Композиции для лечения воспаления и способы лечения воспаления
Патент 2543720
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
Композиции для лечения воспаления и способы лечения воспаления
Иллюстрации
Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1001, или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для лечения или предотвращения офтальмологических заболеваний. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям и способам лечения офтальмологических заболеваний с использованием указанного соединения. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 ил., 7 табл., 4 пр.
Реферат
Родственные заявки
В данной заявке заявляется приоритет предварительной заявки на патент США № 61/168739, поданной 13 апреля 2009 г., и предварительной заявки на патент США № 61/174806, поданной 1 мая 2009 г., содержание которых во всей полноте включено в данное описание посредством ссылки.
Уровень техники
Добавка пищевых омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (“ω-3 PUFA”), таких как эйкозапентаеновая кислота, являющаяся компонентом рыбьих жиров, может оказывать благотворное действие при таких заболеваниях, как артериосклероз, артрит и рак, которые могут опосредоваться антитромбическими, иммунорегуляторными и противовоспалительными ответами [De Caterina, R., S. Endres, S.D. Kristensen, and E.B. Schmidt, editors. (1993). n-3 Fatty Acids and Vascular Disease. Springer-Verlag, London; Lands, W.E.M., editor. (1987). Proceedings of the AOCS Short Course on Polyunsaturated Fatty Acids and Eicosanoids. American Oil Chemists' Society, Champaign, IL; Iigo, M. et al. (1997) Br. J. Cancer 75:650]. Потенциал ω-3 PUFA для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний подтверждает недавно установленный факт, что основные пищевые ω-3 PUFA, такие как эйкозапентаеновая кислота (C20:5 ω-3; EPA) и докозагексаеновая кислота (C22:6 ω-3; DHA), оказывают значительное воздействие на вызванную ишемией фибрилляцию желудочков [Billman, G.E. et al. (1999) Circulation, 99:2452]. Проявление подобного возможного профилактического и/или терапевтического действия добавок ω-3 PUFA в детском питании, при сердечно-сосудистых заболеваниях и для поддержания психического здоровья привело к озвученным на международных конференциях призывам рекомендовать ω-3 PUFA для приема в диетических целях [Simopoulous, A.P. et al. (1999) J. Am. Coll. Nutr. 18:487]. В исследовании, которое предприняли в Gruppo Italiano per Io Studio della Sopravvivense nell'Infarto Miocardio (GISSI) Prevenzione, была проведена оценка влияния добавок ω-3 PUFA на 11300 пациентах, перенесших инфаркт миокарда, которым ежедневно (n=2836) назначали ~1 г добавки ω-3 PUFA вместе с рекомендуемым предупредительным лечением, включая аспирин, и сообщается о значительном благотворном воздействии при одновременном сокращении смертности, вызываемой заболеваниями сердечно-сосудистой системы [Marchioloi, R. et al. (1999), Lancet, 354:447]. Тем не менее, механизмы, лежащие в основе защитного действия пищевых ω-3 PUFA, которые выявлены в указанных и других исследованиях, включая исследования, посвященные заболеваниям кожи, кишечника и нервных тканей, в настоящее время остаются непонятными. Одна из многочисленных гипотез, касающихся элементов механизма(ов) действия ω-3 PUFA, заключается в том, что естественные метаболиты, образующиеся из указанных PUFA, могут действовать как медиаторы, поддерживающие важные биологические функции, однако указанные метаболиты имеют относительно короткие перйоды полураспада в условиях in vivo. Сохраняется потребность в новых аналогах, которые могут обладать большей стабильностью в условиях in vivo, чем метаболиты, возникающие естественным путем из ω-3 PUFA, в тех условиях, когда необходимы более длительные перйод полураспада.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предлагается соединение формулы I
и его фармацевтически приемлемые соли, где
двойная связь между атомом углерода qq' и атомом углерода rr' имеет цис- или транс-стереохимическую конфигурацию;
двойная связь между атомом углерода ss' и атомом углерода tt' имеет цис- или транс-стереохимическую конфигурацию;
Re и Rf независимо выбраны из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, ацила (например, алкоксиацила, аминоацила), аминокарбонила, алкоксикарбонила или силильной группы;
E обозначает разветвленный алкокси, например, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси или 1,1,2-триметилпропокси;
Rh и Ri независимо выбраны из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, перфторалкила, арила или гетероарила;
