2542985 - Способ получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов

Способ получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к способу получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенного)пиколината формулы I

в которой W представляет собой Cl, Br или I; R представляет собой C₁-C₄алкил, циклопропил, C₂-C₄алкенил или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, C₁-C₄алкила, C₁-C₄галогеналкила, C₁-C₄алкокси или C₁-C₄галогеналкокси; а R¹ представляет собой C₁-C₁₂алкил или незамещенный или замещенный C₇-C₁₁арилалкил; который включает следующие стадии: замещение атома фтора, аминирование, замещение галогена, галогенирование, гидролиз нитрильной группы, этерификацию и сочетание в присутствии переходного металла.5 н.п. ф-лы, 6 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов, в которых 5-фторзаместитель вводят путем обмена галогена на ранней стадии схемы способа.

В патенте США 6297197 В1, помимо прочего, описаны некоторые соединения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(алкокси или арилокси)пиколинатов, и их применение в качестве гербицидов. В патентах США 6784137 В2 и 7314849 В2, помимо прочего, описаны некоторые соединения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(арил)пиколинатов, и их применение в качестве гербицидов. В патенте США 7432227 В2, помимо прочего, описаны некоторые соединения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(алкил)пиколинатов, и их применение в качестве гербицидов. В каждом из этих патентов описано получение исходных веществ на основе 4-амино-3-хлор-5-фторпиколината фторированием соответствующих 5-незамещенных пиридинов бис(тетрафторборатом) 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана. Было бы предпочтительно получать 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенные) пиколинаты, не обращаясь к прямому фторированию 5-положения пиридинового цикла при помощи дорогостоящего фторирующего агента вроде бис(тетрафторбората) 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана.

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов из 4,5,6-трихлорпиколинонитрила. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенного)пиколината формулы I

в которой

W представляет собой Cl, Br или I;

R представляет собой С₁-С₄алкил, циклопропил, С₂-С₄алкенил, или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси, или С₁-С₄галогеналкокси; а

R¹ представляет собой С₁-С₁₂алкил, или незамещенный или замещенный С₇-С₁₁арилалкил;

который включает следующие стадии:

а) фторирование 4,5,6-трихлорпиколинонитрила (формула А)

источником фторид-иона, с получением 4,5,6-трифторпиколинонитрила (формула В)

b) аминирование 4,5,6-трифторпиколинонитрила (формула В) аммиаком, с получением 4-амино-5,6-дифторпиколинонитрила (формула С)

с) гидролиз нитрильного заместителя и замену фтор-заместителя в 6-положении 4-амино-5,6-дифторпиколинонитрила (формула С) на йод-, бром- или хлор-заместитель обработкой источником йода, брома или хлора, с получением 4-амино-5-фтор-6-галогенпиколинамида формулы D

в которой Х представляет собой Cl, Br или I;

d) этерификацию 4-амино-5-фтор-6-галогенпиколинамида формулы D действием спирта (R¹OH) и кислоты Бренстеда или Льюиса, с получением 4-амино-5-фтор-6-галогенпиколината формулы Е

в которой R¹ представляет собой С₁-С₁₂алкил, или незамещенный или замещенный С₇-С₁₁арилалкил;

е) галогенирование 4-амино-5-фтор-6-галогенпиколината формулы Е источником галогена, с получением 4-амино-5-фтор-3,6-дигалогенпиколината формулы F

в которой W и Х независимо представляют собой Cl, Br или I;

а R¹ такой, как определено ранее, и

f) сочетание 4-амино-5-фтор-3,6-дигалогенпиколината формулы F с арил-, алкил- или алкенилметаллоорганическим соединением формулы G

в которой R такой, как определено ранее, а Met представляет собой Zn-галогенид, Zn-R, три(С₁-С₄алкил)олово, медь, или В(OR²)(OR³), где R² и R³ независимы друг от друга, представляют собой водород, С₁-С₄алкил, или, взятые вместе, образуют этиленовую или пропиленовую группу, в присутствии катализатора на основе переходного металла, с получением 4-амино-3-галоген-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы I.

