей и животных. Животные, которых предполагается подвергать лечению, включают всех одомашненных и диких позвоночных животных. Указанный пациент во время лечения может иметь стабильный уровень содержания в плазме любого из действующих соединений по настоящему изобретению.

Термин «лечение» в настоящей заявке относится как к профилактической, так и к симптоматической формам терапии.

Способ по настоящему изобретению может применяться для профилактики или лечения заболевания, расстройства или состояния, например, респираторного заболевания, расстройства или состояния. Респираторные заболевания, расстройства или состояния включают аллергические и воспалительные заболевания легких и верхних дыхательных путей. Типовые респираторные заболевания, расстройства или состояния включают, не ограничиваясь перечисленными, астматические состояния (например, аллергическую астму, бронхиальную астму, астму, вызванную физической нагрузкой, астму, вызванную загрязнением окружающей среды, и астму, вызванную действием холодного воздуха), острый синдром затруднения дыхания, хроническое или острое сужение бронхов, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), бронхит (например, острый бронхит, хронический бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит), эмфизему, пневмокониоз, незначительное нарушение проходимости дыхательных путей, синусит, бронхоэктаз и ринит (например, сезонный или круглогодичный ринит).

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает способ профилактики или лечения хронической обструктивной болезни легких (COPD). COPD часто связана с прогрессирующим развитием ограничения воздушного потока (нарушения проходимости дыхательных путей), при котором воспалительные клетки, обнаруживаемые в бронхоальвеолярной промывной жидкости и мокроте пациентов, являются нейтрофилами.

В дополнение к различным заболеваниям, расстройствам или состояниям, раскрытым в патенте США № 5643932, патенте США № 6291487 и патентной публикации США № 2004/14563, другие типовые заболевания, расстройства или состояния, которые можно предотвращать или лечить тетомиластом, включают, не ограничиваясь перечисленным, гинекологические расстройства, остеоартрит, экзему, волчаночный нефрит, нефропатию трансплантата, врожденную обструктивную нефропатию, глютеиновую болезнь, болезнь Грейвса, тиреоидит, мышечную дистрофию, спинальную мышечную атрофию, димиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (ЦНС), энцефаломиелит, миозит и болезнь «трансплантат против хозяина» (GvHD).

Тетомиласт

Тетомиласт (2-(3,4-диэтоксифенил)-4-(2-карбокси-6-пиридил)тиазол; 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)-1,3-тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота) представляет собой производное тиазола, применимое для лечения ряда заболеваний и описанное в патентной публикации США № 2004/0147563. Химическая структура тетомиласта отображается формулой (1).

Под тетомиластом, отображенным в заявке формулой (1), в рамках настоящего изобретения понимаются также его пролекарства, конъюгаты или любые другие формы, которые обеспечивают присутствие активной формы тетомиласта. Кроме того, в заявке подразумевается, что термин «тетомиласт» включает солевые формы данного соединения (как кислотные, так и основные), сольваты, полиморфы и т.д.

Агонисты бета ₂ -адренергических рецепторов

Фраза «агонисты бета₂-адренергических рецепторов» в настоящем описании относится к соединениям, которые стимулируют бета₂-адренергические рецепторы. Бета₂-адренергические рецепторы являются преобладающими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов. Будучи активированным, бета₂-адренергический рецептор стимулирует аденилат циклазу к синтезу cAMP. Эквивалентные фразы, применяемые в данной заявке и в технике, включают следующие: «бета₂-агонист» и «β₂ агонист». Агонисты бета₂-адренергических рецепторов в настоящем описании включают их рацематы, стереоизомеры и смеси, пролекарства, конъюгаты или любые другие формы, которые способны обеспечить выделение активной формы агонистов бета₂-адренергических рецепторов. Кроме того, имеется в виду, что любой из агонистов β₂-адренергических рецепторов в настоящем описании включает его солевые формы (как кислотные, так и основные), сольваты, полиморфы и т.д.

