2543379 - Замещенные гамма-лактамы в качестве терапевтических агентов

Замещенные гамма-лактамы в качестве терапевтических агентов

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединениям с указанными ниже структурными формулами и их стереоизомерам и их применению для средства для лечения и/или предупреждения глаукомы и/или глазной гипертензии. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 32 пр.

где Y представляет собой или

Реферат

Перекрестная ссылка

Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США, серийный номер 61/047501, поданной 24 апреля 2007 года, которая полностью включена в данную заявку посредством ссылки.

Описание уровня техники

Глазные гипотензивные агенты полезны при лечении ряда различных глазных гипертензивных состояний, таких как эпизоды глазной гипертензии после операции и после лазерной трабекулотомии, глаукома, а также в качестве дооперационных вспомогательных средств.

Глаукома представляет собой заболевание глаза, характеризующееся повышенным внутриглазным давлением. На основании этиологии глаукома классифицирована как первичная или вторичная. Например, первичная глаукома у взрослых (врожденная глаукома) может быть либо открытоугольной, либо острой или хронической закрытоугольной. Вторичная глаукома является результатом прежде существующих глазных заболеваний, таких как увеит, внутриглазная опухоль или обширная катаракта.

Причины, лежащие в основе первичной глаукомы, до сих пор неизвестны. Повышенное внутриглазное давление является следствием обструкции оттока внутриглазной жидкости. При хронической открытоугольной глаукоме передняя камера и ее анатомические структуры выглядят нормально, но дренаж внутриглазной жидкости затруднен. При острой или хронической закрытоугольной глаукоме передняя камера является неглубокой, угол передней камеры сужен, и радужная оболочка может загораживать трабекулярную сеть на входе в шлеммов канал. Расширение зрачка может проталкивать корень радужной оболочки прямо против угла и может приводить к блокированию зрачка и, таким образом, провоцировать острый приступ. Глаза с узкими углами передней камеры предрасположены к приступам острой закрытоугольной глаукомы различной степени тяжести.

Вторичная глаукома вызвана каким-либо препятствием тока внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю камеру, а затем в шлеммов канал. Воспалительное заболевание переднего сегмента может предотвращать выход влаги, вызывая полную заднюю синехию в бомбированной радужной оболочке, и может закупоривать дренажный канал экссудатами. Другими распространенными причинами являются внутриглазные опухоли, обширные катаракты, центральная венозная окклюзия сетчатки, травма глаза, операционные процедуры и внутриглазное кровотечение.

Рассматривая все типы вместе, глаукома встречается примерно у 2% всех людей в возрасте старше 40 лет и может быть бессимптомной в течение нескольких лет, после чего прогрессирует до быстрой потери зрения. В случаях, когда операция не показана, местные антагонисты β-адренорецептора традиционно являются лекарствами выбора для лечения глаукомы.

Некоторые эйкозаноиды и их производные в настоящее время имеются в продаже для применения при лечении глаукомы. Эйкозаноиды и их производные включают различные биологически значимые соединения, такие как простагландины и их производные. Простагландины могут быть описаны как производные простаноевой кислоты, которая имеет приведенную ниже структурную формулу:

Известны различные типы простагландинов в зависимости от структуры и заместителей, которые несет алициклическое кольцо каркаса простаноевой кислоты. Дальнейшая классификация основана на числе ненасыщенных связей в боковой цепи, указанном цифровыми нижними индексами после общего типа простагландина [например, простагландин E₁(PGE₁), простагландин Е₂(PGE₂)], и на конфигурации заместителей на алициклическом кольце, указанной α или β [например, простагландин F₂α(PGF₂β)].