Стадии (а)-(f) можно осуществить в перечисленном порядке, как показано на схеме I.

Схема I

Альтернативным образом, порядок осуществления стадий можно изменить, как показано, например, на схемах II, III и IV.

Схема II

Согласно схеме II, настоящее изобретение относится к способу получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенного)пиколината формулы I

в которой

W представляет собой Cl, Br или I;

R¹ представляет собой С₁-С₁₂алкил, или незамещенный или замещенный С₇-С₁₁арилалкил;

который включает следующие стадии:

а) фторирование 4,5,6-трихлорпиколинонитрила (формула А)

источником фторид-иона, с получением 4,5,6-трифторпиколинонитрила (формула В)

в которой Х представляет собой Cl, Br или I;

в которой Х представляет собой Cl, Br или I; а

R¹ представляет собой С₁-С₁₂алкил, или незамещенный или замещенный С₇-С₁₁арилалкил;

е) сочетание 4-амино-5-фтор-6-галогенпиколината формулы F с арил-, алкил- или алкенилметаллоорганическим соединением формулы G

в которой R такой, как определено ранее, а Met представляет собой Zn-галогенид, Zn-R, три(С₁-С₄алкил)олово, медь, или В(OR²)(OR³), где R² и R³ независимы друг от друга, представляют собой водород, С₁-С₄алкил, или, взятые вместе, образуют этиленовую или пропиленовую группу, в присутствии катализатора на основе переходного металла, с получением 4-амино-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы Н

в которой R и R¹ такие, как определено ранее; и

f) галогенирование 4-амино-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы Н источником галогена, с получением 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенного)пиколината формулы I.

Схема III

Согласно схеме III, часть стадии с), связанная с замещением атома йода, брома или хлора, не является необходимой. Таким образом, настоящее изобретение относится также к способу получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенного)пиколината формулы I

в которой

W представляет собой Cl, Br или I;

R¹ представляет собой С₁-С₁₂алкил, или незамещенный или замещенный С₇-С₁₁арилалкил;

который включает следующие стадии:

а) сочетание 4,5,6-трихлорпиколинонитрила формулы А

с арил-, алкил- или алкенилметаллоорганическим соединением формулы G

в которой R такой, как определено ранее, а Met представляет собой Zn-галогенид, Zn-R, три(С₁-С₄алкил)олово, медь, или В(OR²)(OR³), где R² и R³ независимы друг от друга, представляют собой водород, С₁-С₄алкил, или, взятые вместе, образуют этиленовую или пропиленовую группу, в присутствии катализатора на основе переходного металла, с получением 4,5-дихлор-6-(замещенного)пиколинонитрила формулы J

в которой R такой, как определено ранее;

b) фторирование 4,5-дихлор-6-(замещенного)пиколинонитрила формулы J источником фторид-иона, с получением 4,5-дифтор-6-(замещенного)пиколинонитрила формулы К

в которой R такой, как определено ранее;

с) аминирование 4,5-дифтор-6-(замещенного)пиколинонитрила формулы К аммиаком, с получением 4-амино-5-фтор-6-(замещенного)пиколинонитрила формулы L

в которой R такой, как определено ранее;

d) гидролиз 4-амино-5-фтор-6-(замещенного)пиколинонитрила формулы L под действием кислоты, с получением 4-амино-5-фтор-6-(замещенного)пиколинамида формулы М

в которой R такой, как определено ранее;

е) этерификация 4-амино-5-фтор-6-(замещенного)пиколинамида формулы М действием спирта (R¹OH) и кислоты Бренстеда или Льюиса, с получением 4-амино-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы N

в которой R и R¹ такие, как определено ранее; и

f) галогенирование 4-амино-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы N источником галогена, с получением 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенного)пиколината формулы I.

