Синтез трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты и его промежуточные продукты

Синтез трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты и его промежуточные продукты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение направлено на способ синтеза трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты (I) и его промежуточные продукты.

Предпосылки изобретения

WO2001/13811 раскрывает соединения, включающие [(бензиламин)-пиперидин-1-ил] (арил или гетероарил)метанон в качестве ингибиторов триптазы и описывает возможные применения таких соединений вследствие того, что триптаза вовлечена во множество биологических процессов, включая расщепление сосудорасширяющих и бронхорасслабляющих нейропептидов (Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, pages 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, pages 947-951; и Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, pages 27-32) и модуляцию бронхиальной чувствительности к гистамину (Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, pages 175-179).

WO2005/097780 более подробно раскрывает (бензиламин)-пиперидин-1-ил тиенилметанон, т.е. соединение формулы A, его получение и применение для лечения болезненных состояний,

поддающихся модуляции путем ингибирования триптазы. WO2005/097780 также раскрывает, что соединение формулы A получают посредством сочетания следующих соединений 14 и I, которые показаны на Схеме A, и последующего снятия защитных групп со связанного продукта.

Схема A

Соединение I получили с помощью синтеза, включающего семь стадий, как показано на нижеприведенной Схеме B.

Схема B

В то время как вышеупомянутый синтез служит для получения соединения I в лабораторном масштабе, соединение I было бы лучше получать с применением меньшего количества стадий. Данное изобретение представляет существенное улучшение пути синтеза по Схеме B, так как он существенно короче.

Сущность изобретения

Данное изобретение направлено на улучшенный способ получения трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты (I); более конкретно - на его синтез в три стадии. Первая стадия включает образование бороновой кислоты путем обработки трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-бензил)-карбаминовой кислоты в условиях борирования. Вторая стадия включает введение получившейся в результате первой стадии 5-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-2-фторбензолбороновой кислоты в реакцию с 4-галоген-пиридином, таким как 4-хлор-пиридин или 4-бром-пиридин в условиях сочетания по Сузуки с выходом трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-2-пиридин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты. Третья стадия включает применение условий селективной гидрогенизации к продукту второй стадии с выходом соединения I. Данное изобретение также направлено на промежуточные продукты 5-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-2-фторбензолбороновую кислоту (соединение 11) и трет-бутиловый сложный эфир (4-фтор-2-пиридин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты (соединение 13).

Подробное описание изобретения

Используемые в данном описании изобретения следующие сокращения и определения, если не указано иного, следует понимать как имеющие следующие значения:

Перечень сокращений

n-BuOAc	n-бутилацетат
n-BuLi	n-бутиллитий
t-Bu	трет-бутил
t-BuOH	трет-бутанол
DCM	дихлорметан, CH2Cl2 или метиленхлорид
DMF	диметилформамид
DMSO	диметилсульфоксид
dppf	1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
экв.	эквивалент(ы)
Et	этил
Et2O	диэтиловый эфир
EtOH	этанол
EtOAc	этилацетат
HPLC	высокоэффективная жидкостная хроматография
Me	метил
MTBE	метил t-бутиловый эфир
MeOH	метанол
Na2CO3	углекислый натрий
Na2SO4	сульфат натрия
NMR	ядерно-магнитный резонанс
Pd(PPh3)4	тетракистрифенилфосфин палладия
Pd(PPh3)2Cl2	дихлорид бистрифенилфосфин палладия (II)
PdCl2dppf	дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия (II)
Pd(dtbpf)Cl2	дихлорид 1,1'бис(ди-t-бутилфосфино)ферроцен палладия
Pd2(dba)3	трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)
Pd(OAc)2	ацетат палладия(II)
P(Cy)3	трициклогексилфосфин
t-Bu3P	три-t-бутилфосфин
PPh3	трифенилфосфин
PrOH	пропанол
i-PrOH	изопропанол
i-PrOAc	изопропилацетат
t-BuOK	трет-бутилат калия
PPSE	сложный триметилсилиловый эфир
	полифосфорной кислоты
rt	комнатная температура
Rt	время хранения
TFA	трифторуксусная кислота
TFAA	трифторуксусный ангидрид
THF	тетрагидрофуран
TLC	тонкослойная хромотография

Термины

«Водная кислота» означает водный раствор неорганической (минеральной) кислоты, такой как соляная кислота, фосфорная кислота и т.п., или водный раствор органической кислоты, такой как уксусная кислота и т.п.

