Замещенные дигидро бензоциклоалкилоксиметил оксазолопиримидиноны, их получение и применение

Замещенные дигидро бензоциклоалкилоксиметил оксазолопиримидиноны, их получение и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения

Данное изобретение относится к ряду замещенных дигидро бензоциклоалкилоксиметил оксазолопиримидинонов. Более конкретно, данное изобретение относится к ряду замещенных 2-бензоциклоалкилоксиметил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-онов. Это изобретение также относится к способам получения этих соединений. Соединения этого изобретения являются аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR), в частности mGluR2. Следовательно, соединения этого изобретения являются пригодными в качестве фармацевтических средств, особенно для лечения и/или предупреждения разнообразных заболеваний, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой.

Описание уровня техники

В последнее время было проведено значительное количество исследований, включающих L-глутамат, который является наиболее распространенным нейромедиатором в центральной нервной системе (ЦНС). Более конкретно, L-глутамат опосредует основные пути передачи возбуждения у млекопитающих, и он, следовательно, называется возбуждающей аминокислотой (ВАК). Таким образом, рецепторы, которые соответствуют глутамату, известны как рецепторы возбуждающих аминокислот (ВАК рецепторы). На основании широкомасштабного исследования, проводимого недавно, можно ясно увидеть, что ВАК имеют огромное физиологическое значение. В частности, ВАК, как известно, играют роль в различных физиологических процессах, включая, в качестве примера, долговременное потенцирование (обучение и память), развитие синаптической пластичности, двигательный контроль, дыхание, сердечно-сосудистую регуляцию и сенсорное восприятие. Смотри, например, Watkins & Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21:165 (1981); Monaghan, Bridges, and Coltman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29:365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen and Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11:25 (1990).

В широком смысле ВАК рецепторы классифицируются по двум типам: 1) «ионотропные» - которые напрямую сопряжены с открытием катионных каналов в клеточной мембране нейронов; и 2) «метаботропные» - которые являются рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR). Излишняя или неуместная стимуляция ВАК рецепторов приводит к повреждению нервных клеток или их утрате с помощью механизма, известного как эксцитотоксичность. Этот процесс, как предполагалось, опосредует нейрональную дегенерацию при разнообразных состояниях. Таким образом, существует возобновленный интерес в разработке низкомолекулярных новых лекарственных средств, чтобы облегчить эти состояния.

Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) являются высоко гетерогенным семейством глутаматных рецепторов, которые связаны с множественными путями вторичных мессенджеров. Одной функцией этих рецепторов является модулирование пресинаптического высвобождения глутамата и постсинаптической чувствительности нервной клетки к возбуждению глутаматом. Таким образом, широко освещалось в литературе, что агонисты и антагонисты этих рецепторов являются пригодными в лечении разнообразных болезненных состояний, включая острые и хронические нейродегенеративные состояния, психозы, судороги, тревогу, депрессию, мигрень, боль, расстройства сна и рвоту.

Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) снова классифицируют по трем группам на основе гомологии рецепторов и сигнальных механизмов. Среди них, как доказывают недавние фармакологические и гистохимические исследования, группа II mGluR (mGluR2 и mGluR3) играет ключевые роли в контроле эмоциональных состояний. Например, MGS0039, селективный антагонист группы II mGluR, как было показано, проявляет дозозависимые сходные с антидепрессантами эффекты в некоторых животных моделях. Смотри, например, Kawashima, et al., Neurosci. Lett., 2005, 378(3):131-4.

Недавно сообщалось, что глутамат/N-метил-D-аспартатные глутаматные рецепторы (NMDAR) вовлечены в шизофрению. Это было фактически подтверждено путем наблюдения, что введение NMDAR блокаторов добровольцам-людям является психотомиметическим и введение пациентам с шизофренией усугубляет ранее существующие симптомы. Например, системное введение агонистов группы II mGluR подавляет вызванные фенциклидином (PCP) поведенческие эффекты и повышает выход глутамата. Также получены наблюдения, что активация mGluR группы II (mGluR2 и mGluR3) снижает высвобождение глутамата из пресинаптических нервных окончаний, подтверждая, что агонисты группы II mGluR могут быть полезными в лечении шизофрении. Смотри, например, Chavez-Noriega et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2002, 1, 261-281.

