Способ и фармацевтические композиции для лечения постпрандиальной гипергликемии диабета ii типа введением через слизистую ротовой полости

Способ и фармацевтические композиции для лечения постпрандиальной гипергликемии диабета ii типа введением через слизистую ротовой полости

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу и композициям, позволяющим обеспечить срочное лечение постпрандиальной гипергликемии (HGPP) диабета II типа, благодаря мгновенному системному приему по меньшей мере одного гипогликемизирующего/инсулинсекретирующего действующего вещества.

Изобретение более конкретно относится к способу осуществления и срочному приему фармацевтической композиции, предназначенной исключительно для этой цели, а также к способу ее приготовления и ее применению.

Уровень техники

Диабет является международным санитарным бедствием, которое затрагивает более 300 миллионов человек в мире, и его прогрессирование составляет 10-15% в год.

Речь идет о хронической болезни, обусловленной очень высокой концентрацией сахара в крови, которая возникает, когда поджелудочная железа перестает выделять достаточно инсулина или когда организм плохо использует продуцируемый им инсулин. Со временем гипергликемия, вызванная присутствием в крови избыточного количества глюкозы, влечет за собой некоторые осложнения, более конкретно на уровне глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

Существует два основных типа диабета.

Так называемый диабет I типа или инсулинозависимый диабет характеризуется недостаточной секрецией инсулина или ее отсутствием. Он быстро приводит к смерти без ежедневного введения инсулина(ов) путем подкожной(ых) инъекции(й).

Так называемый диабет II типа или диабет зрелых обусловлен плохим использованием инсулина организмом. Он составляет 90% случаев диабета в мире и является результатом избыточного веса и отсутствия физических упражнений.

Физиопатология диабета II типа связана с аномалией чувствительности к инсулину и секреции инсулина, более конкретно с выраженным нарушением раннего пика секреции инсулина.

Действительно, элемент, определенный недавно как наиболее патогенный и вызывающий тяжелые сосудистые, сердечные и органические последствия при диабете II типа, представляет собой существование пика постпрандиальной гипергликемии (HGPP), связанного с отсутствием ответной ранней фазы секреции инсулина.

У здорового взрослого поджелудочная железа производит ранний пик инсулина, цель которого заключается в превращении в ходе метаболизма всего насыщающего количества глюкозы, абсорбирующейся во время приема пищи быстро накапливающимся образом. Этот ранний пик инсулина позволяет сгладить резкие колебания гликемии во время приемов пищи, а также неизбежную последующую постпрандиальную гипергликемию. Для примера, введение лицу, не страдающему диабетом, 20 г глюкозы рефлекторно вызывает появление пика инсулина, превышающего 120 микрограммов на литр крови в течение последующих десяти минут.

У лица, страдающего диабетом II типа, тот же самый тест вызывает лишь средний пик инсулина в 35 микрограммов на литр крови, то есть имеет место дефицит в 71%, и задержка появления пика составляет 30 минут патологического смещения.

По причине такого отсутствия ответной ранней фазы секреции инсулина прандиальные и постпрандиальные гликемические колебания не регулируются, и лица, страдающие диабетом II типа, должны переносить значительно повышенные уровни постпрандиальной гипергликемии, превышающие 2-3 грамма на литр, которые, несмотря на то, что они не ощущаются, представляют собой скрытую угрозу с первых стадий болезни.

В настоящее время существует множество подходов к лечению диабета II типа, при этом цель состоит в стабильном обеспечении лучшего контроля и оптимизации гликемии, не допускающем превышения пороговых значений 1,20-1,40 г глюкозы на литр крови и более конкретно в простпрандиальный период. Обычно диабет II типа сначала лечат соблюдением режима и снижением веса. Следующий этап, если в нем будет необходимость, - это лечение пероральными противодиабетическими препаратами в ряде случаев в сочетании с инсулинотерапией для поддержания гликемии на уровне, близком к нормальному. Цель лечения состоит в снижении летальности, симптомов и осложнений, связанных с диабетом.

Среди известных базовых противодиабетических средств более конкретно можно назвать гипогликемизирующие сульфамиды, и в их числе гликлазид, глибенкламид, и гипогликемизирующие бигуаниды, в числе которых метформин.