Схема IV

Согласно схеме IV, настоящее изобретение относится к способу получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенного)пиколината формулы I

в которой

W представляет собой Cl, Br или I;

R¹ представляет собой С₁-С₁₂алкил, или незамещенный или замещенный С₇-С₁₁арилалкил;

который включает следующие стадии:

а) фторирование 4,5,6-трихлорпиколинонитрила (формула А)

источником фторид-иона, с получением 4,5,6-трифторпиколинонитрила (формула В)

b) галогенирование 4,5,6-трифторпиколинонитрила (формула В) источником галогена, с получением 4,5,6-трифтор-3-галогенпиколинонитрила формулы О

в которой

W представляет собой Cl, Br или I;

с) аминирование 4,5,6-трифтор-3-галогенпиколинонитрила формулы О аммиаком, с получением 4-амино-5,6-дифтор-3-галогенпиколинонитрила формулы Р

в которой

W представляет собой Cl, Br или I;

d) гидролиз нитрильного заместителя и замену фтор-заместителя в 6-положении 4-амино-5,6-дифтор-3-галогенпиколинонитрила формулы Р на йод-, бром- или хлор-заместитель путем обработки источником йода, брома или хлора, с получением 4-амино-5-фтор-3,6-дигалогенпиколинамида формулы Q

в которой W и Х независимо представляют собой Cl, Br или I;

е) этерификацию 4-амино-5-фтор-3,6-дигалогенпиколинамида формулы Q действием спирта (R¹OH) и кислоты Бренстеда или Льюиса, с получением 4-амино-5-фтор-3,6-дигалогенпиколината формулы F

в которой W и Х независимо представляют собой Cl, Br или I; а

R¹ представляет собой С₁-С₁₂алкил, или незамещенный или замещенный С₇-С₁₁арилалкил;

в которой R такой, как определено ранее, а Met представляет собой Zn-галогенид, Zn-R, три(С₁-С₄алкил)олово, медь, или В(OR²)(OR³), где R² и R³ независимы друг от друга, представляют собой водород, С₁-С₄алкил, или, взятые вместе, образуют этиленовую или пропиленовую группу, в присутствии катализатора на основе переходного металла, с получением 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенного)пиколината формулы I.

Следующий аспект настоящего изобретения составляют новые промежуточные соединения, полученные в процессе настоящего способа, а именно соединения, выбранные из группы, включающей:

а)

в которой R представляет собой С₁-С₄алкил, циклопропил, С₂-С₄алкенил, или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси, или С₁-С₄галогеналкокси;

в которой Х представляет собой I, Br, Cl или F, а Y¹ представляет собой Н, Cl, Br, или I;

с)

в которой Х представляет собой I, Br, Cl или F, а Y¹ представляет собой Н, Cl, Br, или I;

е)

в которой W представляет собой Cl, Br, или I; и

в которой W представляет собой Cl, Br, или I.

Подробное описание изобретения

Использованные в настоящем описании термины «алкил», «алкенил» и «алкинил», а также производные термины, такие как «алкокси», «ацил», «алкилтио» и «алкилсульфонил», включают в свои рамки группы с линейной цепью, разветвленной цепью, и циклические группы. Если специально не указано иначе, каждый из них может быть не замещен, или замещен одним или более заместителями, выбранными из числа, но не ограниченными, галогеном, гидрокси, алкокси, алкилтио, С₁-С₆ацилом, формилом, циано, арилокси или арилом, при условии, что данные заместители стерически совместимы и удовлетворяются правила химического связывания и энергии деформации. Подразумевается, что термины «алкенил» и «алкинил» включают в себя одну или более ненасыщенных связей.

Использованный в настоящем описании термин «арилалкил» относится к фенилу, замещенному алкильной группой, содержащему в целом от 7 до 11 атомов углерода, такому как бензил (-СН₂С₆Н₅), 2-метилнафтил (-СН₂С₁₀Н₇), и 1- или 2-фенетил (-СН₂СН₂С₆Н₅или -СН(СН₃)С₆Н₅). Сама фенильная группа может быть не замещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из числа галогена, нитро, циано, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, галогензамещенного С₁-С₆алкила, галогензамещенного С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, С(О)ОС₁-С₆алкила, или случая, когда два соседних заместителя взяты вместе в виде -О(СН₂)_nO-, где n=1 или 2, при условии, что данные заместители стерически совместимы и удовлетворяются правила химического связывания и энергии деформации.