Агонисты бета₂-адренергических рецепторов включают, не ограничиваясь перечисленными, например альбутерол (сальбутамол), AR-C68397AA, арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, CHF-1035, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, HOKU-81, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, KUL-1248, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, сальмефамол, сальметерол, сибенадет, сотеренот, сульфонтерол, TA-2005, тербуталин, тиарамид, тулобутерол, эпинефрин, норэпинефрин, колтерол, этинорэпинефрин, изопротеренол, метапротеренол, эфедрин, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, моногидрат гидрохлорида (-)-2-[7(S)-[2(R)-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамида, кармотерол, QAB-149 и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3H)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол.

Агонисты бета₂-адренергических рецепторов можно разделить на неселективные и селективные β₂-агонисты. Наименование «неселективные β₂-агонисты» относится к тем соединениям, которые действуют на все классы α- и β-адренергических рецепторов, и в число таких агонистов входят, не ограничиваясь перечисленными, эпинефрин, норэпинефрин, колтерол, этинорэпинефрин, изопротеренол, метапротеренол и эфедрин. Наименование «селективные β₂-агонисты» относится к тем соединениям, которые специфично действуют на β₂-адренергические рецепторы, и в число этих соединений входят, не ограничиваясь перечисленными, альбутерол (сальбутамол), AR-C68397AA, арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, CHF-1035, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, HOKU-81, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, KUL-1248, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, сальмефамол, сальметерол, сибенадет, сотеренот, сульфонтерол, TA-2005, тербуталин, тиарамид, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, моногидрат гидрохлорида (-)-2-[7(S)-[2(R)-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамида, кармотерол, QAB-149 и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3H)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол.

Агонисты бета₂-адренергических рецепторов можно также разделить на действующие в течение длительного времени или действующие в течение непродолжительного времени. Термин «действующие в течение длительного времени» относится к препаратам, которые оказывают воздействие на бронхи в течение примерно шести часов или более, и в некоторых случаях это действие может длиться до примерно двенадцати часов. Термин «действующие в течение непродолжительного времени» относится к препаратам, которые оказывают воздействие на бронхи в течение менее примерно шести часов.

Конкретные варианты агонистов бета₂-адренергических рецепторов, рассматриваемые в настоящем изобретении, включают альбутерол или сальметерол. В еще одном варианте осуществления агонист бета₂-адренергических рецепторов представляет собой сальметерола ксинафоат.

Противовоспалительные стероиды

Используемый в настоящем описании термин «противовоспалительный стероид» хорошо известен в технике и относится к соединениям, которые уменьшают или предотвращают воспаление, включая в себя стереоизомеры и смеси указанных стероидов, их сложные эфиры, пролекарства, конъюгаты или любые другие формы, которые способны обеспечить противовоспалительную активность. В настоящем описании имеется в виду, что противовоспалительные стероиды включают также их соли (как кислотные, так и основные), сольваты, полиморфы и т.д.

Примеры противовоспалительных стероидов включают, не ограничиваясь перечисленными, кортикостероиды, алколметазона дипропионат, беклометазон, будесонид, бутиксокорта пропионат, циклесонид, клокортолона пивалат, дефлазакорт, дексаметазон, дексаметазона пальмитат, дексаметазона натрия фосфат, депродона пропионат, фимексолон, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флунизолид, флутиказон, флутиказона пропионат, галобетазола пропионат, галопредона ацетат, галометазон, гидрокортизон, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрия сукцинат, гидрокортизона пробутат, лотепреднола этабонат, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацепонат, метилпреднизолона сулептанат, мометазон, нафлокорт, преднизон, преднизолон, преднизолона фарнезилат, преднизолона натрия фосфат, предникарбат, римексолон, рофлепонид, триамцинолон (например, в виде ацетонида), трипредан, S-фторметиловый эфир 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17b-карботионовой кислоты, S-(2-оксотетрагидрофуран-3S-ил)овый эфир 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилокси-андроста-1,4-диен-17β-карботионовой кислоты, RPR-106541 и 5T-126 (SSP-Torii).