Гликлазид является липофильным противодиабетическим средством, с молекулярной массой 323 Да, нерастворимым в воде и слаборастворимым в спирте. Он действует на уровне поджелудочной железы, стимулируя секрецию островков Лангергаиса, повышая секрецию инсулина или пептида С, и также обладает гемато-васкулярными свойствами антиагрегационного типа. В настоящее время гликлазид принимают перорально однократными дозами от 30 до 80 мг при суточной дозе от 80 до 160 мг. Он в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень, и все его метаболиты лишены активности. Он на 95% связан с плазматическими белками-носителями, объем его распределения составляет около 30 литров, плазматический пик достигается через 11-14 часов после приема, период полувыведения составляет 10-12 часов.

Другой сульфамид, глибенкламид, является липофильным действующим веществом, практически нерастворимым в воде и слегка растворимым в этаноле. Он способен вызывать гипогликемию и является проверенным средством, защищающим сердечно-сосудистую систему. В настоящее время глибенкламид принимают однократными дозами от 2,5 до 5 мг при суточной дозе 10 мг/день в среднем (максимум 15 мг/день). Он значительно метаболизируется печенью, обладает поздним плазматическим пиком, но привлекательной зависимостью эффект/доза.

Метформин гидрохлорид является обычным амфифильным противодиабетическим средством, с молекулярной массой 165 Да, растворимым в воде и слаборастворимым в спирте. Это действующее вещество является средством, защищающим сердечно-сосудистую систему, которое влияет не на производство инсулина поджелудочной железой, а на метаболизм сахара и гликогена в печени, а также на использование глюкозы тканями. В настоящее время метформин принимают однократными дозами от 500 до 1000 мг при суточной дозе 1000 мг-3000 мг, его абсорбция составляет 50-60%. Он не связан с плазматическими белками, объем его распределения составляет от 63 до 276 литров при длительном периоде полувыведения.

Однако если эти терапии и направлены на оптимизацию гликемии пациентов, страдающих диабетом II типа, но ни одна из них не учитывает и не позволяет эффективно лечить основную и постоянную проблему пика постпрандиальной гипергликемии (HGPP).

Действительно, в отличие от диабета I типа, при котором можно сочетать медленный инсулин с высвобождением, растянутым на 24 часа, и быстрый инсулин, вводимый перед любым приемом пищи, гарантирующий прандиальный и постпрандиальный инсулиновый пик, адаптируемый с точностью до единицы к каждому пациенту, гипогликемизирующие лечения, предлагаемые при диабете II типа, не позволяют регулировать постпрандиальную гликемию так, чтобы поддерживать ее на уровне, близком к физиологическим требованиям и рекомендациям международных санитарных органов, то есть менее 140 мг глюкозы на литр крови (7,8 нмоль/л).

Лекарственные средства, применяемые в настоящее время для хронического лечения диабета II типа, такие как лекарственные средства на базе метформина, все принимаемые перорально, обеспечивают позднее действие после приема и фармакологическую доступность, которая имеет линейный характер. Следовательно, они не способны ослабить в данный момент резкое и мощное появление пика постпрандиальной гипергликемии.

Между тем рекомендации санитарных органов по лечению диабета II типа предусматривают, что колебания гликемии от «гликемии натощак» до «постпрандиальной гликемии» не должны превышать 0,2-0,3 г/л, то есть предусматривается очень узкий диапазон отклонений, с трудом достигаемый имеющимися в настоящее время фармакологическими средствами, всеми, которые предназначены для перорального приема, и некоторыми, вводимыми с помощью инъекций, что усложняет терапевтическое лечение пациентами.

Поэтому были разработаны новые классы терапевтических средств, такие как ингибиторы альфа-глюкозидазы, глиниды или глиптины (или инкретины), чтобы дополнить постоянное, но недостаточное регулирующее действие этих гипогликемизирующих-инсулинсекретирующих средств, применяемых в качестве базового лечения, которые не способны сгладить пики постпрандиальной гипергликемии.

