Производные урацила или тимина для лечения гепатита с

Производные урацила или тимина для лечения гепатита с

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По настоящей патентной заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США №60/972877 (поданной 17 сентября 2007) и предварительной патентной заявки США №61/096791 (поданной 13 сентября 2008). Полный текст этих заявок включен в качестве ссылки в эту заявку.

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] Настоящее изобретение относится: (а) к соединениям и их солям, которые, среди прочего, применяются в качестве ингибиторов вируса гепатита С (HCV); (b) к промежуточным соединениям, применяемым для получения таких соединений и солей; (с) композициям, содержащим такие соединения и соли; (d) способам получения таких промежуточных соединений, соединений, солей и композиций; (е) способам применения таких соединений, солей и композиций; и (f) наборам, содержащим такие соединения, соли и композиции.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Гепатит С представляет собой переносимое с кровью инфекционное вирусное заболевание, вызываемое гапатотропным вирусом, называемым HCV. К настоящему времени известно по меньшей мере шесть различных генотипов HCV (с несколькими подтипами в пределах каждого генотипа). В Северной Америке преобладает HCV генотипа 1а, за которым следует HCV генотипов 1b, 2а, 2b и 3а. В Соединенных Штатах, HCV генотипов 1, 2 и 3 являются наиболее распространенными, при этом примерно у 80% пациентов с гепатитом С имеется HCV генотипа 1. В Европе, преобладающим является HCV генотипа 1b, за которым следуют HCV генотипов 2а, 2b, 2c и 3а. HCV генотипов 4 и 5 обнаруживаются почти исключительно в Африке. Как рассмотрено ниже, генотип HCV пациента является клинически важным в определении потенциальной реакции пациента на лечение и требуемой продолжительности такого лечения.

[0004] HCV инфекция может вызывать воспаление печени (гепатит), которое зачастую протекает бессимптомно, но в результате хронический гепатит может приводить к циррозу печени (фиброзному рубцеванию печени), раку печени и/или печеночной недостаточности. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения примерно 170 миллионов человек во всем мире хронически инфицированы HCV, примерно от трех примерно до четырех миллионов человек вновь инфицируются каждый год по всему миру. В соответствии с данными Центров по контролю заболеваний и профилактике, примерно четыре миллиона людей в Соединенных Штатах инфицировано HCV. Широко распространено совместное инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и показатели HCV инфекции среди ВИЧ-положительных популяций являются более высокими.

[0005] Существует небольшой шанс спонтанного освобождения от вируса, но большинство пациентов с хроническим гепатитом С не избавятся от него без лечения. Показания для лечения обычно включают подтвержденную HCV инфекцию и постоянно не соответствующие норме функциональные пробы печени. Существует две схемы лечения, которые в первую очередь применяются при лечении гепатита С: монотерапия (с использованием интерферонового средства - либо «обычного», либо пэгилированного интерферона длительного действия), и комбинированная терапия (с использованием интерферонового средства и рибавирина). Интерферон, который вводят в кровоток, работает посредством стимуляции иммунного ответа на HCV; и считается, что рибавирин, который применяют перорально, работает путем предотвращения репликации HCV. Принимаемый отдельно, рибавирин эффективно не подавляет уровни HCV, а сочетание интерферон/рибавирин является более эффективным, чем только интерферон. Обычно, гепатит С лечат сочетанием пэгилированного интерферона альфа и рибавирина в течение 24 или 48 недель, в зависимости от генотипа HCV.

[0006] Целью лечения является устойчивый вирусологический ответ - означающий, что HCV не определяется в крови после завершения лечения. После лечения сочетанием пэгилированного интерферона альфа и рибавирина, устойчивые показатели эффективности лечения (устойчивый вирусологический ответ) примерно 75% или лучше, встречаются у людей с HCV генотипов 2 и 3 через 24 недели лечения, примерно 50% у людей с HCV генотипа 1 при лечении 48 недель, и примерно 65% у людей с HCV генотипа 4 через 48 недель лечения.