Считают, что селективные агонисты простагландина ЕР2 имеют несколько медицинских применений. Например, в патенте США №6437146 заявлено применение селективных агонистов простагландина EP₂ "для лечения или предупреждения воспаления и боли в суставе и мышце (например, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилоартрита, остеоартрита, подагрического артрита, ювенильного артрита и т.д.), воспалительного состояния кожи (например, солнечного ожога, ожогов, экземы, дерматита и т.д.), воспалительного состояния глаза (например, конъюнктивита и т.д.), легочного расстройства, в которое вовлечено воспаление (например, астмы, бронхита, болезни голубятников, аллергического альвеолита у сельскохозяйственных работников и т.д.), состояния желудочно-кишечного тракта, связанного с воспалением (например, афтозной язвы, болезни Крона, атрофического гастрита, вариолоформного гастрита, неспецифического язвенного колита, целиакии, регионарного илеита, синдрома раздраженной кишки и т.д.), гингивита, воспаления, боли и опухания после операции или повреждения, пирексии, боли и других состояний, связанных с воспалением, аллергического заболевания, системной красной волчанки, склеродермы, полимиозита, тендинита, бурсита, узлового периартериита, ревматической лихорадки, синдрома Шегрена, болезни Бехчета, тиреоидита, диабета типа I, диабетического осложнения (диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и т.д.), нефротического синдрома, апластической анемии, тяжелой миастении, увеита, контактного дерматита, псориаза, болезни Кавасаки, саркоидоза, болезни Ходжкина, болезни Альцгеймера, дисфункции почек (нефрита, нефритического синдрома и т.д.), дисфункции печени (гепатита, цирроза и т.д.), желудочно-кишечной дисфункции (диареи, воспалительного кишечного заболевания и т.д.) шока, костного заболевания, характеризующегося аномальным метаболизмом кости, такого как остеопороз (в частности, постменопаузального остеопороза), гиперкальциемии, гиперпаратиреоза, болезни Педжета, остеолиза, гиперкальциемии злокачественности с метастазами или без метастазов костей, ревматоидного артрита, периодонтита, остеоартрита, остеалгии, остеопении, раковой кахексии, калькулеза, литиаза (в частности, уролитиаза), солидной карциномы, мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, отека (например, сердечного отека, мозгового отека и т.д.), гипертензии, такой как злокачественная гипертензия или тому подобное, предменструального напряжения, мочевого конкремента, олигурии, например, вызванной острой или хронической недостаточностью, гиперфосфатурии или тому подобного".

В патенте США №6710072 заявлено применение агонистов ЕР2 для лечения или предупреждения "остеопороза, констипации, почечных расстройств, половой дисфункции, облысения, диабета, рака, а также при расстройстве регуляции иммунитета… различных патофизиологических заболеваний, включая острый инфаркт миокарда, сосудистый тромбоз, гипертензию, легочную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность и стенокардию".

Краткое описание изобретения

Здесь раскрыты соединения, полезные при лечении глаукомы, воспалительного кишечного заболевания, при стимуляции роста волос и стимуляции превращения пушкового волоса в длинные волосы. Сами соединения описаны ниже.

Подробное описание изобретения

Одно воплощение составляет соединение формулы:

где Y представляет собой или ;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

В другом воплощении указанное соединение, его соль и/или пролекарство применяют для лечения и/или предупреждения глаукомы и/или глазной гипертензии у млекопитающего.

В другом воплощении указанное соединение, его соль и/или пролекарство применяют при получении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения глаукомы и/или глазной гипертензии у млекопитающего.

В другом воплощении указанное соединение, его соль и/или пролекарство применяют при получении лекарственного средства для лечения облысения у млекопитающего.

Другое воплощение составляет композиция, содержащая указанное соединение, его соль и/или пролекарство, которая является офтальмологически приемлемой.

Также рассмотрено применение данного соединения при лечении и/или предупреждении и/или при получении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения любого заболевания и/или состояния, упомянутого в данной заявке, которое связано с активностью простагландина ЕР2.

Другое воплощение составляет соединение формулы:

где Y представляет собой или ;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Другое воплощение составляет соединение формулы:

где Y представляет собой или ;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Другое воплощение составляет соединение в соответствии с формулой:

где Y представляет собой или

;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Другое воплощение составляет соединение в соответствии с формулой:

где Y представляет собой или ;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Другое воплощение составляет соединение формулы:

где Y представляет собой или ;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Другое воплощение составляет соединение формулы ОН:

где Y представляет собой или

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Другое воплощение составляет соединение формулы ОН:

где Y представляет собой или ;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Другое воплощение составляет соединение формулы:

где Y представляет собой или ;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Другое воплощение составляет соединение формулы ОН:

где Y представляет собой или ;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Другое воплощение составляет соединение формулы:

где Y представляет собой или ;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Другое воплощение составляет соединение формулы:

где Y представляет собой или ;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Соединения, раскрытые в данной заявке, полезны для предупреждения или лечения глаукомы или глазной гипертензии у млекопитающих или для получения лекарственного средства для глаукомы или глазной гипертензии. Они также полезны для лечения заболеваний, раскрытых на уровне техники как поддающиеся лечению агонистом простагландина ЕР2, таких как перечислены выше.

"Фармацевтически приемлемой солью" является любая соль, которая сохраняет активность исходного соединения и не оказывает каких-либо дополнительных вредных или нежелательных эффектов на субъекта, которому ее вводят, и в ситуации, в которой ее вводят, по сравнению с исходным соединением. Фармацевтически приемлемая соль также относится к любой соли, которая может образоваться in vivo в результате введения кислоты, другой соли или пролекарства, которое преобразуется в кислоту или соль.

Фармацевтически приемлемые соли кислотных функциональных групп могут быть образованы из органических или неорганических оснований. Соль может содержать одно- или поливалентный ион. Особый интерес представляют неорганические ионы лития, натрия, калия, кальция и магния. Органические соли могут быть получены с аминами, в частности соли аммония, такие как моно-, ди- и триалкиламины или этаноламины. Соли могут быть также образованы с кофеином, трометамином и подобными молекулами. Соляная кислота или другая фармацевтически приемлемая кислота может образовать соль с соединением, которое включает основную группу, такую как амин или пиридиновое кольцо.