Среди этих новых молекул более конкретно можно назвать глиниды, такие как митиглинид или натеглинид, и в частности репаглинид, который представляет собой пероральный гипогликемизирующий препарат, связывающийся с рецепторами сульфонилмочевины бета-клеток поджелудочной железы и вызывающий таким образом быструю и короткую по продолжительности секрецию инсулина, способную лучше противостоять гипергликемическому подъему. Репаглинид, производное бензойной кислоты, представляет собой липофильную молекулу с молекулярной массой 452,6, его принимают из расчета 1 мг на прием пищи. Лекарственное средство необходимо принимать перорально за 15 минут до каждого приема пищи три раза в день с целью обеспечения лучшего постпрандиального гликемического контроля. Принятый таким образом репаглинид вызывает начало ответной инсулинотропной реакции примерно через 30 минут после приема, но при этом значительная межиндивидуальная вариабельность (60%) его концентрации в плазме, а также внутрииндивидуальная вариабельность (35%) требуют частой корректировки дозы. Так, его терапевтическая эффективность является непредсказуемой также в связи с его абсорбцией в пищеварительном тракте и особенно в связи с первым прохождением через печень, элементами, которые переменчиво изменяют его немедленную фармакологическую биодоступность. Поэтому такое лечение не является удовлетворительным тем более, что было показано, что глиниды в большей степени вызывают гипогликемию и увеличение веса, чем классическое лечение препаратами типа метформина, что вполне логично, поскольку последний не оказывает никакого инсулинсекретирующего действия.

Инкретины или глиптины являются кишечными гормонами, которые высвобождаются эндокринными клетками кишечного эпителия при поступлении питательных веществ. Они играют важную роль усиления действия глюкозы на клетки поджелудочной железы. В основном известны GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). Более конкретно, GLP-1 оказывает выраженное инсулинотропное действие у пациентов, страдающих диабетом II типа. Более того, благодаря его способности стимулировать синтез инсулина, его применение позволяет поддерживать запасы инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. Это действие было показано в ходе многочисленных исследований, проведенных на пациентах, страдающих диабетом. Даже у пациентов, у которых очень высокая гликемия натощак и которые больше не реагируют на классические гипогликемизирующие средства, прием GPL-1 позволяет полностью нормализовать гликемию, благодаря стимуляции секреции инсулина, которая является преходящей и возвращается на основной уровень после достижения нормогликемии. Постоянная перфузия GLP-1 пациентов, страдающих ожирением и диабетом, в течение 6 недель приводит к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии на 4,3 нмоль и 5,5 ммоль соответственно. Уровень гемоглобина HbAlC снижался на 1,3% при улучшении чувствительности к инсулину и функции бета-клеток поджелудочной железы. Однако в настоящее время GPL-1 нельзя принимать перорально по причине его пептидной природы, и для его применения требуется инъекция. Кроме того, его период полувыведения in vivo очень короток: около 1-2 минут в связи с его быстрым разложением встречающимся повсюду ферментом дипептидилпептидазой, что делает его применение невозможным. Были разработаны устойчивые к разложению формы GPL-1, более конкретно ситаглиптин или вильдаглиптин или также саксаглиптин. Вильдаглиптин является амфифильной молекулой, растворимой в воде и органических растворителях с молекулярной массой 303,99 Да и биодоступностью около 85%. Ситаглиптин является амфифильной молекулой с молекулярной массой 407,314 Да, растворимой в воде и некоторых органических растворителях, абсолютная биодоступность которой составляет порядка 87%. Она связана с плазматическими белками, и средний объем распределения в организме однократной дозы 100 мг ситаглиптина, введенной внутривенно, составляет около 198 литров. Саксаглиптин с молекулярной массой 315,41 Да обладает биодоступностью, варьирующей от 50 до 75% дозы, введенной перорально; объем распределения этой липофильной молекулы велик и близок к 180 л. Таким образом, мы видим, что общим у этих молекул является то, что они обладают очень близкими характеристиками. Тем не менее, хотя эти пептиды улучшают общий гликемический профиль и всегда в сочетании с другими противодиабетическими молекулами, они не в состоянии решить основную проблему диабета II типа, а именно проблему компенсации пика постпрандиальной гипергликемии (HGPP) во время прандиальной/постпрандиальной задержки, и их действие на этот пик остается незначительным.