R5 выбран из следующих групп i-iv: i) CH2CH(R6)CH2, где R6 обозначает атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, перфторалкил, арил, гетероарил, атом фтора, гидроксил или алкокси; ii) CH2C(R6R7)CH2, где каждый из R6 и R7 независимо обозначает алкил, алкенил, алкинил, перфторалкил, арил или атом фтора, или R6 и R7 связаны друг с другом и образуют карбоцикл или гетероцикл; iii) CH2OCH2, CH2C(O)CH2 или CH2CH2; или iv) R5 обозначает карбоцикл, гетероцикл, арильный или гетероарильный цикл; и
R8 и R9 независимо выбраны из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, перфторалкила, алкокси, арила или гетероарила или R8 и R9 связаны друг с другом и образуют карбоцикл или гетероцикл.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы I представлено формулой II
и его фармацевтически приемлемыми солями, где
двойная связь между атомом углерода qq' и атомом углерода rr' имеет цис- или транс-стереохимическую конфигурацию;
двойная связь между атомом углерода ss' и атомом углерода tt' имеет цис- или транс-стереохимическую конфигурацию;
значения Re, Rf, R5 и E указаны выше.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы I или II представлено формулой III
и его фармацевтически приемлемыми солями, где
значения Re, Rf и E указаны выше.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтический препарат, пригодный для использования для пациентов-людей, который включает эффективное количество любого из приведенных выше соединений (например, соединения по настоящему изобретению, такого как любое из соединений формул I-III) и одно или более фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические препараты могут применяться для лечения или предотвращения состояния или заболевания, указанного в данном описании. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические препараты обладают достаточно низкой пирогенной активностью, чтобы они были пригодны для внутривенного назначения пациентам-людям.
В настоящем изобретении предлагаются также способы лечения или предотвращения метаболизма костной ткани, воспаления слизистой оболочки, сердечно-сосудистого заболевания, воспалительных заболеваний, нарушений обмена веществ, заболеваний глаз, нарушений иммунных функций, заболеваний легких, желудочно-кишечных заболеваний, ревматологических заболеваний, дерматологических заболеваний, неврологических заболеваний, рака, инфекционных заболеваний, дегенеративных заболеваний, геронтологических заболеваний и апоптотических состояний, способы уменьшения, предотвращения или обращения повреждений органов, снижения и/или предотвращения повреждений и/или смерти стволовых клеток, способы повышения сохраняемости и/или выживаемости органов или повышения сохраняемости и/или выживаемости стволовых клеток, как указано в данном описании, которые заключаются во введении соединения по настоящему изобретению.
Подробное описание чертежей
Фигура 1 показывает, что сравнимые концентрации соединения 1003 наблюдаются во внутриглазной жидкости (фигура 1a), стекловидном теле (фигура 1b) и роговице (фигура 1c) при местном введении в глаза кроликам соединений 1001 и 1002.
На фигуре 2 представлены данные по определению уровня дискомфорта для глаз на 28-й день изучения сухости глаз у людей после местного введения носителя или соединения 1001 с дозой A, B или C.
На фигуре 3 представлены данные по определению уровня дискомфорта для глаз на 29-й день (приблизительно через день после последнего воздействия) изучения сухости глаз у людей после местного введения носителя или соединения 1001 с дозой A, B или C.
Фигура 4 показывает ощущение песка в глазах или сухости глаз на 28-й день изучения сухости глаз у людей после местного введения носителя или соединения 1001 с дозой A, B или C.
На фигуре 5 представлен 1Н ЯМР спектр соединения 1001 в CDCl3.
На фигуре 6 представлен 1Н ЯМР спектр соединения 1002 в CDCl3.
На фигуре 7 представлен 1Н ЯМР спектр соединения Z в D2O.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предлагается соединение формулы I
и его фармацевтически приемлемые соли, где
двойная связь между атомом углерода qq' и атомом углерода rr' имеет цис- или транс-стереохимическую конфигурацию;
двойная связь между атомом углерода ss' и атомом углерода tt' имеет цис- или транс-стереохимическую конфигурацию;
Re и Rf независимо выбраны из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, ацила (например, алкоксиацила, аминоацила), аминокарбонила, алкоксикарбонила или силильной группы, предпочтительно, из атома водорода, ацила (например, алкоксиацила, аминоацила), аминокарбонила и алкоксикарбонила, наиболее предпочтительно из атома водорода;
E обозначает разветвленный алкокси, такой как изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси или 1,1,2-триметилпропокси, предпочтительно изопропокси;
Rh и Ri независимо выбраны из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, перфторалкила, арила или гетероарила, предпочтительно из атома водорода или алкила, наиболее предпочтительно из атома водорода.