Если специально не указано иначе, термин «галоген», а также производные термины, такие как «галоид», относятся к фтору, хлору, брому и йоду.

Фенильные группы, содержащие от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из числа галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси, или С₁-С₄галогеналкокси, могут иметь любую ориентацию, но предпочтительными являются 4-замещенный фенильный, 2,4-дизамещенный фенильный, 2,3,4-тризамещенный фенильный, 2,4,5-тризамещенный фенильный, и 2,3,4,6-тетразамещенный фенильный изомеры.

4-Амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенные)пиколинаты получают из 4,5,6-трихлорпиколинонитрила при помощи ряда стадий, включающих замещение фтора, аминирование, замещение галогена, галогенирование, гидролиз нитрильной группы, этерификацию и сочетание под действием переходного металла. Отдельные стадии можно проводить в различной последовательности.

Исходное вещество 4,5,6-трихлорпиколинонитрил является известным соединением; смотри, например, пример 15 в патенте США 6784137 В2.

В реакции замещения атома фтора, фторированный пиколинонитрил получают, вводя во взаимодействие соответствующий хлорированный пиколинонитрил, по меньшей мере, с одним эквивалентом источника фторид-иона на каждый подлежащий обмену хлор-заместитель цикла.

Стандартными источниками фторид-иона являются фториды щелочных металлов, которые включают в себя фторид натрия (NaF), фторид калия (KF) и фторид цезия (CsF), при этом предпочтительными являются KF и CsF. Кроме того, можно применять фторидные соли, такие как фторид тетрабутиламмония (н-Bu₄NF). Предпочтительно, реакцию проводят в полярном апротонном растворителе или реакционной среде, такой как диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (ДМФА), гексаметилфосфорамид (ГМФТА), или сульфолан. Кроме того, можно применять добавки, такие как краун-эфиры или агенты межфазного переноса, которые, как известно, повышают скорость обмена фтора. Температура проведения реакции не является решающей, но обычно составляет от около 70°С до около 180°С, а предпочтительно, от около 80°С до около 120°С. Оптимальная температура будет изменяться в зависимости от того, какой растворитель используют в данной конкретной реакции. Вообще говоря, чем ниже температура, тем медленнее будет протекать реакция. Настоящую реакцию обычно проводят при энергичном перемешивании, достаточном для поддержания, по существу, равномерно распределенной смеси реагирующих веществ.

При проведении реакции фторирования ни скорость, ни порядок прибавления реагентов не является решающим. Как правило, растворитель и фторид щелочного металла смешивают перед прибавлением хлорированного пиколинонитрила к реакционной смеси. Стандартная реакция обычно занимает от около 4 до около 100 часов, и обычно проводится при атмосферном давлении окружающей среды.

Несмотря на то что точное количество реагентов не является решающим, предпочтительно использовать такое количество фторида щелочного металла, которое обеспечит, по меньшей мере, эквимолярное количество атомов фтора, исходя из количества атомов хлора, которые нужно заменить в исходном веществе, то есть, по меньшей мере, около одного эквивалента фторида щелочного металла. По завершении реакции, требуемый продукт выделяют, используя стандартные методики выделения и очистки.

В случае аминирования, 4-фторпиколинонитрил вводят во взаимодействие с аммиаком для замены атома фтора на аминогруппу.

Несмотря на то что необходимо лишь стехиометрическое количество аммиака, часто удобно применять большой избыток аммиака. Реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно, полярном апротонном растворителе или реакционной среде, такой как ДМСО, NMP, ДМФА, ГМФТА или сульфолан. Альтернативным образом, можно применять водный гидроксид аммония (NH₄OH), с использованием, или без использования органического растворителя. Температура проведения реакции не является решающей, но обычно составляет от около 0°С до около 45°С, а предпочтительно, от около 10°С до около 30°С.