Так, все эти новые классы терапевтических средств также не являются удовлетворительными. Они обладают недостаточной эффективностью, они дороги и некоторые из них вызывают проблемы переносимости или требуют введения путем подкожных инъекций, что не представляет никакого интереса по сравнению с лечением инсулином, столь же инвазивным, но более эффективным и более подходящим в физиологическом плане.

Следовательно, лечение диабета II типа в настоящее время несовершенно и не соответствует требованиям Рекомендаций международных санитарных органов по снижению пика постпрандиальной гипергликемии. В этой связи, имеющиеся в наличии терапевтические средства остаются неадекватными, поскольку ни одно лекарственное средство, легко применимое в амбулаторных условиях многими сотнями миллионов пациентов, в настоящее время не в состоянии противостоять пику HGPP и сдерживать его в рекомендованных пределах максимальной гликемии ниже 1,4 г/л в течение всего прандиального/постпрандиального периода.

Следовательно, существует настоятельная потребность в лекарственных средствах, способных воздействовать на резкое и мощное появление пика HGPP, ответственного за многочисленные средне- и долгосрочные осложнения, более конкретно сердечно-сосудистые осложнения диабета II типа.

Раскрытие изобретения

Поэтому цель настоящего изобретения состоит в сглаживании недостатков и неудобств предшествующего уровня техники предложением композиций и способа приема фармацевтических инсулинотропных композиций быстрого действия, простых в применении и по умеренной цене, позволяющих контролировать пики гипергликемии в момент приема пищи, что является основной целью при лечении диабета II типа.

Для этого изобретение нацелено на очень конкретное осуществление, позволяющее гарантировать мгновенное введение через слизистую ротовой полости эффективной дозы по меньшей мере одного инсулинотропного гипогликемизирующего действующего вещества, более конкретно, для точного лечения постпрандиальной гипергликемии (HGPP) диабета II типа у человека или у животного, применением водно-спиртового раствора, в котором стабильно и полно растворено по меньшей мере одно гипогликемизирующее действующее вещество.

Изобретение также предлагает способ приготовления, а также применение этого лекарственного средства для лечения диабета II типа у человека или животного, более конкретно для точного лечения, необходимого для снижения HGPP.

Предпочтительно способ и композиции по изобретению вызывают мгновенную гипогликемизирующую активность, соответствующую таковой, которая могла бы возникнуть при введении путем инъекции. За счет мгновенного и полного прохождения через слизистую ротовой полости при небольшом объеме терапевтического препарата на основе дозированного количества гипогликемизирующих/инсулинотропных молекул, которое по меньшей мере на 30-50% ниже количества, обычно поступающего при пероральном приеме, при ограничении любого разбавления слюной и проглатывания упомянутых молекул, эти молекулы таким образом практически мгновенно доставляются в сосудистую систему для распространения всей дозы на уровне специфических рецепторов своего органического фармакологического действия для оказания стимулирующего воздействия на секрецию инсулина или действия на неоглюкогенез. Лекарственная форма проста в применении, недорога, легко доступна и малоинвазивна. Она позволяет вводить гипогликемизирующие/инсулинотропные молекулы в количестве, которое сразу же становится биодоступным, чтобы можно было предупредить резкое повышение гипергликемии, более конкретно срочно снизить HGPP при диабете II типа.

Согласно другому преимуществу уже существующие гипогликемизирующие/инсулинотропные молекулы можно использовать гораздо более эффективно при точных весовых дозах, сниженных на 30 - 50% по сравнению с дозами, вводимыми перорально, и с новой целью ограничения пиков HGPP, пиков, которые реально не может контролировать ни одно лечение предшествующего уровня техники, кроме лечения инсулином в виде инъекций. Таким образом, изобретение позволяет придать старым и известным молекулам способность и новую и неописанную терапевтическую роль, а именно срочно снижать постпрандиальную гипергликемию диабета II типа, элемент, который признан в высшей степени патогенным, но в настоящее время не поддающимся истинному терапевтическому контролю.

Предложением средства, не имеющего себе равных по простоте и по медицинской помощи, изобретение, таким образом, отвечает международным терапевтическим требованиям и интересам органов здравоохранения государств, при этом не усложняя терапевтические действия и привычки пациентов при лечении, то есть не навязывая им дополнительные расходы или ограничения, такие как те, которые связаны с неоднократными инъекциями инсулина, проводимыми при лечении диабета I типа.