"Пролекарством" является соединение, которое преобразуется в терапевтически активное соединение после введения, и этот термин в данной заявке следует интерпретировать столь же широко, как, в целом, понимают в данной области техники. Хотя это не предназначено для ограничения объема изобретения, преобразование может осуществляться посредством гидролиза сложноэфирной группы или какой-либо другой биологически лабильной группы. Как правило, но не обязательно, пролекарство неактивно или менее активно, чем терапевтически активное соединение, в которое оно преобразуется. Конкретно рассмотрены сложноэфирные пролекарства соединений, раскрытых в данной заявке. Сложный эфир может быть образован из карбоновой кислоты С1 (то есть концевой карбоновой кислоты природного простагландина), либо сложный эфир может быть образован из карбоново-кислотной функциональной группы на другой части молекулы, как, например, на фенильном кольце. Хотя это не предназначено для ограничения, сложный эфир может представлять собой алкиловый эфир, арильный эфир или гетероарильный эфир. Термин алкил имеет значение, общепринято понимаемое специалистами в данной области техники, и относится к нормальным, разветвленным или циклическим алкильным группировкам. В частности, полезны C_1-6 алкиловые эфиры, где алкильная часть эфира имеет от 1 до 6 атомов углерода и включает, но не ограничена ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и их комбинации, имеющие 1-6 атомов углерода, и т.д.

Метаболит в широком смысле определяют как соединение, которое образовано in vivo из раскрытого соединения.

Специалисты в данной области техники хорошо понимают, что для введения или получения лекарственных средств соединения, раскрытые в данной заявке, можно смешивать с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые сами по себе хорошо известны в данной области техники. Конкретно, если лекарственное средство нужно вводить системно, его можно готовить в виде порошка, пилюли, таблетки или тому подобного, или в виде раствора, эмульсии, суспензии, аэрозоля, сиропа или эликсира, пригодного для перорального или парентерального введения или ингаляции.

Для твердых лекарственных форм или лекарственных средств нетоксичные твердые наполнители включают, но не ограничены ими, фармацевтические категории маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, натриевой соли сахарина, полиалкиленгликолей, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы и карбоната магния. Твердые лекарственные формы могут быть непокрытыми либо они могут быть покрыты с помощью известных методик для замедления разрыхления и всасывания в желудочно-кишечном трасте, и посредством этого обеспечивать пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать вещество, замедляющее период, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они могут быть также покрыты с помощью методики, описанной в патентах США №№4256108; 4166452 и 4265874, с образованием осмотических терапевтических таблеток для регулируемого высвобождения. Жидкие фармацевтически вводимые лекарственные формы могут, например, включать раствор или суспензию одного или более чем одного настоящего полезного соединения и возможные фармацевтические адъюванты в носителе, такие как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и тому подобное, с получением, таким образом, раствора или суспензии. Если желательно, фармацевтическая композиция для введения может также содержать минорные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, рН буферные агенты и тому подобное. Типичными примерами таких вспомогательных агентов являются ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламин, триэтаноламина олеат и т.д. Актуальные способы получения таких лекарственных форм известны или должны быть очевидны специалистам в данной области техники; см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980. Композиция препарата для введения в любом случае содержит количество одного или более чем одного из настоящих пригодных соединений, эффективных для получения желаемого терапевтического эффекта.

Парентеральное введение, как правило, характеризуется инъекцией: либо подкожной, либо внутримышечной, либо внутривенной. Инъекционные препараты можно готовить в общепринятых формах либо в виде жидких растворов или суспензий, либо в виде твердых форм, пригодных для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, либо в виде эмульсий. Пригодными эксципиентами являются, например, вода, физиологический раствор, декстроза, глицерин, этанол и тому подобное. Кроме того, если желательно, инъекционные фармацевтические композиции для введения могут также содержать минорные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, рН буферные агенты и тому подобное.

Вводимое количество настоящего полезного соединения или соединений, конечно, зависит от желаемого терапевтического эффекта или эффектов, от конкретного млекопитающего, подлежащего лечению, от тяжести и природы состояния млекопитающего, от способа введения, от эффективности и фармакодинамики конкретного применяемого соединения или соединений, и от мнения лечащего врача. Терапевтически эффективная дозировка настоящего полезного соединения или соединений предпочтительно находится в диапазоне от примерно 0,5 или примерно 1 до примерно 100 мг/кг/сутки.