Метилпреднизолон и преднизон являются противовоспалительными кортикостероидами, пригодными для введения в форме инъекций и пероральных препаратов; они продаются многими фармацевтическими компаниями под фирменными и генерическими наименованиями. Беклометазона дипропионат продается в виде аэрозоля для ингаляции под наименованиями Beconase^® и Beconase AQ^® компанией GlaxoSmithKline. Флутиказона пропионат продается компанией GlaxoSmithKline под названием Flonase^®. Триамцинолона ацетонид продается компанией Rhone-Poulenc Roher под названием Nasocort^® в виде назального спрея и аэрозоля. Флунизолид продается в виде назального раствора под наименованием Nasalide^® и Nasarel^TM компанией Roche Laboratories. Дексаметазон продается в виде натрий фосфатной соли компанией Medeva Pharmaceuticals Inc. под названием Dexacort^TM Phosphate. Мометазона фуроат продается в виде моногидрата в качестве назального препарата компанией Shering Corp под наименованием Nasonex^®. Будесонид является еще одним кортикостероидом, применяемым в виде ингалируемого препарата для лечения легочных заболеваний. Будесонид поставляется на рынок компанией Astra Pharmaceuticals, L.P. в виде порошка в устройстве Turbuhaler^® под названием Pulmicort Turbuhaler^®. Все перечисленные лекарственные средства, назальные препараты, пероральные составы или составы для инъекций могут быть найдены в Physicians' Desk Reference^® (PDR) 1999 года издания, опубликованной Medical Economics Corporation, Inc, of New Jersey, USA.

Конкретный вариант противовоспалительного стероида, рассматриваемый в настоящем изобретении, включает флутиказон. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения противовоспалительный стероид представляет собой флутиказона пропионат.

Различные формы действующих соединений

Как было указано выше, действующие соединения по настоящему изобретению могут применяться, например, в форме их солей и/или в виде сольватов (например, гидратов), и/или в форме N-оксидов и т.д.

Солевые формы действующих соединений включают их основные соли и кислотно-аддитивные соли. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соль может являться «фармацевтически приемлемой солью», которая может придавать действующему соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой действующего соединения. Фармацевтически приемлемая солевая форма действующего соединения также может первоначально придавать действующему соединению желаемые фармакокинетические свойства, которыми оно не обладало ранее, и даже может положительно влиять на фармакодинамику действующего соединения в отношении его терапевтической активности в организме.

Фармакокинетические свойства активного соединения, которые предпочтительно могут подвергаться влиянию, включают, например, путь, которым действующее соединение переносится через клеточную оболочку, который, в свою очередь, может непосредственно и положительно влиять на поглощение, распределение, биотрансформацию и выделение действующего соединения.

Солевые формы действующих соединений по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами. Если действующее соединение содержит кислотную группу, его подходящая соль может быть получена взаимодействием соединения с достаточным количеством подходящего основания с получением соответствующей основно-аддитивной соли. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, в т.ч. гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов (например, этанолат калия и пропанолат натрия); а также различные органические основания, например, пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Кроме того, в число солей с основаниями входят алюминиевые соли действующих соединений по настоящему изобретению.

Соответственно, фармацевтически приемлемые основные соли действующих соединений включают, не ограничиваясь перечисленными, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка.

С другой стороны, кислотно-аддитивные соли могут быть образованы при обработке действующих соединений в форме свободных оснований достаточным количеством фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты. Примеры таких солей включают, не ограничиваясь перечисленными, гидрогалогениды, например, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды; другие минеральные кислоты и соответствующие им соли, например, сульфаты, нитраты, фосфаты и т.д.; алкил- и моноарилсульфонаты, например, этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; а также другие органические кислоты и соответствующие им соли, например, ацетаты, тартраты, малеаты, сукцинаты, цитраты, бензоаты, салициллаты, аскорбаты и т.д.

Соответственно, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли действующих соединений по настоящему изобретению включают, не ограничиваясь перечисленными: ацетаты, адипаты, альгинаты, аргинаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты (бесилаты), бисульфаты, бисульфиты, бромиды, бутираты, камфорцитраты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, дигидрофосфаты, динитробензоаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, галактераты (производные слизевой кислоты), галактуронаты, глюкогептаноаты, глюконаты, глутаматы, глицерофосфаты, гемисукцинаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гиппураты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, йодиды, изетионаты, изобутираты, лактаты, лактобионаты, малаты, малеаты, малонаты, манделаты, метафосфаты, метансульфонаты, метилбензоаты, моногидрофосфаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, олеаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, фенилацетаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, фосфонаты и фталаты.