Хотя существует огромное внимание к разработке низкомолекулярных лекарственных средств, которые являются активными в сайтах mGluR, исследования сталкиваются с недостатком эффективных и селективных молекул. Несмотря на это, существует бесчисленное количество статей, освещающих огромный интерес к этим потенциальным терапевтическим мишеням. Смотри, например, Sabbatini and Micheli, Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(11):1593-1604.

Однако все еще существует необходимость в разработке селективных соединений для одного подтипа по сравнению с другим сайтом метаботропного глутаматного рецептора. Одна стратегия, которая возникла недавно, включает открытие аллостерических модуляторов, которые не связываются на глутаматном сайте связывания. Аллостерический модулятор работает исключительно, если агонист (глутамат) присутствует на ортостерическом сайте связывания; таким образом, аллостерический модулятор будет лишь потенцировать или блокировать эффекты, произведенные присутствием агониста, но не оказывать активность сам по себе. Такая стратегия, как считают, обеспечивает большую специфичность к желаемым фармакологическим эффектам, так как они воздействуют на нормальную физиологическую активность агониста.

К тому же, все еще существует значительный интерес к разработке низкомолекулярных «подобных лекарственным средствам» соединений, которые проявляют улучшенную эффективность и модуляцию mGluR2, а также улучшенное проникновение в мозг. Также существует интерес к разработке модуляторов mGluR2, которые позволяют избежать обычных побочных эффектов, которые вызываются типичными и атипичными антипсихотическими соединениями, такие как, например, экстрапирамидальные симптомы, включая позднюю дискинезию, увеличение массы и т. д. Также предполагается, что аллостерические модуляторы, которые проявляют улучшенную селективность к подтипу, будут признаком улучшенного фармакологического профиля безопасности. Также полагают, что селективный модулятор mGluR2 будет также проявлять эффективность на когнитивную дисфункцию у пациентов с шизофренией, таким образом, улучшая кратковременную память и позитивные симптомы.

WO2008/112483 раскрывает ряд 2-замещенных-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-онов и 2-замещенных-2,3,5,6-тетра-гидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-онов, которые являются аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR), особенно mGluR2.

В дополнение к проявлению требуемых свойств аллостерической модуляции предлагаемое лекарственное вещество должно также соответствовать различным «подобным лекарственному средству» свойствам, включая, без ограничения, хорошие свойства адсорбции, распределения, метаболизма и выделения (ADME), а также фармакокинетику. Например, для того чтобы лекарственное вещество было эффективным, оно должно взаимодействовать соответственно с различными ферментами, производимыми в организме, включая фермент цитохром P450 или CYP, эстеразы, протеазы, редуктазы, дегидрогеназы и т. п. В общем, необходимо, чтобы соединения, которые являются применимыми в качестве «лекарственных средств», имели хорошие свойства взаимодействия с CYP-изозимом. Более примечательно, наблюдали, что, как правило, соединения, проявляющие минимальную индукцию CYP и оптимальный вклад CYP, рассматриваются как таковые, которые обладают подходящими «подобными лекарственным средствам» свойствами среди других желательных свойств. Специфические CYP изозимы включают CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, среди прочих.

Соответственно, соединения по данному изобретению, в частности замещенные 2-бензоциклоалкилоксиметил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-оны, как обнаружено, являются не только эффективными потенцирующими средствами mGluR2, но также проявляют улучшенные «подобные лекарственным средствам» свойства, как описано в данном документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, в соответствии с этим изобретением обеспечиваются соединения формулы I:

,

где

n представляет собой 1, 2 или 3;

R₁ выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, этил, 2-фторэтил и пропил;

R₂ выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, этил, 2-фторэтил, пропил, 1,1-дифторпропил, метоксиметил, 2-фторэтоксиметил и этокси-1-фторэтил;

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (C₁-C₄)алкил, фенил и бензил; или

R₃ и R₄, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют замещенное или незамещенное C₃-C₇ карбоциклическое кольцо; и

R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₄)алкил и (C₁-C₄)алкокси.

Кроме того, различные варианты осуществления этого изобретения, включая фармацевтические композиции, содержащие различные соединения этого изобретения, а также их применение для лечения разнообразных расстройств и (или) болезненных состояний, как раскрыто в данном документе, также являются частью этого изобретения, все из которых описаны детально ниже.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Выражения, как используются в данном документе, имеют следующие значения.