«Условия борирования» означают условия с использованием супероснования, средства, образующего бороновую кислоту, растворителя для борирования и температуры реакции борирования.

«Супероснование» означает чрезвычайно сильное основание, такое как комбинация литийорганического реагента формулы RLi, где R представляет собой алкильную или арильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода, и объемного алкоксида калия, такого как калия трет-бутилат или калия трет-пентоксид и т.п.

«Средство образующее бороновую кислоту» означает триалкилборонат, такой как триметилборат, триэтилборат, трипропилборат, триизопропилборат, трибутилборат и т.п.

«Растворитель для борирования» означает простой эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, THF, 2-метилтетрагидрофуран, MTBE, диметоксиэтан и т.п.

«Температура борирования» означает от приблизительно -30 до -100°C.

«4-галогенпиридин» означает 4-(йод, бром или хлор)пиридин или его соль.

«Условия сочетания по Сузуки» означают условия с использованием растворителя для сочетания по Сузуки, катализатора сочетания по Сузуки и температуры реакции сочетания по Сузуки.

«Растворитель для сочетания по Сузуки» означает спиртовой растворитель с точкой кипения ≥ таковой для изопропилового спирта, такой как n-пропиловый спирт, n-бутиловый спирт или т.п.; полярный апротонный растворитель, такой как диметилформамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид или т.п.; эфирный растворитель, такой как THF, 2-метилTHF, диметоксиэтан, MTBE или т.п.; или смесь из любых из вышеупомянутых растворителей и воды или толуола.

«Катализатор сочетания по Сузуки» означает Pd катализатор, такой как Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂(dba)₃, PdCl₂dppf, Pd(dtbpf)Cl₂ или т.п.; или Pd катализатор, такой как Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃ или т.п., в сочетании с лигандом-фосфином, таким как PPh₃, dppf, t-Bu₃P, P(Cy)₃ или т.п.

«Температура реакции сочетания по Сузуки» означает температуру от приблизительно 60°C до приблизительно 100°C, т.е. температуры точки кипения реакционной смеси сочетания по Сузуки.

«Условия гидрогенизации» означают условия с использованием катализатора гидрогенизации, растворителя гидрогенизации, температуры реакции гидрогенизации и давления гидрогенизации.

«Растворитель для реакции гидрогенизации» означает растворитель на основе сложного эфира, такой как EtOAc, i-PrOAc, BuOAc и т.п.; спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.п.; или AcOH; или смесь спиртового растворителя или растворителя на основе сложного эфира, и воды, и уксусной кислоты

«Катализатор гидрогенизации» означает Pt/C, PtO₂, Pd/C, Pd(OH)₂, Rh/C и т.п. с или без добавления неорганической кислоты, такой как HCl и т.п., или органической кислоты, такой как уксусная кислота и т.п.

«Температура реакции гидрогенизации» означает от приблизительно 10 до приблизительно 60°C.

«Давление гидрогенизации» означает от приблизительно 10 до приблизительно 1000 фунтов на квадратный дюйм водорода (верхний предел продиктован технической оснащенностью).

Конкретные варианты осуществления

В конкретном варианте осуществления способа по данному изобретению супероснование означает комбинацию n-бутиллития и калия трет-бутилата («основание Шлоссера»).

В другом конкретном варианте осуществления способа по данному изобретению «растворитель для борирования» означает THF.