[0007] Лечение может быть тяжелым физически, особенно у тех, у кого в анамнезе злоупотребление наркотиками или алкоголем, поскольку и интерферон, и рибавирин имеют многочисленные побочные эффекты. Широко распространенные побочные эффекты, связанные с интерфероном, включают в себя гриппоподобные симптомы, чрезмерную усталость, тошноту, потерю аппетита, проблемы с щитовидной железой, высокий уровень сахара в крови, выпадение волос и кожные реакции в месте введения. Возможные серьезные побочные эффекты, связанные с интерфероном, включают психозы (например, суицидальное поведение), проблемы с сердцем (например, сердечный приступ, низкое кровяное давление), повреждение других внутренних органов, проблемы с кровью (например, опасное снижение формулы крови), и появление или ухудшение аутоиммунного заболевания (например, ревматоидного артрита). Побочные эффекты, связанные с рибавирином, включают анемию, усталость, раздражительность, кожную сыпь, заложенность носа, синусит и кашель. Рибавирин также может вызывать патологии родов, поэтому следует избегать беременности пациентам женского пола и партнерам женского пола пациентов мужчин во время лечения и в течение шести месяцев после.

[0008] Некоторые пациенты не заканчивают лечение вследствие серьезных побочных эффектов, рассмотренных выше; другие пациенты (пациенты с отсутствием клинического ответа) несмотря на лечение, продолжают иметь определяемые уровни HCV; а у других пациентов (больных с рецидивом заболевания) во время лечения вирус «выводится», но вирус иногда возвращается после завершения схемы лечения. Таким образом, сохраняется необходимость в альтернативных соединения, композициях и способах лечения (применяемых либо в сочетании, либо вместо интерферонового средства и/или рибавирина) для облегчения симптомов гепатита С, тем самым, обеспечивая частичное или полное купирование симптомов. Настоящее изобретение относится к соединениям (в том числе их солям), композициям и способам лечения, которые главным образом направлены на эту потребность.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Настоящее изобретение относится к соединениям, структура которых соответствует формуле I:

.

[0010] В формуле I:

выбрана из группы, состоящей из одинарной углерод-углеродной связи и двойной углерод-углеродной связи;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и азот-защищающей группы;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, гало, гидрокси, метила, циклопропила и циклобутила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, гало, оксо, и метила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из гало, алкила, алкенила, алкинила, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонила, аминосульфонила, алкилсульфонила, карбоциклила, и гетероциклила, где:

(a) амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно замещены:

(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила и алкилсульфонила, или

(2) двумя заместителями, которые вместе с аминоазотом образуют однокольцевой гетероциклил, и

(b) алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси и алкилсульфонил, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилила, карбоциклила и гетероциклила, где:

амино необязательно замещен:

(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, алкилоксикарбонила, карбоциклила, гетероциклила, карбоциклилалкила и гетероциклилалкила, или

(2) двумя заместителями, которые вместе с аминоазотом образуют однокольцевой гетероцикл, и

(c) карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены заместителями, вплоть до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, гало, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилила, карбоциклила и гетероциклила, где:

амино необязательно замещен:

(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, алкилоксикарбонила, карбоциклила, гетероциклила, карбоциклилалкил и гетероциклилалкила, или

(2) двумя заместителями, которые вместе с аминоазотом образуют однокольцевой гетероцикл;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, карбоциклилсульфонилокси, галоалкилсульфонилокси, и гало;

L выбран из группы, состоящей из связи, C(R^A)=C(R^B), C≡C, C(O)N(R^C), N(R^D)C(O), C₁-C₂-алкилен, C(H)₀O, ОС(Н)₂, циклопропил-1,2-ен, C(H)₂N(R^L), N(R^M)C(H)₂, С(O)СН₂, и СН₂С(O);

R^A, R^B, R^L и R^M независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкилокси, С₃-С₈-циклоалкила и гало, где:

C₁-С₆-алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гало, гидрокси, нитро, оксо, амино, циано, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклила и гетероциклила;

R^C выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

R^D выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

R⁶ выбран из группы, состоящей из С₅-С₆-карбоциклила, 5-6-членного гетероциклила, конденсированного 2-кольцевого гетероциклила, и конденсированного 2-кольцевого карбоциклила, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K;

каждый R^E независимо выбран из группы, состоящей из гало, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, циано, амино, имино, азидо и альдегидо, где:

амино необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила;

каждый R^F независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила, где:

каждый такой заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, гало, амино, имино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилсульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где:

амино, имино, аминосульфонил, аминокарбонил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, алкилсульфониламино, гидрокси и алкилокси,

где:

аминочасть алкилсульфониламино необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила;

каждый R^G независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклила и гетероциклила, где:

каждый такой заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, гидрокси, гало, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где:

амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила и алкинилсульфонила;

каждый R^H независимо выбран из группы, состоящей из алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси и алкинилсульфонилокси, где:

каждый такой заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, гало, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где:

амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила и алкинилсульфонила;

каждый R^I независимо выбран из группы, состоящей из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, аминокарбонила, алкилоксикарбонила, карбоциклилкарбонила и гетероциклилкарбонила, где:

(a) алкилкарбонил, алкенилкарбонил и алкинилкарбонил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, гало, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, и

(b) аминокарбонил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилоксиалкила, карбоциклила, гетероциклила, алкилсульфонила и алкилсульфониламино, где:

карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, алкила и оксо;

каждый R^J независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, алкинилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино, аминокарбониламино, алкилоксикарбониламиноимино, алкилсульфониламиноимино, алкенилсульфониламиноимино и алкинилсульфониламиноимино, где:

(a) аминочасть таких заместителей необязательно замещена заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкила, алкила, алкенила, алкинила, алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксиалкила и алкилсульфонила, где:

(1) карбоциклильная часть карбоциклилалкила и гетероциклильная часть гетероциклилалкила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, гало, нитро, циано, азидо, оксо и амино, и

(2) аминочасть аминокарбонилалкила необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила,

(b) алкильная, алкенильная и алкинильная часть таких заместителей необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гало, оксо, амино, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила и циано, где:

амино необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилокси, алкенилокси и алкинилокси, где:

алкил необязательно замещен одним или несколькими гидрокси;

(c) карбоциклильная и гетероциклильная части таких заместителей необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, гало, нитро, циано, азидо и амино, где:

амино необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила; и

каждый R^K независимо выбран из группы, состоящей из аминосульфонила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила и алкинилсульфонила, где:

(a) алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, гало, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где:

амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила; и

(b) аминосульфонил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила.

[0011] Настоящее изобретение также относится к солям (в том числе, фармацевтически приемлемым солям) соединений по настоящему изобретению.

[0012] Настоящее изобретение также относится к композициям (в том числе, фармацевтическим композициям), которые содержат одно или несколько соединений и/или солей по настоящему изобретению, и, необязательно, один или несколько дополнительных терапевтических агентов.

[0013] Настоящее изобретение также относится к наборам, которые содержат одно или несколько соединений и/или солей по настоящему изобретению, и, необязательно, один или несколько дополнительных терапевтических агентов.

[0014] Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений, солей, композиций и/или наборов по настоящему изобретению, например, для ингибирования репликации РНК-вируса (в том числе HCV), лечения заболевания, поддающегося лечению путем ингибирования полимеразы рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV (в том числе, гепатита С).

[0015] Настоящее изобретение также относится к применению одного или нескольких соединения и/или солей по настоящему изобретению для получения лекарственного средства. Лекарственное средство необязательно может содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления, это лекарственное средство применимо для лечения гепатита С.

[0016] Дополнительные преимущества изобретения Заявителей будут очевидны специалисту в данной области из текста настоящей патентной заявки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0017] Фигура 1 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для этанольного сольвата соединения IB-L0-2.3.

[0018] Фигура 2 демонстрирует иллюстративный профиль TGA этанольного сольвата соединения IB-L0-2.3.

[0019] Фигура 3 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для ацетонитрильного сольвата соединения IB-L0-2.3.

[0020] Фигура 4 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для этилацетатного сольвата соединения IB-L0-2.3.

[0021] Фигура 5 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для 2-пропанольного сольвата соединения IB-L0-2.3.

[0022] Фигура 6 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для метанольного сольвата соединения IB-L0-2.3.

[0023] Фигура 7 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для 1-пропанольного сольвата соединения IB-L0-2.3.