При проведении реакции аминирования, 4-фторпиколинонитрил растворяют в растворителе и прибавляют к реакционной смеси аммиак при охлаждении. Обычно избыток газообразного аммиака барботируют в реакционную смесь. Как правило, стандартная реакция занимает от около 0,5 до около 5 часов, и обычно проводится при атмосферном давлении окружающей среды.

В случае реакции замещения галогена и гидролиза, 6-галогенпиколинамид получают, вводя во взаимодействие соответствующий 6-фторпиколинамид, по меньшей мере, с двумя эквивалентами галогеноводорода (гидройодида (HI), гидробромида (HBr), или гидрохлорида (HCl)).

Несмотря на то что необходимо лишь два эквивалента галогеноводорода, часто удобно применять большой избыток галогеноводорода. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, при этом особенно предпочтительными являются С₁-С₄алкановые кислоты. Температура проведения реакции не является решающей, но обычно составляет от около 75°С до около 150°С, а предпочтительно, от около 100°С до около 130°С. Замещение галогена обычно проводят под давлением в герметизированном сосуде.

При проведении реакций галогенирования и гидролиза, 6-фторпиколинонитрил можно нагревать с галогеноводородом и растворителем на основе алкановой кислоты в герметизированном реакторе. Стандартная реакция обычно занимает от около 0,5 до около 24 часов. Требуемый продукт 6-галогенпиколинамид выделяют с использованием стандартных методик выделения и очистки.

В случае реакции этерификации, пиколинамид вводят во взаимодействие со спиртом в присутствии кислоты Бренстеда или Льюиса.

Сильные протонные кислоты Бренстеда вроде серной кислоты и фосфорной кислоты обычно применяют в стехиометрических количествах. Можно также использовать кислоты Льюиса вроде изопропилата титана(IV). Реакцию проводят при использовании С₁-С₁₂алкилового или незамещенного или замещенного С₇-С₁₁арилалкилового спирта для требуемого сложного эфира в качестве растворителя. Реакцию обычно проводят в герметизированном реакторе, как правило, при температуре, превышающей температуру кипения спиртового растворителя.

При проведении этерификации, пиколинамид или пиколинонитрил добавляют к смеси спирта и кислоты. Несмотря на то, что температура реакции не является решающей, часто осуществляют нагревание до температуры от около 80°С до около 140°С в течение от около 2 до около 24 часов, предпочтительно, от 100°С до 120°С в течение от 6 до 8 часов. Требуемый продукт выделяют с использованием стандартных методик разделения и очистки.

Иногда удобно проводить стадию этерификации в комбинации с обработкой на стадии замещения галогена.

В реакции галогенирования, атом хлора, брома или йода вводят в 3-положение либо пиколината, либо пиколинонитрила реакцией с источником галогена в инертном растворителе.

В случае, когда атомом галогена в 3-положении является Cl, источник хлора может представлять собой собственно хлор (Cl₂), либо такие реагенты, как хлористый сульфурил, N-хлорсукцинимид или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин. При использовании хлора или хлористого сульфурила применяют большой избыток хлорирующего агента. При использовании газообразного хлора реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно, таком растворителе, как дихлорметан, смесь дихлорметан-вода, четыреххлористый углерод, или уксусная кислота. При использовании хлористого сульфурила реакцию можно проводить в инертном растворителе, таком как дихлорметан, или в чистом хлористом сульфуриле. Температура проведения реакции не является решающей, но обычно составляет от около 0°С до около 45°С, а предпочтительно, от около 10°С до около 30°С. Стандартная реакция, как правило, занимает от около 0,5 до около 5 часов. Реакцию хлорирования обычно проводят при атмосферном давлении окружающей среды. В некоторых случаях хлорирование не протекает в данных условиях. Вместо этого можно использовать хлорирование в газовой фазе в трубчатом реакторе с использованием газообразного хлора. Температура, при которой проводят данную реакцию, обычно составляет от около 350°С до около 600°С, а предпочтительно, от около 500°С до около 600°С. Реакцию хлорирования обычно проводят при атмосферном давлении окружающей среды.