Другие особенности и преимущества будут очевидны из приведенного ниже описания изобретения.

По первому аспекту объектом изобретения является фармацевтическая композиция в форме водно-спиртового раствора, в котором стабильно и полно растворено по меньшей мере одно гипогликемизирующее/инсулинотропное действующее вещество в дозировке, сниженной по меньшей мере на 30 - 50% по сравнению с таковой, применяемой при пероральном введении, для его применения в качестве лекарственного средства при точном лечении HGPP диабета II типа. Предпочтительно водно-спиртовой раствор имеет крепость по меньшей мере 30°.

Под «введением через слизистую» понимают любое пассивное прохождение липофильной или амфифильной молекулы, находящейся в состоянии стабильного и полного растворения, через слизистые языка, подъязычной и скуловой зоны, десен, неба или любые другие слизистые, обладающие липофильным эпителием, составляющие ротовую полость.

Под «состоянием стабильного и полного растворения» понимают состояние растворения, возвращающее действующее вещество в молекулярное и слабоионизированное состояние в среде растворения, причем состояние растворения предотвращает всякую возможность несвоевременной рекристаллизации.

Под «водно-спиртовым раствором крепостью Х°» понимают раствор, крепостью Х°, соответствующей отношению между объемом чистого спирта (100°), содержащимся в водно-спиртовом растворе, и общим объемом этого раствора. Крепость водно-спиртового раствора варьирует в зависимости от крепости спирта, использованного для приготовления раствора и соотношения вода/спирт в растворе. Например, для исходного спирта крепостью 100° и соотношения вода/спирт 50/50 крепость водно-спиртового раствора будет составлять 50°.

В контексте настоящего изобретения под «гипогликемизирующим/ инсулинотропным действующим веществом со сниженное дозировкой» понимают любое липофильное или амфифильное действующее вещество, способное снизить уровень сахара в крови или предупредить повышение уровня сахара в крови во время пика прандиальной/постпрандиальной гипергликемии (HGPP), при этом это действующее вещество вводят через слизистую ротовой полости в виде фракции на 30 - 50% ниже его обычной разовой дозы, принимаемой перорально.

Гипогликемизирующее/инсулинотропное действующее вещество присутствует в форме основания и/или в форме соли, например в форме сукцината, хлоргидрата, сульфата или метил сульфата.

Действующее вещество выбирают из числа всех гипогликемизирующих средств/ инсулинотропных липофильных или амфифильных действующих веществ с молекулярной массой менее 1000 Да. В качестве неорганичивающих примеров можно назвать гипогликемизирующие сульфамиды, гипогликемизирующие бигуаниды, глиниды или инкретины (глиптины).

В числе конкретно адаптированных гипогликемизирующих сульфамидов можно назвать, в частности, гликлазид и глибенкламид.

В числе конкретно адаптированных гипогликемизирующих бигуанидов можно назвать, в частности, метформин.

В числе конкретно адаптированных глинидов можно назвать, в частности, митиглинид, натеглинид или репаглинид.

В числе адаптированных инкретинов или глиптинов можно назвать ситаглиптин, вильдаглиптин и саксаглиптин.

По конкретно адаптированному способу осуществления фармацевтическая композиция по изобретению имеет форму водно-спиртового раствора малого объема, то есть объема менее 2 мл, в котором стабильно и полно растворено небольшое количество по меньшей мере одного гипогликемизирующего действующего вещества, а именно в дозировке на 30-50% ниже обычной разовой дозы, принимаемой перорально, или в общем ниже 250 мг.

Лекарственная форма по изобретению может при необходимости также включать вещество, корректирующее pH. Под веществом, корректирующим pH, понимают любое кислое или любое щелочное вещество, не нарушающее физико-химических свойств одного или нескольких действующих веществ.

Предпочтительно вещество, корректирующее pH, выбирают из числа карбонатов и бикарбонатов натрия, первичного и вторичного кислого фосфатов натрия, триэтаноламина, гидроокиси натрия (NaOH) и калия (КОН), а также из кислот: соляной, серной, фосфорной, лимонной, яблочной, молочной, янтарной и/или масляной.