Жидкость, которая является офтальмологически приемлемой, готовят таким образом, чтобы ее можно было вводить местным путем в глаз. Комфорт должен быть максимальным, насколько возможно, хотя иногда из соображений приготовления препарата (например, стабильности лекарственного средства) может быть необходим менее чем оптимальный комфорт. В случае когда комфорт не может быть увеличен до максимума, жидкость следует готовить таким образом, чтобы эта жидкость была переносима для пациента для местного глазного применения. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость должна либо быть упакована для однократного применения либо содержать консервант для предупреждения заражения в течение многократных применений.

Для глазного применения растворы или лекарственные средства часто готовят с использованием физиологического солевого раствора в качестве основного наполнителя. Глазные растворы предпочтительно следует поддерживать при комфортабельной рН подходящей буферной системой. Препараты могут также содержать общепринятые, фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и сурфактанты.

Консерванты, которые можно использовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими, бензалкония хлорид, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути. Полезным сурфактантом является, например, Твин 80. Подобным образом в глазных препаратах по настоящему изобретению можно использовать различные полезные наполнители. Эти наполнители включают, но не ограничены ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и дистиллированную воду.

При необходимости или для удобства можно добавлять регуляторы тоничности. Они включают, но не ограничены ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин, или любой другой пригодный офтальмологически приемлемый регулятор тоничности.

Различные буферы и средства для регулирования рН можно использовать в такой степени, чтобы полученный в результате препарат был офтальмологически приемлемым. Соответственно буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Кислоты или основания можно использовать для регулирования рН этих препаратов по необходимости.

Подобным образом офтальмологически приемлемый антиоксидант для применения в настоящем изобретении включает, но не ограничен ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.

Другими эксципиентами, которые можно включать в офтальмологические препараты, являются хелатирующие агенты. Полезным хелатирующим агентом является эдетат динатрия, хотя другие хелатирующие агенты можно также использовать вместо него или в сочетании с ним.

Ингредиенты обычно используют в приведенных ниже количествах:

Ингредиент	Количество (масс. %/об.%)
активный ингредиент	примерно 0,001-5
консервант	0-0,10
наполнитель	0-40
регулятор тоничности	1-10
буфер	0,01-10
регулятор рН	q.s.pH 4,5-7,5
антиоксидант	при необходимости
сурфактант	при необходимости
дистиллированная вода	при необходимости до 100%

Применения для стимуляции роста волос

В одном воплощении соединения, раскрытые в данной заявке, могут быть полезны при лечении облысения и/или потери волос. Алопеция (облысение) представляет собой недостаток либо нормальных либо аномальных волос и, прежде всего, является косметической проблемой у людей. Она представляет собой недостаток длинных волос, широкого диаметра, окрашенных волос, которые видны редко. Однако у так называемого лысого человека хотя имеется заметное отсутствие длинных волос, кожа содержит пушковые волосы, которые представляют собой тонкие бесцветные волосы, для определения присутствия которых может требоваться микроскопическое исследование. Эти пушковые волосы являются предшественниками длинных волос.

Соединения, описанные в данной заявке, можно применять для стимуляции, такой как преобразование роста пушковых волос в рост в качестве длинных волос, а также увеличение скорости роста длинных волос. Польза соединений, описанных в данной заявке, для стимуляции роста волос была открыта, как описано ниже.

В ходе лечения пациентов, страдающих глаукомой, лечение может быть пригодным только в одном глазу. В ходе ежедневной практики было обнаружено, что у пациента, который получил лечение биматопростом, аналогом простагландина, развивались ресницы, которые были длиннее, гуще и толще в обработанном глазу, чем в необработанном глазу. При исследовании было обнаружено очень резкое отличие. Ресницы были длиннее и выглядели толще и гуще в обработанном глазу. Внешний вид ресниц на веках обработанных глаз казался бы достаточно привлекательным, если бы он представлял собой двустороннее явление. В результате асимметричной природы длинные ресницы на одной стороне можно было бы рассматривать как причиняющие беспокойство с косметической точки зрения. В результате этого асимметрического явления было проведено системное исследование. Вскоре стало понятно, что этот измененный внешний вид был не отдельной находкой. Сравнение век пациентов, которые получали биматопрост только в один глаз, выявило малозаметные изменения в ресницах и прилежащих волосах стороны, обработанной биматопростом, у нескольких пациентов. Определенные различия можно было идентифицировать до варьирующих степеней в ресницах и прилежащих волосах всех пациентов, которые получали это лекарственное средство, на односторонней основе в течение более 6 месяцев.

Изменения в ресницах были очевидными при обширном исследовании у нескольких пациентов, как только внимание было сфокусировано на этом предмете. У пациентов со светлыми волосами и ресницами различия были легко видны только с помощью большого увеличения и осветительных способностей биомикроскопа, представляющего собой щелевую лампу. В ходе дополнительн

Замещенные гамма-лактамы в качестве терапевтических агентов

Патент 2543379