[0024] Фигура 8 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для кристаллического соединения IB-L0-2.3, свободного от растворителя.

[0025] Фигура 9 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для гидрата соединения IB-L0-2.3.

[0026] Фигура 10 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца А мононатриевой соли соединения IB-L0-2.3.

[0027] Фигура 11 демонстрирует иллюстративный профиль TGA образца А мононатриевой соли соединения IB-L0-2.3.

[0028] Фигура 12 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца В мононатриевой соли соединения IB-L0-2.3.

[0029] Фигура 13 демонстрирует иллюстративный профиль TGA образца В мононатриевой соли соединения IB-L0-2.3.

[0030] Фигура 14 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца С мононатриевой соли соединения IB-L0-2.3.

[0031] Фигура 15 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для динатриевой соли соединения IB-L0-2.3.

[0032] Фигура 16 демонстрирует иллюстративный профиль TGA динатриевой соли соединения IB-L0-2.3.

[0033] Фигура 17 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для монокалиевой соли соединения IB-L0-2.3.

[0034] Фигура 18 демонстрирует иллюстративный профиль TGA монокалиевой соли соединения IB-L0-2.3.

[0035] Фигура 19 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца А монохолиновой соли соединения IB-L0-2.3.

[0036] Фигура 20 демонстрирует иллюстративный профиль TGA образца А монохолиновой соли соединения IB-L0-2.3.

[0037] Фигура 21 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца В монохолиновой соли соединения IB-L0-2.3.

[0038] Фигура 22 демонстрирует иллюстративный профиль TGA образца В монохолиновой соли соединения IB-L0-2.3.

[0039] Фигура 23 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для дихолиновой соли соединения IB-L0-2.3.

[0040] Фигура 24 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для девятиводной динатриевой соли соединения IB-L1-1.1.

[0041] Фигура 25 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для четырехводной динатриевой соли соединения IB-L1-1.1.

[0042] Фигура 26 демонстрирует иллюстративный профиль TGA четырехводной динатриевой соли соединения IB-L1-1.1.

[0043] Фигура 27 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для четырехводной дикалиевой соли соединения IB-L1-1.1.

[0044] Фигура 28 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для тригидрата монокалиевой соли соединения IB-L1-1.1.

[0045] Фигура 29 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для дигидрата монокалиевой соли соединения IB-L1-1.1.

[0046] Фигура 30 демонстрирует иллюстративный профиль TGA дигидрата монокалиевой соли соединения IB-L1-1.1.

[0047] Фигура 31 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для 1/7 калиевой соли соединения IB-L1-1.1.

[0048] Фигура 32 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для четырехводной монодиэтиламинной соли соединения IB-L1-1.1.

[0049] Фигура 33 демонстрирует иллюстративный профиль TGA четырехводной монодиэтиламинной соли соединения IB-L1-1.1.

[0050] Фигура 34 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца А полиморфного соединения IB-L1-1.1.

[0051] Фигура 35 демонстрирует иллюстративный профиль дифференциальной сканирующей калориметрии образца А полиморфного соединения IB-L1-1.1.

[0052] Фигура 36 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца В полиморфного соединения IB-L1-1.1.

[0053] Фигура 37 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца С полиморфного соединения IB-L1-1.1.

[0054] Фигура 38 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца D полиморфного соединения IB-L1-1.1.

[0055] Фигура 39 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца А гидрата соединения IB-L1-1.1.

[0056] Фигура 40 демонстрирует иллюстративный профиль TGA образца А гидрата соединения IB-L1-1.1.

[0057] Фигура 41 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца В гидрата соединения IB-L1-1.1.

[0058] Фигура 42 демонстрирует иллюстративный профиль TGA образца В гидрата соединения IB- L1-1.1.

[0059] Фигура 43 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца С гидрата соединения IB-L1-1.1.

[0060] Фигура 44 демонстрирует иллюстративный профиль TGA образца С гидрата соединения IB-L1-1.1.

[0061] Фигура 45 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца D гидрата соединения IB-L1-1.1.