Композиция или лекарственная форма может также содержать в зависимости от рассматриваемых действующих веществ и их конкретной дозировки дополнительный элемент, усиливающий растворение действующего вещества, который не участвует в фармакодинамическом действии гипогликемизирующего противодиабетического действующего вещества. Например, речь может идти о токоферсолане или TEPGS, сложном эфире, объединяющем две химические структуры, структуры витамина E и полиэтиленгликоля с низкой молекулярной массой от 1000 до 2000 Да.

Предпочтительно композиция по изобретению имеет форму водно-спиртового раствора, содержащего от 30 до 95% спирта по массе, и содержание воды в ней составляет от 5 до 70%. Более предпочтительно лекарственная форма по изобретению имеет форму водно-спиртового раствора, содержащего от 40 до 85% спирта по массе, и содержание воды в ней составляет от 60 до 15%.

Водно-спиртовой раствор имеет крепость по меньшей мере 30°, предпочтительно от 30 до 90° и более предпочтительно от 40° до 60°. Эта крепость более конкретно адаптирована к липофильным или амфифильным гипогликемизирующим/инсулинотропным молекулам и обеспечивает их постоянно стабильное и полное растворение, а также их полное и почти мгновенное всасывание через слизистые ротовой полости.

Предпочтительно водно-спиртовой раствор является единственным растворителем, применяемым в лекарственной форме по изобретению.

Более того, спирт водно-спиртового раствора играет не только роль растворителя, но также роль активатора ускоренного всасывания рассматриваемого действующего вещества через слизистую, скорость которого возрастает в зависимости от повышения крепости используемого спирта. Эта вторая роль становится основной ролью спирта в случаях, если рассматриваемые молекулы в большей степени водорастворимы, нежели спирторастворимы.

По предпочтительному способу осуществления изобретения водно-спиртовой раствор приготовлен на основе воды и этанола.

Для примера, по изобретению возможно обеспечить полное растворение гликлазида, который является липофильным, на уровне 3,5 мг гликлазида в 0,75 мл водно-спиртового раствора крепостью около 50°.

Аналогично, для метформина достигают полного растворения упомянутого действующего вещества, например, на уровне 150 мг метформина в 1 мл водно-спиртового раствора крепостью около 30°. Такая лекарственная форма обеспечивает прохождение через слизистую метформина, такое прохождение до этого было невероятным. Разумеется, что эта концентрация приведена для примера, и ее можно адаптировать в зависимости от объектов и развития постпрандиальной гипергликемии их диабета II типа, с учетом большого разброса весовых доз, применяемых для этой молекулы с повышающими коэффициентами, доходящими до шестикратного увеличения разовой дозы.

Касательно глибенкламида, очень малорастворимого действующего вещества, изобретение позволяет обеспечить полное растворение упомянутого действующего вещества на уровне 1 мг глибенкламида в 1 мл водно-спиртового раствора крепостью около 50°. Это является примером дозы, способной обеспечить без задержки очень мощную гипогликемизирующую/ инсулинотропную фармакодинамическую активность, адаптированную к ответной реакции на подъем пика прандиальной/постпрандиальной гипергликемии, тогда как это самое действующее вещество не может обеспечить такое действие по снижению HGPP, если его принимают перорально в дозах только 2,5 мг или 5 мг.

Так, имеется возможность адаптировать коэффициент растворения действующих веществ и полезную дозу средств по изобретению, изменяя их, с одной стороны, в зависимости от желательной крепости спирта для обеспечения ускоренного прохождения через слизистую и, с другой стороны, в зависимости от предпочтительного весового соотношения, установленного для каждого действующего вещества в зависимости от равновесия вода/спирт и используемых при необходимости добавок, корректирующих pH или растворение.

Предпочтительно pH лекарственной формы по изобретению составляет от 4,5 до 9,0, более предпочтительно от 4,5 до 8. Этот уровень pH благоприятен для оптимального всасывания раствора.