Как было указано выше, действующие соединения по настоящему изобретению включают также их стереоизомеры. Термин «стереоизомер» относится к соединениям, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, причем атомы в молекулах соединены в одной и той же последовательности, но имеется различие в расположении атомов в пространстве. В число стереоизомеров входят энантиомеры (называемые также оптическими изомерами, молекулы которых являются зеркальными отражениями друг друга, причем изомеры имеют одинаковое, но противоположное по знаку удельное вращение) и диастереомеры (стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга).

В число действующих соединений по настоящему изобретению входят также сложные эфиры соединений. Термин «сложный эфир» относится к действующему соединению, полученному в результате реакции этерификации, в которой карбоновая кислота взаимодействует со спиртом с образованием молекулы воды.

Фармацевтические композиции, составы и способы введения

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любое из описанных выше действующих соединений или несколько таких соединений. Фармацевтические композиции могут также включать фармацевтически приемлемый носитель, пригодный для введения пациенту по своим свойствам и ожидаемым характеристикам.

В настоящем описании термин «носитель» включает приемлемые разбавители, наполнители, вспомогательные вещества, носители, солюбилизирующие средства, модификаторы вязкости, консерванты и другие средства, служащие для придания необходимых свойств конечной фармацевтической композиции, которую предполагается вводить пациенту.

Более конкретно, носители, рассматриваемые в настоящем изобретении, включают: подкисляющие и подщелачивающие средства для получения желаемого или заранее определенного значения pH; противомикробные средства (включая антибактериальные, противогрибковые средства и средства против простейших); антиоксиданты для защиты ингредиентов фармацевтической композиции от повреждения или разрушения; буферные средства для поддержания желаемого значения pH; хелатирующие средства поддержания ионной силы; диспергирующие и суспендирующие средства; эмульгирующие средства; наполнители; консерванты; стабилизаторы; сахара и ПАВ. Терапевтически приемлемые примеры различных перечисленных классов носителей должны быть известны специалисту в данной области техники, и конкретные примеры обсуждаются ниже.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения способ включает введение одной из следующих комбинаций: 1) тетомиласт и альбутерол; 2) тетомиласт и сальметерола ксинафоат; 3) тетомиласт, альбутерол и флутиказона пропионат; и 4) тетомиласт, сальметерола ксинафоат и флутиказона пропионат.

В настоящем описании имеется в виду, что комбинация действующих соединений может быть «более эффективной», если эта комбинация усиливает физиологическую и фармакологическую реакцию по сравнению с действующими соединениями, вводимыми по отдельности. В качестве альтернативы, комбинация действующих соединений может быть «более эффективной», если комбинация вызывает тот же уровень физиологической и фармакологической реакции, что и введенные по отдельности действующие соединения, но дозировка каждого из действующих соединений в комбинации ниже, чем дозировка, необходимая для достижения того же уровня реакции, если действующие соединения вводят по отдельности. Наконец, комбинация действующих соединений может быть более эффективной, если эта комбинация вызывает дополнительные физиологические и фармакологические реакции, по сравнению с действующими соединениями, введенными по отдельности.

Действующие соединения по настоящему изобретению могут вводиться любым подходящим путем в зависимости от природы заболевания, расстройства или состояния, подвергаемого лечению. Например, соединения могут вводиться перорально в виде сиропов, таблеток, капсул или ромбических таблеток и т.д., в составе препаратов с регулируемым, либо с немедленным высвобождением. В качестве альтернативы, соединения по настоящему изобретению могут вводиться с помощью ингаляции в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.д. Соединения можно также вводить местно, в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев, аэрозолей и т.д. Наконец, в качестве альтернативы, соединения по настоящему изобретению можно применять для парентеральных, интрадермальных, подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций.

Описываемые фармацевтические составы могут быть получены любым из способов, известных в фармацевтической технике. В основном составы могут быть получены путем тщательного и однородного смешивания действующего соединения (соединений) с жидкими носителями и тонкоизмельченными твердыми носителями, либо носителями обоих типов и затем, при необходимости, придания продукту желаемой формы.

Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, можно получать в форме дискретных единиц, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, содержащие заранее определенное количество действующего соединения (соединений). Составы могут иметь форму порошков или гранул; раствора или суспензии в воде или неводной жидкой среде; или в жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Действующее соединение (соединения) может также входить в состав болюсов, электуария или пасты.

Пероральные композиции, как правило, включают инертный разбавитель или съедобный носитель. Действующее соединение (соединения) может быть смешано с наполнителями. Пероральные композиции также можно получать с использованием жидких носителей, для применения в качестве полосканий для рта, где действующее соединение в жидком носителе попадает в полость рта, используется для полоскания рта и выплевывается, либо проглатывается. В качестве составной части композиции могут быть включены фармацевтически совместимые связующие средства и/или вспомогательные вещества. В число связующих средств могут входить, например, микрокристаллическая целлюлоза, смола трагаканта или желатин. Носители могут включать, например, крахмал или лактозу. Также могут быть добавлены дезинтегрирующие средства, такие как альгиновая кислота или кукурузный крахмал. Кроме этого могут быть добавлены смазывающие средства, такие как стеарат магния или средства для скольжения, такие как коллоидный диоксид кремния. Наконец, в пероральные композиции можно добавлять вкусоароматические средства, такие как перечная мята, метилсалицилат или апельсин.

Если пероральная композиция имеет форму сиропа, состав, как правило, будет состоять из суспензии или раствора соединения, или его соли в жидком носителе. Примерами жидких носителей являются: этанол, арахисовое масло, оливковое масло, глицерин или вода.

Если композиция имеет форму таблеток, можно применять любой носитель, используемый в повседневной практике для получения твердого состава, в том числе: стеарат магния, каолин, тальк, желатин, гуммиарабик, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу. Таблетки можно получать прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать прессованием с помощью подходящего устройства действующего соединения в сыпучей форме, например, порошка или гранул, необязательно смешанных со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, ПАВ или диспергирующим средством. Формованные таблетки можно получить путем формования в подходящем агрегате смеси порошкообразных соединений, увлажненных инертным жидким разбавителем. На эти таблетки необязательно можно нанести насечки или покрытие, и состав таблеток может быть таким, чтобы обеспечить медленное или регулируемое выделение ими действующего соединения.

Если композиция имеет форму капсулы, подходит любая методика инкапсулирования, например, применение капсул с твердой или мягкой желатиновой оболочкой.

В составах с регулируемым выделением могут применяться биоразрушаемые и/или биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота.

Типовые композиции для введения с помощью ингаляции имеют форму раствора суспензии или эмульсии, которые могут вводиться в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с применением обычных пропеллентов, таких как фторированные углеводороды (например, трихлорфторметан). Композиции в форме сухого порошка могут содержать подходящую основу порошка (носитель), например, лактозу или крахмал, и могут быть заключены в различные виды упаковки (например, капсулы и картриджи или блистеры) для применения в ингаляторах или инсуффляторах.

Форма упаковки состава может быть предназначена для доставки одной дозы или большого числа доз. В случае доставки большого числа доз, состав может быть разделен на дозы предварительно, или же его необходимо делить на дозы при применении. Ингаляторы для сухих порошков подразделяются на три группы: 1) для введения одной дозы, 2) устройства для введения большого числа одиночных доз и 3) мультидозировочные устройства.

В случае ингаляторов, предназначенных для введения одной дозы, разовые дозы могут быть развешены производителем в небольшие контейнеры, которые, как правило, являются твердыми желатиновыми капсулами. Капсулу берут из отдельной коробки или контейнера и помещают в приемник ингалятора. Затем капсулу открывают или перфорируют с помощью иглы или режущего лезвия, чтобы дать возможность части вдыхаемого воздушного потока проходить через капсулу, захватывая порошок, либо чтобы дать возможность порошку высыпаться из капсулы через отверстия во время ингаляции. После завершения ингаляции пустую капсулу удаляют из ингалятора.

Некоторые капсульные ингаляторы снабжены загрузочным магазином, из которого инд