R5 выбран из следующих групп i-iv: i) CH2CH(R6)CH2, где R6 обозначает атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, перфторалкил, арил, гетероарил, атом фтора, гидроксил или алкокси; ii) CH2C(R6R7)CH2, где каждый из R6 и R7 независимо обозначает алкил, алкенил, алкинил, перфторалкил, арил или атом фтора, или R6 и R7 связаны друг с другом и образуют карбоцикл или гетероцикл; iii) CH2OCH2, CH2C(O)CH2, CH2 или CH2CH2; или iv) R5 обозначает карбоцикл, гетероцикл, арильный или гетероарильный цикл; предпочтительно (CH2)3; и
R8 и R9 независимо выбраны из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, перфторалкила, алкокси, арила или гетероарила или R8 и R9 связаны друг с другом и образуют карбоцикл или гетероцикл, предпочтительно, выбраны из атома водорода и алкила, наиболее предпочтительно, выбраны из атома водорода.
Например, в настоящем изобретение предлагается соединение формулы Ia
и его фармацевтически приемлемые соли, где
Re и Rf независимо выбраны из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, ацила (например, алкоксиацила, аминоацила), аминокарбонила, алкоксикарбонила или силильной группы, предпочтительно из атома водорода, ацила (например, алкоксиацила, аминоацила), аминокарбонила и алкоксикарбонила, наиболее предпочтительно из атома водорода;
E обозначает разветвленный алкокси, такой как изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси или 1,1,2-триметилпропокси, предпочтительно изопропокси;
Rh и Ri независимо выбраны из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, перфторалкила, арила или гетероарила, предпочтительно, выбраны из атома водорода или алкила, наиболее предпочтительно, выбраны из атома водорода.
R5 выбран из следующих групп i-iv: i) CH2CH(R6)CH2, где R6 обозначает атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, перфторалкил, арил, гетероарил, атом фтора, гидроксил или алкокси; ii) CH2C(R6R7)CH2, где каждый из R6 и R7 независимо обозначает алкил, алкенил, алкинил, перфторалкил, арил или атом фтора, или R6 и R7 связаны друг с другом и образуют карбоцикл или гетероцикл; iii) CH2OCH2, CH2C(O)CH2, CH2 или CH2CH2; или iv) R5 обозначает карбоцикл, гетероцикл, арильный или гетероарильный цикл; предпочтительно (CH2)3; и
R8 и R9 независимо выбраны из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, перфторалкила, алкокси, арила или гетероарила или R8 и R9 связаны друг с другом и образуют карбоцикл или гетероцикл предпочтительно, выбраны из атома водорода и алкила, наиболее предпочтительно, выбраны из атома водорода.
В определенных предпочтительных вариантах формулы Ia стереохимическая конфигурация атомов углерода, несущих заместители -ORf и -ORe, показана в формуле Ia'
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы I представлено формулой II
и его фармацевтически приемлемыми солями, где
двойная связь между атомом углерода qq' и атомом углерода rr' имеет цис- или транс-стереохимическую конфигурацию;
двойная связь между атомом углерода ss' и атомом углерода tt' имеет цис- или транс-стереохимическую конфигурацию;
значения Re, Rf, R5 и E указаны выше.
Например, в настоящем изобретении предлагается соединение формулы IIa
и его фармацевтически приемлемые соли, где
значения Re, Rf, R5 и E указаны выше.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы I или II представлено формулой III
и его фармацевтически приемлемыми солями, где
значения Re, Rf и E указаны выше.
В определенных вариантах формул I-III Е обозначает O-R, где R обозначает алкильную группу, предпочтительно низшую алкильную группу, которая разветвлена в позиции, где присоединен атом кислорода. Примеры подобных фрагментов R включают -CH(CH3)2 (изопропил), -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3) (втор-бутил) и -C(CH3)3 (трет-бутил).
Примеры формул I, II и III включают соединение 1001,
и его фармацевтически приемлемые соли.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтический препарат, пригодный для использования для пациентов-людей, который включает эффективное количество любого из приведенных выше соединений (например, соединения по настоящему изобретению, такого как любое из соединений формул I-III) и один или более фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические препараты могут применяться для лечения или предотвращения состояния или заболевания, указанного в данном описании. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические препараты обладают достаточно низкой пирогенной активностью, чтобы они были пригодны для назначения пациентам-людям.
Соединения, имеющие любую из приведенных выше структур, могут использоваться для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения любого заболевания или состояния, раскрытого в данном описании.