Лекарственная форма по изобретению позволяет действующему веществу пассивно проходить через слизистые ротовой полости меньше чем за 6 секунд после приведения в соприкосновение его жидкой формы с определенной поверхностью слизистой ротовой полости. Преимущество этого очень короткого периода задержки всасывания состоит в том, что он позволяет не допустить застоя раствора и действующего вещества в ротовой полости, а также их неуместного смешивания со слюной, которая может их изменить, что привело бы к нарушению непрерывности и стабильности растворения одного или нескольких действующих веществ. Этот короткий период задержки также позволяет предупредить любое рефлекторное проглатывание раствора и действующего вещества, которое он содержит, и попадания в пищеварительный тракт. Кроме того, преимущество повышенной концентрации действующего вещества внутри сосудов и его незамедлительного распределения заключается в том, что оно оказывает направленное фармакодинамическое действие на свою инсулинсекретирующую мишень в поджелудочной железе, так называемое «мгновенное» действие, которое до этого времени было недоступным.

Прохождение через слизистую ротовой полости действующего вещества, находящегося в состоянии растворения по изобретению, с внешней стороны эпителиальной мембраны, состоящей из фосфолипидных структур, которые за счет избирательного сродства пассивно всасывают липофильные молекулы, находящиеся в состоянии стабильного и полного растворения, основано на осмотическом притяжении к другой стороне упомянутой мембраны, в котором участвует совокупность концентрации растворенного действующего вещества и концентрации рассматриваемого спиртового раствора. Осмотическое притяжение является тем более активным и мощным, чем выше крепость спирта, который служит активатором всасывания. Адаптированная крепость спирта составляет от 30 до 90°, предпочтительно от 30 до 65°. Это позволяет одновременно обеспечить получение и корректировку лучшего конкретного коэффициента растворения и стабилизации для каждой молекулы, а также активирование ее прохождения через слизистую в течение периода от 4 до 6 секунд.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретением может быть противодиабетическое лекарственное средство, состоящее из водно-спиртового раствора крепостью от 30 до 65°, в котором растворено от 3 до 10 мг гликлазида. В качестве конкретно адаптированного примера можно привести водно-спиртовой раствор крепостью 50°, содержащий 3,5 мг гликлазида на мл.

Согласно другому варианту осуществления противодиабетическое лекарственное средство по изобретению может состоять из водно-спиртового раствора крепостью от 40 до 60°, объем которого составляет от 0,75 мл до 1,5 мл, в котором растворено от 15 до 225 мг метформина.

Гипогликемизирующим действующим веществом может также быть глибенкламид. Более конкретно, противодиабетическое лекарственное средство по изобретению может состоять из водно-спиртового раствора крепостью от 30 до 65°, в котором растворено от 0,25 до 1 мг глибенкламида на лечебную единицу.

Действующее вещество может быть также выбрано из числа глинидов. Более конкретно, речь может идти о репаглиниде. В частности, противодиабетическое лекарственное средство по изобретению может состоять из водно-спиртового раствора крепостью от 30 до 70°, в котором растворено от 0,05 до 1 мг репаглинида на лечебную единицу.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения действующее вещество может быть выбрано из числа глиптинов или инкретинов. В частности, речь может идти о ситаглиптине, вильдаглиптине или саксаглиптине.

Более конкретно, противодиабетическое лекарственное средство по изобретению может состоять из водно-спиртового раствора крепостью от 30 до 70°, в котором растворено от 0,25 до 45 мг ситаглиптина на лечебную единицу. Противодиабетическое лекарственное средство по изобретению также может состоять из водно-спиртового раствора крепостью от 30 до 70°, в котором растворено от 0,25 до 25 мг вильдаглиптина на лечебную единицу. Противодиабетическое лекарственное средство по изобретению также может состоять из водно-спиртового раствора крепостью от 30 до 70°, в котором растворено от 0,25 до 1,5 мг саксаглиптина.

Слизистые ротовой полости пронизаны очень густой, напоминающей губку сетью микрососудов, поэтому молекулы как спиртового растворителя, так и растворенного действующего вещества, которые проходят через липофильные поры эпителиальной мембраны, мгновенно увлекаются потоком микроциркуляции крови и уносятся к подъязычным венам, потом к яремным венам в направлении сердца. Это явление усиливается в присутствии спирта, который вызывает расширение сосудов и локальное увеличение микроваскулярного потока в слизистых.