[0062] Фигура 46 демонстрирует иллюстративную порошковую дифракционную рентгенограмму для образца Е гидрата соединения IB-L1-1.1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0063] Настоящее подробное описание предназначено только для ознакомления специалистов в данной области с изобретением Заявителей, его принципами и его практическим применением, так, чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применить настоящее изобретение в его многочисленных формах, которые могут наилучшим образом соответствовать требованиям практического применения. Это описание и его конкретные примеры предназначены только для иллюстрации. Настоящее изобретение, следовательно, не ограничивается вариантами осуществления, описанными в настоящей заявке, и может быть модифицировано различными способами.

А. Определения.

[0064] Термин «алкил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает насыщенный углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, обычно содержащий от 1 до 20 атомов углерода, более характерно от 1 примерно до 8 атомов углерода, и еще более характерно от 1 примерно до 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-амил и гексил. Как в этом определении, по всему тексту подробного описания Заявители представили наглядные примеры. Предоставление таких наглядных примеров не следует интерпретировать так, что представленные наглядные примеры являются единственными вариантами, доступными специалисту в данной области.

[0065] Термин «алкенил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько двойных связей, и обычно от 2 примерно до 20 атомов углерода, более характерно примерно от 2 примерно до 8 атомов углерода, и еще более характерно примерно от 2 примерно до 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил.

[0066] Термин «алкинил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько тройных связей и обычно от 2 примерно до 20 атомов углерода, более характерно примерно от 2 примерно до 8 атомов углерода, и еще более характерно примерно от 2 примерно до 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этинил, 2-пропинил, 3-пропинил, 2-бутинил и 3-бутинил.

[0067] Термин «карбоциклил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает насыщенный циклический (т.е., «циклоалкильный»), частично насыщенный циклический (т.е., «циклоалкенильный»), или полностью ненасыщенный (т.е., «арильный») углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода («кольцевыми атомами» являются атомы, связанные вместе с образованием кольца или колец циклического заместителя). Карбоциклил может представлять собой одиночное кольцо, которое обычно содержит от 3 до 6 кольцевых атомов. Примеры таких однокольцевых карбоциклилов включают циклопропил (циклопропанил), циклобутил (циклобутанил), циклопентил (циклопентанил), циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил (циклогексанил), циклогексенил, циклогексадиенил и фенил. Альтернативно карбоциклил может представлять собой 2 или 3 кольца, конденсированные вместе, такие как нафталенил, тетрагидронафталенил (тетралинил), инденил, инданил (дигидроинденил), антраценил, фенантренил и декалинил.

[0068] Термин «циклоалкил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает насыщенный циклический углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода. Циклоалкил может представлять собой одиночное углеродное кольцо, которое обычно содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода. Примеры однокольцевых циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Альтернативно циклоалкил может представлять собой 2 или 3 углеродных кольца, конденсированных вместе, например, декалинил.

[0069] Термин «арил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает ароматический карбоциклил, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода. Примеры арилов включают фенил, нафталенил и инденил.

[0070] В некоторых случаях, число атомов углерода в углеводородном заместителе (например, алкиле, алкениле, алкиниле или циклоалкиле) указывается с помощью индекса «C_x-C_y-», где x означает минимальное, а y означает максимальное число атомов углерода в этом заместителе. Таким образом, например, «C₁-С₆-алкил» относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Поясняя дополнительно, С₃-С₆-циклоалкил означает насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.

[0071] Термин «водород» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает водородный радикал и может обозначаться -Н.

[0072] Термин «гидрокси» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -ОН.

[0073] Термин «нитро» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -NO₂.

[0074] Термин «циано» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -CN, который также может обозначаться как -C≡N.

[0075] Термин «кето» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает оксо радикал и может быть обозначен как =O.

[0076] Термин «карбокси» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает - С(O)-ОН.

[0077] Термин «амино» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -NH₂.

[0078] Термин «имино» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает =NH.

[0079] Термин «аминоимино» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает =NNH₂.

[0080] Термин «галоген» или «гало» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает радикал фтора (который может быть обозначен как -F), радикал хлора (который может быть обозначен как -Cl), радикал брома (который может быть обозначен как -Br), или радикал йода (который может быть обозначен как -I).