В другом конкретном варианте осуществления способа по данному изобретению «средство, образующее бороновую кислоту» означает триизопропилборат.

В другом конкретном варианте осуществления способа по данному изобретению температура борирования составляет от приблизительно -70°C до приблизительно -45°C.

В другом конкретном варианте осуществления способа по данному изобретению растворитель для сочетания по Сузуки представляет собой диметоксиэтан.

В другом конкретном варианте осуществления способа по данному изобретению катализатор сочетания по Сузуки представляет собой Pd(PPh₃)₄.

В другом конкретном варианте осуществления способа по данному изобретению сочетание по Сузуки осуществляется при приблизительно 85°C.

В другом конкретном варианте осуществления способа по данному изобретению растворитель для гидрогенизации представляет собой EtOAc.

В другом конкретном варианте осуществления способа по данному изобретению катализатор гидрогенизации представляет собой Pt/C.

В другом конкретном варианте осуществления способа по данному изобретению температура реакции гидрогенизации равна приблизительно температуре окружающей среды.

В другом конкретном варианте осуществления способа по данному изобретению давление гидрогенизации составляет от приблизительно 10 до приблизительно 60 фунтов на квадратный дюйм.

Подробности получения

Исходные материалы для получения соединения I согласно нижеприведенной Схеме 1 доступны в продаже.

Схема 1

4-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-фторбензол (соединение 10), полученный согласно способу Tetrahedron 2965, 57, 2001, который включен в этот документ ссылкой, вводят в реакцию с супероснованием в эфирном растворителе при достаточно низкой температуре, как например, от приблизительно -100°C до приблизительно -30°C. Получившуюся в результате смесь вводят в реакцию со средством, образующим бороновую кислоту. Гашение получившейся в результате смеси водной кислотой дает 5-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-2-фторбензолбороновую кислоту (соединение 11). Соединение 11 вводят в реакцию с 4-галогенпиридином (соединение 12) или его гидрогалогенидными солевыми формами в спиртовом растворителе с точкой кипения по меньшей мере как у изопропилового спирта, полярного апротонного растворителя или эфирного растворителя. Соединение 11 и соединение 12 в смеси из любых из вышеупомянутых растворителей и воды в присутствии соответствующего катализатора сочетания по Сузуки при температуре реакции сочетания по Сузуки дает соединение 13.

Соединение 13 восстанавливают в условиях гидрогенизации до соединения I путем обработки водородом в присутствии катализатора гидрогенизации с добавлением или без добавления неорганической кислоты, такой как HCl и т.п., или органической кислоты, такой как уксусная кислота и т.п., в растворителе для реакции гидрогенизации; при температуре реакции гидрогенизации и давлении гидрогенизации.

Пример

Данное изобретение можно будет легче понять со ссылкой на следующий неограничивающий Пример, который иллюстрирует данное изобретение. Следующий пример представлен с целью более полно проиллюстрировать конкретный вариант осуществления данного изобретения. Тем не менее их никоим образом не следует истолковывать как ограничивающие широкий объем данного изобретения.

В спектрах ядерно-магнитного резонанса (NMR), о которых сообщается ниже, химические сдвиги выражены в частях на миллион (ppm) по отношению к тетраметилсилану. Сокращения имеют следующие значения: br = широкий, dd = двойной дуплет, s = синглет; m = мультиплет.

ПРИМЕР 1

Стадия A: Получение 5-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-2-фторбензолбороновой кислоты (11)

К смеси 4-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-фторбензола (Tetrahedron 2001, 57, page 2965, который включен в этот документ ссылкой) (2,84 г, 12,6 ммоль) и t-BuOK (2,83 г, 12,6 ммоль) в THF (40 мл) при от -60 до -70°C добавляют n-BuLi (15,75 мл, 1,6 M, 25,2 ммоль) на протяжении периода примерно 10 мин. Реакционную смесь помешивают при данной температуре дополнительно 1,5 ч, после чего добавляют триизопропилборат (2,37 г, 12,6 ммоль). Смеси позволяют нагреться до -45°С, после чего ее гасят 2 н. водной HCl. Реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры с помешиванием на протяжении ночи. Полученную в результате суспензию выделяют путем фильтрации и высушивают в вакуумной печи с получением 1,9 г (56%) соединения 11 в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,72 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,01 (м, 1H), 5,22 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,28 (д, J=5,4 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H).