Принимая во внимание то, что этот кровоток в сосудах возрастает локально, увеличиваясь под действием спирта, равновесие между одной и другой сторонами эпителиальной мембраны никогда не достигается: концентрация во рту всегда остается более высокой до исчерпания механизма по причине отсутствия молекул, которые будут всасываться.

Таким образом, в отличие от всех других так называемых «подъязычных» форм, весь спирт и действующее вещество, которое оказывается в нем растворенным по изобретению, проходит через слизистую.

Использование галеновой формы по изобретению позволяет пассивно вводить дозу гипогликемизирующего/инсулиностимулирующего средства, которая сразу же всасывается при соприкосновении со слизистой, чтобы мгновенно распространиться через сосудистую систему, оказывая свое фармакологическое действие без задержки, не претерпевая предварительных разрушающих воздействий, которые связаны с прохождением по пищеварительному тракту и по печени. Таким образом, фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает непосредственность полного всасывания гипогликемизирующих молекул тканями с их последующим распределением по центральной кровеносной системе организма (яремная вена, верхняя полая вена, правые отделы сердца, легочные артерии, легкие, левые отделы сердца, затем система артериального кровообращения, начиная с аорты), порождая быструю фармакодинамическую реакцию «мгновенного» типа.

Например, с помощью галеновой формы по изобретению, приготовленной из композиции из 225 мг метформина, растворенного в 1,5 мл водно-спиртового раствора этанола крепостью 30°, можно практически мгновенно и пассивно ввести всю эту очень значительную дозу метформина. Эта доза в 225 мг близка к максимальной теоретически доступной фракции дозы, которую в норме вводят перорально (500 мг), которая составляет в лучшем случае от 50% (250 мг) дозы, обычно вводимой перорально.

Аналогично с помощью галеновой формы по изобретению, приготовленной из 5 мг гликлазида, растворенного в 1 мл раствора этанола крепостью 50°, можно практически мгновенно и пассивно ввести дозу (5 мг на 5 литров крови), превышающую максимальную теоретически доступную фракцию дозы, которую в норме вводят перорально. Действительно, для создания при пероральном приеме концентрации в плазме, эквивалентной 1 мг гликлазида на литр крови, как с помощью композиции по изобретению, потребовалось бы по меньшей мере 30 мг гликлазида, поскольку средний объем его распределения в организме составляет 30 литров.

С лекарственной формой по изобретению биодоступность дозы, локально введенной через слизистую, является полной.

Преимущество водно-спиртового раствора по изобретению крепостью по меньшей мере 30° состоит не только в том, что он растворяет гипогликемизирующие/ инсулинотропные молекулы, несмотря на то что они являются липофильными, что обеспечивает их непосредственное всасывание через слизистую, но также защищает фармацевтическую форму от микробиологического загрязнения, исключая необходимость введения консервирующих(его) антимикробных(ого) веществ(а).

Таким образом, водно-спиртовой раствор по изобретению выполняет четыре функции:

- он играет роль растворителя гипогликемизирующего действующего вещества, представленного в дозировке, сниженной на 30-50% по сравнению с таковой, применяемой при пероральном ведении, для лечения HGPP диабета II типа при помощи липофильных или амфифильных молекул невысокой молекулярной массы,

- он активирует прохождение через слизистую этого растворенного действующего вещества, и, следовательно, находящегося в молекулярном состоянии, на уровне липофильной мембраны,

- крепость спирта вдвое повышает скорость всасывания через слизистую одновременно под действием осмоса и за счет стимуляции рефлекторного расширения микрососудов, которое увеличивает локальный кровоток микроциркуляции, и

- он является собственным стабилизатором, что позволяет избежать применения традиционных добавок.

Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что оно характеризуется большой простотой осуществления и очень высокой стабильностью галеновой формы: крайне упрощенный раствор вода/спирт гарантирует растворение действующего вещества и позволяет исключить применение эксципиентов, которые обычно используются в традиционных фармацевтических формах, включая консерванты.

Следовательно, оно позволяет одновременно снизить стоимость изготовления и уменьшить опасность непереносимости и возможного взаимодействия между действующим веществом и эксципиентами.

Другое преимущество заключается в том, что задержки фармакодинамического действия лекарственного средства по изобретению очень коротки в сравнении с продолжительностью всасывания существующих гипогликемизирующих/инсулинотропных лекарств, д