[0081] Заместитель является «замещаемым» если он содержит по меньшей мере один атом углерода или азота, который связан с одним или несколькими атомами водорода. Таким образом, например, водород, галоген и циано не подпадают под это определение. Кроме того, атом серы в гетероциклиле, содержащем такой атом, является замещаемым одним или двумя оксо заместителями.

[0082] В тех случаях, если заместитель описан как «замещаемый», не водородный радикал находится на месте водородного радикала на углероде или азоте заместителя. Таким образом, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, у которого по меньшей мере один не водородный радикал находится на месте водородного радикала на алкильном заместителе. Для пояснения, монофторалкил представляет собой алкильный заместитель с фтор-радикалом, а дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя радикалами фтора. Должно быть понятно, что в том случае, когда существует более одной замены на заместителе, такой не водородный радикал может быть идентичным или отличным (если не указано иное).

[0083] В том случае, если заместитель описан как «необязательно замещенный», этот заместитель может быть, либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если заместитель описан как необязательно замещенный вплоть до конкретного числа не водородных радикалов, этот заместитель может быть, либо (1) незамещенным; либо (2) замещен вплоть до того конкретного числа не водородных радикалов, или вплоть до максимального числа замещаемых положений на заместителе, смотря что меньше. Таким образом, например, если заместитель описывается как гетероарил, необязательно замещенный вплоть до 3 не водородных радикалов, то любой гетероарил менее чем с 3 замещаемыми положениями был бы необязательно замещен только вплоть до такого количества не водородных радикалов, сколько гетероарил имеет замещаемых положений. Для пояснения, тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) может быть необязательно замещен вплоть до одного не водородного радикала. Для дальнейшего пояснения, если аминоазот описывается как необязательно замещенный вплоть до 2 не водородных радикалов, то первичный аминоазот будет необязательно замещен вплоть до 2 не водородных радикалов, тогда как вторичный аминоазот будет необязательно замещен только вплоть до 1 не водородного радикала.

[0084] В настоящей патентной заявке используются термины «заместитель» и «радикал» взаимозаменяемо.

[0085] Приставка «гало» указывает на то, что заместитель, к которому присоединяется эта приставка, замещен одним или несколькими независимо выбранными галогеновыми радикалами. Например, галоалкил означает алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один водородный радикал заменен галогеновым радикалом. Примеры галоалкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. Должно быть понятно, что если заместитель замещен более чем одним галогеновым радикалом, эти галогеновые радикалы могут быть одинаковыми или разными (если не указано иное).

[0086] Приставка «пергало» указывает на то, что каждый водородный радикал на заместителе, к которому эта приставка присоединена, заменен независимо выбранными галогеновыми радикалами, т.е., каждый водородный радикал на заместителе заменен галогеновым радикалом. Если все галогеновые радикалы являются одинаковыми, эта приставка обычно будет обозначать галогеновый радикал. Таким образом, например, термин «перфтор» означает, что каждый водородный радикал на заместителе, к которому присоединена эта приставка, замещен радикалом фтора. Для пояснения, термин «перфторалкил» означает алкильный заместитель, в котором радикал фтор находится на месте каждого водородного радикала.

[0087] Термин «карбонил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(O)-.

[0088] Термин «аминокарбонил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -C(O)-NH₂.

[0089] Термин «окси» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает эфирный заместитель и может быть обозначен -О-.

[0090] Термин «алкокси» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает алкилэфирный заместитель, т.е., -O-алкил. Примеры такого заместителя включают метокси (-O-СН₃), этокси, п-пропокси, изопропокси, п-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

[0091] Термин «алкилкарбонил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(O)-алкил.

[0092] Термин «аминоалкилкарбонил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(O)-алкил-NH₂.

[0093] Термин «алкоксикарбонил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(O)-O-алкил.

[0094] Термин «карбоциклилкарбонил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(O)-карбоциклил.

[0095] Аналогично, термин «гетероциклилкарбонил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(O)-гетероциклил.

[0096] Термин «карбоциклилалкилкарбонил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(O)-алкил-карбоциклил.

[0097] Аналогично, термин «гетероциклилалкилкарбонил» (отдельно или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(O)-алкил-гетероциклил.

[0098] Термин «карбоциклилоксикарбонил» (отд