Как используется в данном документе, выражение «(C_1-C₄)алкил» включает метильные и этильные группы, и неразветвленные или разветвленные пропильные и бутильные группы. Конкретные алкильные группы представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил. Следует особо отметить, что любая из возможной разветвленной (C₁-C₄)алкильной группы, известной в данном уровне техники, включена в это выражение. Производные выражения, такие как «(C₁-C₄)алкокси», «(C₁-C₄)тиоалкил», «(C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкил» или «гидрокси(C₁-C₄)алкил», «(C₁-C₄)алкилкарбонил», «(C₁-C₄)алкоксикарбонил(C₁-C₄)алкил», «(C₁-C₄)алкоксикарбонил», «амино(C₁-C₄)алкил», «(C₁-C₄)алкиламино», «(C₁-C₄)алкилкарбамоил(C₁-C₆)алкил», «(C₁-C₄)диалкилкарбамоил(C₁-C₄)алкил» «моно- или ди-(C₁-C₄)алкиламино(C₁-C₄)алкил», «амино(C₁-C₄)алкилкарбонил» «дифенил(C₁-C₄)алкил», «фенил(C₁-C₄)алкил», «фенилкарбоил(C₁-C₄)алкил», «фенокси(C₁-C₄)алкил» и «(C₁-C₄)алкилсульфонил», подразумеваются соответственно. Сходным образом, другие производные выражения, такие как (C₁-C₄)алкоксиэтокси будут подразумеваться соответственно. Другое производное выражение моно- или ди-фтор(C₁-C₄)алкил должно означать, что один или два водорода замещены фтором. Иллюстративные примеры монофтор(C₁-C₄)алкила включают фторметил, 2-фтор-эт-1-ил или 1-фтор-эт-1-ил, 1-фтор-1-метил-эт-1-ил, 2-фтор-1-метил-эт-1-ил, 3-фтор-проп-1-ил и т. п. Иллюстративные примеры дифтор(C₁-C₄)алкила включают дифторметил, 2,2-дифтор-эт-1-ил, 1,2-дифтор-эт-1-ил или 1,1-дифтор-эт-1-ил, 1,2-дифтор-1-метил-эт-1-ил, 2,2-дифтор-1-метил-эт-1-ил, 1,3-дифтор-проп-1-ил и т. п.

Как используется в данном документе, выражение «(C₃-C₇)циклоалкил» или «(C₃-C₇)карбоциклическое кольцо» включает все из известных циклических радикалов. Иллюстративные примеры «циклоалкила» или «карбоциклического» включают, без какого-либо ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. п. Производные выражения, такие как «циклоалкокси» или «циклоалкилокси», «циклоалкилоксиэтокси», «циклоалкилалкил», «циклоалкиларил», «циклоалкилкарбонил», подразумеваются соответственно. Следует дополнительно отметить, что выражение «(C₅-C₈)карбоциклический» будет иметь такое же значение, как «(C₅-C₈)циклоалкил».

«Галоген» (или «гало») означает хлор (хлор-), фтор (фтор-), бром (бром-) и йод (йод-).

Как используется в данном документе, «пациент» означает теплокровное животное, такое как, например, крысы, мыши, собаки, кошки, морские свинки и приматы, такие как люди.

Как используется в данном документе, выражение «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный растворитель, диспергирующее средство, вспомогательное вещество, адъювант или другой материал, который смешивают с соединением данного изобретения для того, чтобы обеспечить образование фармацевтической композиции, т. е. лекарственной формы, допустимой для введения пациенту. Один пример такого носителя представляет собой фармацевтически приемлемое масло, типично применимое для парентерального введения.

Выражение «фармацевтически приемлемые соли», как используется в данном документе, означает, что соли соединений данного изобретения могут использоваться в медицинских препаратах. Другие соли могут, однако, быть пригодными в получении соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Применимые фармацевтически приемлемые соли соединений этого изобретения включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, быть образованы путем смешивания раствора соединения по данному изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, уксусная кислота, салициловая кислота, коричная кислота, 2-феноксибензойная кислота, гидроксибензойная кислота, фенилуксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кислые соли металлов, такие как моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия, могут также быть образованы. Также соли, образованные таким образом, могут присутствовать либо как моно-, либо дикислые соли и могут существовать, по сути, безводными или могут быть гидратированными. Кроме того, если соединения данного изобретения несут остаток кислоты, то их применимые фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные с применимыми органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.