В случае, когда применяемый хлорирующий агент представляет собой N-хлорсукцинимид или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, реакцию можно проводить с использованием стехиометрического количества хлорирующего реагента. В случае реакций хлорирования с применением 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина в качестве хлорирующего агента было найдено, что во взаимодействии принимают участие оба атома хлора гидантоина. Реакцию проводят в инертном полярном растворителе, таком как ДМФА или ацетонитрил. Температура проведения реакции не является решающей, но обычно составляет от около 20°С до около 85°С, а предпочтительно, от около 50°С до около 80°С. При использовании ацетонитрила в качестве растворителя, удобно проводить данную реакцию при температуре кипения. Стандартная реакция обычно занимает от около 0,5 до около 5 часов. Реакцию хлорирования обычно проводят при атмосферном давлении окружающей среды.

В случае, когда атомом галогена в 3-положении является Br, источник брома может представлять собой собственно бром (Br₂), либо такие реагенты, как бромистый сульфурил, N-бромсукцинимид или 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин. При использовании Br₂ в качестве бромирующего агента можно применять большой избыток, а реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно, таком растворителе, как дихлорметан, смесь дихлорметан-вода, или уксусная кислота. Температура проведения реакции не является решающей, но обычно составляет от около 0°С до около 45°С, а предпочтительно, от около 10°С до около 30°С. Стандартная реакция, как правило, занимает от около 0,5 до около 5 часов. Реакцию бромирования обычно проводят при атмосферном давлении окружающей среды.

В случае, когда применяемый бромирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид или 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, реакцию проводят с использованием стехиометрического количества бромирующего реагента. Реакцию проводят в инертном полярном растворителе, таком как ДМФА или ацетонитрил. Температура проведения реакции не является решающей, но обычно составляет от около 20°С до около 85°С, а предпочтительно, от около 50°С до около 80°С. При использовании ацетонитрила в качестве растворителя, удобно проводить данную реакцию при температуре кипения. Стандартная реакция обычно занимает от около 0,5 до около 5 часов. Реакцию бромирования обычно проводят при атмосферном давлении окружающей среды.

В случае, когда атомом галогена в 3-положении является I, источник иода может представлять собой собственно иод (I₂), либо такие реагенты, как монохлорид йода или N-йодсукцинимид. Иодная кислота может быть использована совместно с I_2.При использовании I₂ в качестве йодирующего агента можно применять большой избыток, а реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно, таком растворителе, как дихлорметан, смесь дихлорметан-вода, или уксусная кислота. Температура проведения реакции не является решающей, но обычно составляет от около 0°С до около 45°С, а предпочтительно, от около 10°С до около 30°С. Стандартная реакция, как правило, занимает от около 0,5 до около 5 часов. Реакцию йодирования обычно проводят при атмосферном давлении окружающей среды.

В реакции сочетания, 6-йод-, бром- или хлорпиколинату или пиколинонитрилу дают возможность взаимодействовать с арил-, алкил- или алкенилметаллоорганическим соединением, в котором металл представляет собой Zn-галогенид, Zn-R, три(С₁-С₄алкил)олово, медь, или В(OR²)(OR³), где R²и R³независимы друг от друга, водород, С₁-С₄алкил, или, взятые вместе, образуют этиленовую или пропиленовую группу, в присутствии катализатора на основе переходного металла.