Стадия B: Получение трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиридин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты (13)

Смесь из соединения 11 (135 мг, 0,5 ммоль), 4-хлорпиридингидрохлорида (107 мг, 0,713 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (45 мг, 0,04 ммоль) и Na₂CO₃ (160 мг, 1,51 ммоль) в смеси из диметоксиэтана (2,2 мл) и воды (0,7 мл) нагревают до 85°C в течение 5 ч. Смесь охлаждают до rt и разделяют между водой и EtOAc. Органическую фазу высушивают с использованием Na₂SO₄ и концентрируют в роторном испарителе с получением 100 мг (59%) соединения 13.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,68-8,62 (м, 2H), 7,80-7,42 (м, 2H), 7,40-7,35 (м, 1H), 7,36-7,24 (м, 1H), 7,18-7,08 (м, 1H), 5,26-5,18 (шир. с, 1H), 4,25 (д, J=5,5 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H).

Стадия C: Получение гидрохлорида трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты (I)

Смесь из соединения 13 (1,25г, 4,1 ммоль) и PtO₂ (200 мг) в EtOAc (20 мл) и уксусной кислоте (10 мл) гидрогенизируют в шейкере Парра при H₂ (50 psi -60 psi) на протяжении ночи. К смеси добавляют n-BuOAc (40 мл). Полученную в результате суспензию отфильтровывают через броунмиллерит и концентрируют до приблизительно 30 мл неочищенного раствора. Неочищенный раствор внесли в раствор 2 н. HCl в этиловом эфире (5 мл) и MTBE (35 мл) при 0°C. Полученное в результате твердое вещество собирают с помощью фильтрации с последующими промыванием дополнительным MTBE и сушкой в печи при 50°C с получением 0,93 (65%) г продукта I в виде соли HCl.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,30-9,10 (шир. с, 2H), 7,44-7,35 (м, 1H), 7,16-7,03 (м, 3H), 4,08 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,31 (шир. с, 2H), 3,20-2,87 (м, 3H), 1,95-1,80 (м, 4H), 1,39 (с, 9H).

1. Способ получения 5-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-2-фторбензолбороновой кислоты, включающий борирование 4-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-фторбензола агентом, образующим бороновую кислоту, в условиях борирования и затем гашение полученной в результате смеси водной кислотой с выходом 5-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-2-фтор-бензолбороновой кислоты.

2. Способ по п.1, где в условиях борирования используют супероснование.

3. Способ по п.2, где супероснование представляет собой комбинацию литийорганического реагента формулы RLi, где R представляет собой алкильную или арильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода, и объемного алкоксида калия, такого как калия трет-бутилат или калия трет-пентоксид и т.п.

4. Способ по п.3, где супероснование представляет собой комбинацию n-бутиллития и калия трет-бутилата.

5. Способ по п.1, где в условиях борирования используют средство, образующее бороновую кислоту, которое представляет собой триалкилборонат.

6. Способ по п.5, где триалкилборонат выбирают из триметилбората, триэтилбората, трипропилбората, триизопропилбората, трибутилбората и т.п.

7. Способ по п.6, где триалкилборонат представляет собой триизопропилборат.

8. Способ по п.1, где в условиях борирования используют растворитель для борирования, который представляет собой эфирный растворитель, выбранный из диэтилового эфира, THF, 2-метилтетрагидрофурана, MTBE, диметоксиэтана и т.п.