Как используется в данном документе, выражение «пролекарсто» будет иметь общепринятое значение в данном уровне техники. Одно такое определение включает фармакологически неактивное химическое соединение, которое будучи метаболизированным или химически трансформированным с помощью биологической системы, такой как система млекопитающего, превращается в фармакологически активное вещество.

Выражение «стереоизомеры» является общим выражением, применимым для всех изомеров отдельных молекул, которые отличаются только по ориентации их атомов в пространстве. Обычно оно включает зеркальные изомеры, которые обычно образуются благодаря по меньшей мере одному асимметричному центру (энантиомеры). Если соединения по данному изобретению обладают двумя или более асимметричными центрами, они могут дополнительно существовать как диастереоизомеры, также определенные отдельные молекулы могут существовать как геомертические изомеры (цис/транс). Сходным образом, определенные соединения этого изобретения могут существовать в смеси двух или более структурно различных форм, которые находятся в быстром равновесии, общеизвестные как таутомеры. Иллюстративные примеры таутомеров включают кетоэнольные таутомеры, фенол-кетонные таутомеры, нитрозо-оксимные таутомеры, имин-энаминные таутомеры и т. п. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любой пропорции включены в объем данного изобретения.

Выражение «сольват», как используется в данном документе, означает агрегат, который состоит из растворенного иона или молекулы с одной или несколькими молекулами растворителя. Сходным образом, «гидрат» означает растворенный ион или молекулу с одной или несколькими молекулами воды.

В широком смысле выражение «замещенный», как подразумевается, включает все возможные заместители органических соединений. В нескольких из специфических вариантов осуществления, как раскрыто в данном документе, выражение «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (C_1-C₂₀)алкил, (C_2-C₆)алкенил, (C_1-C₆)перфторалкил, фенил, гидрокси, -CO₂H, сложный эфир, амид, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)тиоалкил, (C₁-C₆)перфторалкокси, -NH₂, Cl, Br, I, F, CN, SF₅, -NH-низший алкил и -N(низший алкил)₂, если не указано особо. Однако любой из других применимых заместителей, известных специалисту в данной области, может также быть использован в этих вариантах осуществления.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое является эффективным в лечении указанного заболевания, расстройства или состояния.

Выражение «лечение» относится к следующему:

(i) предупреждение возникновения заболевания, расстройства или состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и (или) состоянию, но который еще не был продиагностирован как имеющий его;

(ii) ингибирование заболевания, расстройства или состояния, т. е. купирование его развития; и

(iii) облегчение заболевания, расстройства или состояния, т.е. обеспечение ремиссии заболевания, расстройства и (или) состояния.

Таким образом, в соответствии с практическим применением этого изобретения обеспечивается соединение формулы I:

,

где

n представляет собой 1, 2 или 3;

R₁ выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, этил, 2-фторэтил и пропил;

R₂ выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, этил, 2-фторэтил, пропил, 1,1-дифторпропил, метоксиметил, 2-фторэтоксиметил и этокси-1-фторэтил;

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (C₁-C₄)алкил, фенил и бензил; или

R₃ и R₄, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют замещенное или незамещенное C₃-C₇ карбоциклическое кольцо; и

R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₄)алкил и (C₁-C₄)алкокси.

Как уже упоминалось выше, соединение формулы I может присутствовать в виде соли, когда существует такая возможность. Все формы солей, которые могут быть предусмотрены, являются частью этого изобретения.

В варианте осуществления этого изобретения соединение этого изобретения представлено формулой (II):

,

где

R₁ выбран из группы, включающей водород, метил и этил;

R₂ выбран из группы, включающей водород, метил, этил, пропил и 1,1-дифторпропил;

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей метил, этил и пропил; или

R₃ и R₄, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют кольцо циклопропила, циклобутила или циклопентила; и

R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил и этил.

В другом варианте осуществления этого изобретения соединение формулы (II) имеет следующие заместители:

R₁ представляет собой водород или этил;

R₂ представляет собой водород или метил;

R₃ и R₄ каждый представляют собой метил; и

R₅ представляет собой водород, фтор или метил;

R₆ представляет собой водород или метил.