«Катализатор» представляет собой катализатор на основе переходного металла, в частности палладиевый катализатор, такой как ацетат палладия(II) или дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), или никелевый катализатор, такой как ацетилацетонат никеля(II) или дихлорид бис(трифенилфосфин)никеля(II). Кроме того, катализаторы можно получать in situ из солей металлов и лигандов, таких как ацетат палладия(II) и трифенилфосфин, или хлорид никеля(II) и трифенилфосфин. Данные полученные in situ катализаторы можно получать предварительной реакцией соли металла и лиганда, с последующим прибавлением к реакционной смеси, или путем отдельного прибавления соли металла и лиганда непосредственно к реакционной смеси.

Обычно реакцию сочетания можно осуществлять в отсутствие кислорода при использовании инертного газа, такого как азот или аргон. Методы, применяемые для удаления кислорода из реакционных смесей для проведения сочетания, такие как барботирование инертного газа, хорошо известны специалистам в данной области техники. Примеры таких методик описаны в The Manipulation of Air-Sensitive Compounds, 2^nd ed., D.F. Shriver, M.A. Drezdzon, Eds.; Wiley-Interscience, 1986. Применяют субстехиометрические количества катализатора, обычно от около 0,0001 эквивалента до 0,1 эквивалента. Необязательно можно добавлять дополнительные количества лиганда для повышения стабильности и активности катализатора. Кроме того, в реакцию сочетания обычно вводят такие добавки, как карбонат натрия (Na₂CO₃), карбонат калия (K₂CO₃), KF, CsF и NaF. Для реакции сочетания обычно требуется от около 1 до около 5 эквивалентов подобной добавки, предпочтительно, от 1 до 2 эквивалентов. Необязательно, в реакцию сочетания можно добавить воду для повышения растворимости добавок. Для реакции сочетания обычно требуется от 1 до около 3 эквивалентов арил-, алкил- или алкенилметаллоорганического соединения, предпочтительно, от 1 до 1,5 эквивалента. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или ацетонитрил. Температура, при которой проводят реакцию, не является решающей, но обычно составляет от около 25°С до около 150°С, а предпочтительно, от около 50°С до около 125°С. Стандартная реакция обычно занимает от около 0,5 до около 24 часов. Обычно не требуется определенного порядка прибавления реагентов. Часто бывает препаративно проще соединить все реагенты, за исключением катализатора, а затем дегазировать реакционный раствор. После удаления кислорода, для начала реакции сочетания можно добавить катализатор.

В случае, когда Met часть арил-, алкил- или алкенилметаллоорганического соединения представляет собой Zn-галогенид, Zn-R или медь, может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп. Например, при наличии амино-заместителя (-NHR или -NH₂), может потребоваться защита данных реакционноспособных групп. Для защиты аминогрупп от взаимодействия с металлоорганическими реагентами в данной области известно множество групп. Примеры таких защитных групп описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, 3nd ed.; Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Eds.; Wiley-Interscience, 1999. На выбор металла для применения в R-Met влияет ряд факторов, таких как стоимость, устойчивость, реакционноспособность и необходимость в защите реакционноспособных функциональных групп.

Продукты, полученные любым из данных способов, можно выделить обычными способами, такими как выпаривание или экстракция, и можно очистить стандартными методами, такими как перекристаллизация или хроматография.

Для иллюстрации данного изобретения предоставлены следующие примеры.

Примеры

Замещение атома фтора

Пример 1а 4,5,6-Трифторпиколинонитрил

В трехгорлую колбу на 100 миллилитров (мл), снабженную механической мешалкой, термопарой и насадкой для перегонки в вакууме, помещали безводный ДМСО (50 мл) и CsF (8,71 грамм (г), 57,4 миллимоль (ммоль)) в атмосфере азота. Прибор вакуумировали и нагревали до 60°С при перемешивании, чтобы было можно осушить систему путем отгонки ДМСО (15 мл) и следовых количеств воды. Прибавляли 4,5,6-трихлорпиколинонитрил (3,4 г, 16,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°С (20,5 часов (ч)), а затем при 110°С (2,5 ч). Добавляли еще CsF (2,23 г) и продолжали нагревание при 110°С еще в течение часа. После охлаждения реакционную смесь выливали в холодный насыщенный (насыщ.) водный (водн.) раствор гидрокарбоната натрия (NaHCO₃) при перемешивании и экстрагировали эфиром (Et₂O). Объединенные органические экстракты промывали концентрированным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло коричневого цвета (2,51 г): EIMS m/z 158.