9. Способ по п.8, где эфирный растворитель представляет собой THF.

10. Способ по п.1, где в условиях борирования используют температуру реакции борирования от приблизительно -100°C до приблизительно -30°C.

11. Способ по п.10, где температура реакции борирования составляет от приблизительно -70°C до приблизительно -45°C.

12. Способ по п.1, где водная кислота представляет собой HCl или H₃PO₄.

13. Способ по п.12, где водная кислота представляет собой HCl.

14. Способ получения трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиридин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты, включающий сочетание 5-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-2-фторбензолбороновой кислоты по п.1 и 4-галогенпиридина в условиях сочетания по Сузуки с выходом трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиридин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты.

15. Способ по п.14, где в условиях сочетания по Сузуки используют растворитель для сочетания по Сузуки, выбранный из спиртового растворителя с точкой кипения, по меньшей мере, как у i-пропилового спирта, полярного апротонного растворителя, или растворителя типа простого эфира, или смеси из любых из вышеупомянутых растворителей и воды или толуола.

16. Способ по п.15, где растворитель для сочетания по Сузуки представляет собой растворитель - простой эфир, выбранный из THF, толуола, 2-метил-THF или диметоксиэтана.

17. Способ по п.16, где эфирный растворитель представляет собой диметоксиэтан.

18. Способ по п.14, где в условиях сочетания по Сузуки используют катализатор Сузуки, выбранный из Pd катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂(dba)₃, PdCl₂dppf, Pd(dtbpf)Cl₂ или т.п.; или Pd катализатора, такого как Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃ или т.п. в сочетании с лигандом-фосфином, таким как PPh₃, dppf, t-Bu₃P, P(Cy)₃ или т.п., и сильным основанием.

19. Способ по п.18, где катализатор сочетания по Сузуки представляет собой Pd(PPh₃)₄.

20. Способ по п.14, где в условиях сочетания по Сузуки используют температуру реакции сочетания по Сузуки от приблизительно 60°C до приблизительно 100°C.

21. Способ по п.20, где температура реакции сочетания по Сузуки составляет приблизительно 85°C.

22. Способ по п.14, где 4-галогенпиридин представляет собой 4-хлорпиридин.

23. Способ получения гидрохлорида трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты (I), включающий восстановление трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиридин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты по п.14 в условиях восстановительной гидрогенизации и затем обработку HCl с выходом гидрохлорида трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты.

24. Способ по п.23, где в условиях восстановительной гидрогенизации используют катализатор гидрогенизации, выбранный из Pt/C, PtO₂, Pd/C, Pd(OH)₂, Rh/C и т.п. с или без добавления неорганической кислоты, такой как HCl и т.п., или органической кислоты, такой как уксусная кислота и т.п.

25. Способ по п.24, где катализатор гидрогенизации представляет собой PtO₂.

26. Способ по п.23, где в условиях восстановительной гидрогенизации используют растворитель для гидрогенизации, выбранный из растворителя на основе сложного эфира, такого как EtOAc, i-PrOAc, BuOAc и т.п.; спиртового растворителя, такого как метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.п.; или AcOH; или смеси спиртового растворителя или растворителя на основе сложного эфира и воды и уксусной кислоты.

27. Способ по п.26, где растворитель для гидрогенизации представляет собой i-PrOAc.

28. Способ по п.23, где в условиях восстановительной гидрогенизации используют температуру реакции гидрогенизации от приблизительно 10°C до приблизительно 60°C.

29. Способ по п.28, где температура реакции гидрогенизации равна приблизительно температуре окружающей среды.

30. Способ по п.23, где в условиях восстановительной гидрогенизации используют давление гидрогенизации от приблизительно 10 до приблизительно 1000 фунтов на квадратный дюйм.

31. Способ по п.30, где давление гидрогенизации составляет от приблизительно 50 до приблизительно 60 фунтов на квадратный дюйм.