В качестве специфических примеров соединения формулы (II), следующие соединения могут быть перечислены, без каких-либо ограничений:

(S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(6-бром-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(6-хлор-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(6-фтор-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(1,1,6-триметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-6-этил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-5-(1,1-дифтор-пропил)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и

(S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-5-метил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Более конкретно, следующие соединения перечислены как соединения формулы (II):

(S)-2-(6-фтор-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(6-бром-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(1,1,6-триметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и

(S)-2-(6-хлор-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

В другом варианте осуществления соединение этого изобретения может быть представлено формулой III:

,

где

R₁ выбран из группы, включающей водород, метил и этил;

R₂ выбран из группы, включающей водород, метил, этил, пропил и 1,1-дифторпропил;

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей метил, этил и пропил; или

R₃ и R₄, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют кольцо циклопропила, циклобутила или циклопентила; и

R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил и этил.

Соединение формулы (III) может также присутствовать в форме соли; все такие формы являются частью этого изобретения.

В варианте осуществления этого изобретения соединение формулы (III) имеет:

R₁ представляет собой водород или этил;

R₂ представляет собой водород, метил или 1,1-дифторпропил;

R₃ и R₄ каждый представляют собой метил; и

R₅ представляет собой водород, фтор или метил;

R₆ представляет собой водород или метил.

В качестве специфических примеров соединения формулы (III), без какого-либо ограничения, перечислены следующие соединения:

(S)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-6-этил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

(S)-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и

(S)-5-(1,1-дифтор-пропил)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

В другом варианте осуществления этого изобретения соединение может быть представлено формулой IV:

,

где

R₁ выбран из группы, включающей водород, метил и этил;

R₂ выбран из группы, включающей водород, метил, этил, пропил и 1,1-дифторпропил;

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей метил, этил и пропил; или

R₃ и R₄, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют кольцо циклопропила, циклобутила или циклопентила; и

R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил и этил.

Соединение формулы (IV) может также присутствовать в форме соли; все такие формы являются частью этого изобретения.

В дополнительном варианте осуществления этого изобретения соединение формулы (IV) имеет:

R₁ представляет собой водород;

R₂ представляет собой водород;

R₃ и R₄ каждый представляют собой метил; и

R₅ представляет собой водород, фтор или метил;

R₆ представляет собой водород или метил;

или его соли.

В качестве специфического примера соединения формулы (IV), без какого-либо ограничения, перечислено следующее соединение:

(S)-2-(5,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Указанное выше соединение может находиться в форме соли.

Соединения этого изобретения могут быть синтезированы с помощью любой из процедур, известных специалисту в данной области. В частности, некоторые из исходных материалов, используемых в получении соединений этого изобретения, известны или являются сами по себе коммерчески доступными. Соединения этого изобретения и некоторые из соединений-предшественников могут также быть получены способами, используемыми для получения сходных соединений, как сообщается в литературе и как дополнительно описано в данном документе.

Более конкретно, соединения, раскрытые в данном документе, могут быть синтезированы согласно следующим процедурам Схем 1-8, где n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено для Формулы I, если обратное не указано особо.

Схема 1 иллюстрирует синтез некоторых из соединений формулы (I) этого изобретения, где R₁, R₅ и R₆ представляют собой водород. Однако сходная схема синтеза может быть применима для других соединений формулы (I) этого изобретения, где R₁, R₅ и R₆ являются другими, чем водород, как определено в данном документе.

Схема 1

На Этапе 1, Схема 1, метокси-бензоциклоалканон формулы V реагирует с подходящим реагентом для образования соединения формулы (VI). В основном такие реакции могут быть осуществлены с помощью реагента диалкила или диарила металла формулы MR₃R₄. Например, цинковый реагент может быть использован. Более конкретно, такие реакции раскрыты в публикации патентной заявки США 2006100460.

На Этапе 2, Схема 1, соединение формулы (VI) далее деметилируют для образования соединения формулы (VII). Любая из известных процедур, которая приводит к такому деметилированию, может быть использована здесь. Примеры таких реакций включают, без какого-либо ограничения, отщепление метоксигрупп с помощью кислот Льюиса, таких как трибромид бора, или использование реагента йодтриметилсилана или любых других эквивалентных реагентов.