Пример 1b 4,5,6-Трифторпиколинонитрил

В автоклав на 45 мл из нержавеющей стали помещали 4,5,6-трихлорпиколинонитрил (1,0 г, 4,8 ммоль), сухой KF (1,3 г, 22,4 ммоль), 18-краун-6 (180 мг, 0,7 ммоль) и сухой ацетонитрил (10 мл). Автоклав герметизировали и нагревали при 135°С в течение 10 ч. После охлаждения из автоклава отбирали пробу, при этом по данным анализа методом газовой хроматографии (ГХ) в смеси содержалось 70% 4,5,6-трифторпиколинонитрила и 30% 5-хлор-4,6-дифторпиколинонитрила: EIMS (70 эВ) m/z 158 (М⁺, 100%), 131 (20%), 176 (М⁺, 30%), 174 (М⁺, 100%).

Пример 1с 6-(4-Хлорфенил)-4,5-дифторпиколинонитрил

Трехгорлую колбу на 1000 мл снабжали насадкой для перегонки, вводом азота, механической мешалкой и термопарой. В колбу помещали CsF (93,6 г, 0,616 моль). Добавляли безводный ДМСО (500 мл) и суспензию вакуумировали/снова заполняли азотом. Суспензию нагревали при 80°С в течение 30 мин. ДМСО (100 мл) отгоняли в вакууме для удаления остаточной воды. Прибавляли 4,5-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиколинонитрил (50 г, 0,1763 моль) и раствор вакуумировали/снова заполняли азотом. Реакционную смесь нагревали при 105°С в атмосфере азота. Спустя 4 ч при 105°С, по данным анализа методом ГХ, реакция завершалась. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры. ДМСО удаляли перегонкой в вакууме. Остаток выливали в ледяную воду (500 г) и экстрагировали этилацетатом (EtOAc; 3×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×200 мл), а затем концентрированным раствором NaCl (100 мл). Экстракты сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло коричневого цвета, которое закристаллизовывалось при стоянии. В результате очистки колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш; элюирование при градиенте 0-20% EtOAc-гексан) получали твердое вещество белого цвета (17 г, 39%): т.пл. 89,0-90,8°С; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,51-8,47 (м, 1H), 7,92 (д, J_H-H=8,6 Гц, 2H), 7,64 (д, J_H-H=8,6 Гц, 2H); ¹³C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d₆) δ 156,04 (дд, J_F-C=262, 13 Гц), 148,16 (дд, J_F-C=9, 2 Гц), 147,99 (дд, J_F-C=267, 10 Гц), 135,72, 131,17 (дд, J_F-C=15, 3 Гц), 130,4 (д, J_F-C=6 Гц), 129,08 (дд, J_F-C=11, 7 Гц), 128,91, 118,93 (д, J_F-C=19 Гц), 115,96 (д, J_F-C=3 Гц); ¹⁹F ЯМР (376,5 МГц, ДМСО-d₆) δ -123,25 (д, J_F-F=18,82 Гц),-141,07 (д, J_F-F=18,82 Гц); ESIMS m/z 251 ([M]⁺). Анализ выч. для C₁₂H₅ClF₂N₂: C, 57,51; H, 2,01; N, 11,18. Найдено: C, 57,97; H, 2,15; N, 10,77.

Аминирование

Пример 2а 4-Амино-5,6-дифторпиколинонитрил

К сырому 4,5,6-трифторпиколинонитрилу (2,5 г, 15,8 ммоль) прибавляли гидроксид аммония (NH₄OH) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавший осадок коричневого цвета фильтровали, промывали водой и сушили, получая 0,72 г. По данным анализа методом хроматогр

Способ получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов

Патент 2542985