На Этапе 3, Схема 1, (S)-глицидилтозилат формулы (VIII) реагирует с подходящим цианамидным соединением для образования оксазолиламина формулы (IX) в применимом растворителе. Любое из известных цианамидных соединений, которое реагирует с эпоксидом для образования оксазолиламинов, может быть использовано в этой реакции. Подходящие цианамиды для этой цели включают, без какого-либо ограничения, кислый цианамид натрия, кислый цианамид лития, кислый цианамид калия, кислый цианамид цезия и т. п. Например, Схема 1 представляет для примера кислый цианамид натрия в качестве подходящего цианамидного соединения. Реакция может, как правило, быть проведена в спиртовых растворителях, таких как метанол, этанол, изопропанол и т. п. или их смеси. Реакцию дополнительно проводят при приемлемой температуре, например при температурах около или выше окружающей среды.

На Этапе 4, Схема 1, оксазолиламин формулы (IX) реагирует с α,β-ненасыщенным алкиновым сложным эфиром формулы (X), где R_c представляет собой (C₁-C₄)алкил, фенил или бензил, для образования соединения формулы (XI). Эта реакция может, кроме того, быть проведена, используя любую из процедур, известных специалисту в данной области. Обычно, такая дополнительная реакция проводится в приемлемом спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол или их смеси. Такие дополнительные реакции можно также провести, используя α,β-ненасыщенный алкиновый сложный эфир формулы (X) сам по себе в качестве растворителя. Реакцию, как правило, проводят при температуре окружающей среды или выше, чем температура окружающей среды. В более общем смысле, реакцию проводят при температуре кипения растворителя. Однако температура выше температуры окружающей среды, включая микроволновую печь, может также использоваться для проведения этой реакции при температуре в диапазоне от около 100°С до около 200°С.

На Этапе 5, Схема 1, соединение формулы (XI), полученное на Этапе 4, реагирует с соединением формулы (VII), полученным на Этапе 2. Такие реакции замещения, как правило, проводят в апротонном полярном растворителе, таком как DMF (диметилформамид) или ацетонитрил, и в присутствии применимого основания, такого как щелочные карбонаты, например карбонат цезия, или органического основания, такого как триэтиламин. Альтернативно, соединение формулы (XI) в апротонном растворителе, таком как DMF или ацетонитрил/дихлорметан/DMSO (диметилсульфоксид), может быть обработано смесью гидрида натрия и соединения формулы (VII) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или DMF. Температуры реакции могут быть от ниже температуры окружающей среды до температуры выше окружающей среды, но типично реакцию проводят от температуры окружающей среды до умеренно более высоких температур в диапазоне от 30 до 60°С. Различные другие соединения формулы (I) могут сходным образом быть получены, используя соответствующие исходные материалы.

Схема 2 иллюстрирует другой подход для получения соединений этого изобретения, где R₂ представляет собой водород, и R₁ является таким, как определено в данном документе. Однако вариации этого схематического подхода могут использоваться для получения других вариантов соединения формулы (I), где R₂ отличный от водорода.

Схема 2

На Этапе 1, Схема 2, оксазолиламин формулы (IX) реагирует с β-формил-алкановым сложным эфиром формулы (XII), где R представляет собой (C₁-C₄)алкил, фенил или бензил. Этот этап обычно проводят, используя разнообразные принятые в уровне техники условия реакции. Например, она может быть проведена в органическом растворителе в присутствии подходящего основания для образования соединения формулы (XIII).

На Этапе 2, Схема 2, соединение формулы (XIII) затем реагирует с соединением формулы (VII), полученным на Этапе 2 Схемы 1. Такие реакции замещения, как правило, проводят сходным образом с процедурами, используемыми на Этапе 5, Схема 1, как описано выше, для того чтобы получить соединение формулы (I).

Схема 3 обеспечивает другой подход для получения соединений формулы (I), где R₁ представляет собой водород, как проиллюстрировано на Схеме 1. В этом подходе оксазолиламин формулы (IX) вначале реагирует с соединением формулы (VII), который затем циклизируют для образования соединений формулы (I).

Схема 3

На Этапе 1, Схема 3, оксазолиламин формулы (IX) вначале реагирует с соединением формулы (VII), используя любую из принятых в уровне техники процедур, в подходящем органическом растворителе и температурных условиях для образования соединения формулы (XIV).

На Этапе 2, Схема 3, соединение формулы (XIV) затем реагирует с α,β-ненасыщенным алкиновым сложным эфиром формулы (X) для образования соединения формулы (I). Эту реакцию могут снова проводить, используя сходные процедуры, как описано выше на Этапе 4, Схема 1.

Схема 4 дополнительно иллюстрирует другую вариацию для получения соединений формулы (I) этого изобретения. В этом подходе соединение формулы (XIV) реагирует с α-формил-алкановым сложным эфиром формулы (XII), где R представляет собой (C₁-C₄)алкил, фенил или бензил. Этот этап можно провести, используя сходные процедуры, как описано выше для Этапа 1, Схема 2.

Схема 4

Схема 5 дополнительно иллюстрирует другой подход для получения соединений формулы (I) этого изобретения, где R₂ представляет собой водород.

На Этапе 1, Схема 5, соединение формулы (VII) реагирует с оксираном формулы (XV) в органическом растворителе для образования соединения формулы (XVI). Эта реакция может быть проведена, используя любую из процедур, известных в данном уровне техники. Например, такие реакции, как правило, проводят в подходящем органическом растворителе в присутствии подходящего основания при температурных условиях от окружающих до выше окружающих. Растворители, которые могут использоваться в этом этапе, могут быть любыми из растворителей, традиционно используемых для таких реакций. Например, подходящие растворители представляют собой кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон (MEK) и т. п. Подходящее основание для этой реакции включает, без ограничения, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и т. п. Как правило, используют карбонат калия. Также наблюдалось, что температура, при которой проводят реакцию, может контролировать стереоселективность этой реакции. Например, температура реакции ниже 50°С способствует большей стереоселективности. Более конкретно, температурный диапазон от около 40°С до около 50°С может быть использован в зависимости от используемого растворителя и заместителей на соединении формулы (VII).

На Этапе 2, Схема 5, полученное оксирановое соединение формулы (XVI) реагирует с соединением цианамидом для образования оксазолил амина формулы (XVII). Эта реакция может быть проведена при сходных условиях реакции, как описано выше на Этапе 3, Схема 1.

Схема 5

На Этапе 3, Схема 5, соединение формулы (XVII) реагирует с β-формил-алкановым сложным эфиром формулы (XII), где R представляет собой (C₁-C₄)алкил, фенил или бензил, для образования соединения формулы (I). Этот этап может быть проведен, используя сходные процедуры, как описано выше на Этапе 1, Схема 2.

Схема 6 обеспечивает альтернативный подход для получения соединений формулы (I), где R₁ представляет собой водород, используя соединение формулы (XVII) и α,β-ненасыщенный алкиновый сложный эфир формулы (X).

Схема 6

Некоторые из промежуточных соединений, описанных в Схемах 1-6, или легко доступны, и (или) могут быть получены, используя любую из процедур, известных в данном уровне техники. Например, Схема 7 иллюстрирует получение соединения формулы (XII), которое включает реакцию сложного эфира карбоновой кислоты формулы (XVIII) с формиловым сложным эфиром. Такие дополнительные реакции могут быть проведены, используя любой из способов, известных в данном уровне техники. Например, сложный эфир карбоновой кислоты формулы (XVIII) реагирует вначале с алкилом лития, таким как н-бутиллитий, в присутствии применимого основания, такого как диизопропиламин, и затем реагирует с алкил формиатом, таким как этил формиат, для образования соединения формулы (XII). Такие реакции могут быть проведены в любых применимых органических растворителях, таких как неполярные растворители, включая простой эфир, гексаны, петролейный эфир и т. п., при температурах реакции ниже окружающей, окружающей или выше окружающей. Обычно такие реакции проводят в инертной атмосфере при температурных условиях ниже окружающих.

Схема 7

Схема 8 дополнительно иллюстрирует получение промежуточных фенольных соединений, сходных с соединением формулы (VII), которые могут быть использованы в одной или нескольких из описанных выше схем 1-6 для того, чтобы получить соединения формулы (I), где R₅ является отличным от водорода. Сле