Костный метаболизм
В настоящем изобретении предлагаются способы лечения или предотвращения потери костной массы у пациента, которые включают назначение соединения по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения заболевания, с которыми связана потеря костной массы, например, включают, однако этим не ограничиваясь, любое одно или более из следующих заболеваний: анкилозирующий спондилит, нефрогенная остеодистрофия (например, у пациентов, которым проводят диализ), остеопороз, вызванный глюкокортикоидом остеопороз, болезнь Педжета, аномально повышенный процесс обновления костной ткани, перйодонтит, заболевание перйодонта, переломы костей, ревматоидный артрит, остеоартрит, перипростетический остеолиз, нарушения остеогенеза, метастатическое заболевание костей, злокачественное развитие гиперкальциемии, множественная миелома, потеря костной массы, связанная с гипогравитацией, гистиоцитоз клеток Лангерганса (LHC), потеря костной массы, связанная с нарушением деятельности почечных канальцев, или потеря костной массы, связанная с состоянием, когда пациент прикован к постели.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или предотвращения остеопороза у пациента, который включает назначение соединения по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения остеопороз представляет собой остеопороз, вызванный приемом лекарственных препаратов. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения остеопороз, вызванный приемом лекарственных препаратов, представляет собой остеопороз, вызванный глюкокортикоидом.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или предотвращения диабетической остеопении у пациента, который включает назначение соединения по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или предотвращения метастатического заболевания костей у пациента, который включает введение соединения по настоящему изобретению. В настоящем изобретении предлагается способ сокращения частоты возникновения метастаза костей у пациента, который включает введение соединения по настоящему изобретению. В настоящем изобретении предлагается также способ замедления возникновения метастаза костей у пациента, который включает введение соединения по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению вводят совместно с проведением химиотерапии или радиотерапии.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или предотвращения перйодонтита у пациента, который включает введение соединения по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или предотвращения гингивита у пациента, который включает введение соединения по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или предотвращения анкилозирующего спондилита пациента, который включает введение соединения по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения или предотвращения нефрогенной остеодистрофии у пациента (например, у пациентов, которым проводят диализ), который включает введение соединения по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения или предотвращения потери костной массы может включать введение соединения по настоящему изобретению совместно с дополнительным средством, пригодным для лечения потери костной массы. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может назначаться совместно с такими средствами как бисфосфонат (например, ибандронат, золендронат, ризедронат, этидронат или алендронат), стероид, такой как анаболический стероид (например, тестостерон, хинболон, оксиметолон, нандролон гексилфенилпропионат, оксандролон, тестостерон ундеканоат, миболерон, данозол, нандролон деканоат, тренболон циклогексилметилкарбонат, метенолон ацетат, метенолон энантат, местеролон, дигидротестостерон, метандростенолон, нандролон ундеканоат, болденон ундециленат, формеболон, тренболон ацетат, флуоксиместерон, нандролон лаурат, дростанолон пропионат, клостебол ацетат, трестолон ацетат, метандриол дипропионат, метилтестостерон, фуразабол, боластерон, норэтандролон, мепитиостан, тетрагидрогестринон, тренболон энантат и станозолол), эстроген (например, эстрадиол, эстриол, эстрон, эквилин или эквиленин), соединение, обладающее эстрогенной активностью (например, ксеноэстрогены, фитоэстрогены или микоэстрогены), селективный модулятор эстрогенового рецептора (например, ралоксифен), или вводиться совместно с гормональным лечением (например, с использованием кальцитонина или терипаритида). В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может вводиться совместно с факторами роста или другими терапевтическими средствами, которые оказывают положительный эффект на рост костной или соединительной ткани, такими как остеопротегерин, интерлейкины, ингибиторы MMP, бета-глюканы, антагонисты интегрина, кальцитонин, ингибиторы протонной помпы, ингибиторы протеазы, инсулиноподобный фактор роста-1, фактор роста тромбоцитов, эпидермальный фактор роста, ингибиторы трансформирующего фактора роста-альфа, трансформирующий фактор роста-бета, костный морфогенетический белок, гормон околощитовидной железы, остеопротегерин, фактор роста фибробластов, витамин D, витронектин, ингибитор активатора плазминогена или ингибитор протеазы, такой как ингибитор металлопротеазы, или элементами, которые, как известно, оказывают благотворное воздействие на образование костной ткани, такими как кальций, фтор, магний, бор или их комбинации.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения или предотвращения метастатического поражения костей может включать введение соединения по настоящему изобретению совместно с химиотерапевтическим средством. Химиотерапевтические средства, которые могут вводиться совместно с соединениями по настоящему изобретению, включают аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, аспарагиназу, БЦЖ, бикалутамид, блеомицин, бусерелин, бусулфан, кампотецин, капецитабин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, колхицин, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэнестрол, диэтилстилбестрол, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, экземестан, филграстим, флударабин, флудрокортизон, фторурацил, флуоксиместерон, флутамид, гемцитабин, генистеин, госерелин, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, интерферон, иринотекан, иронотекан, летрозол, лейковорин, лейпролид, левамизол, ломустин, мехлоретамин, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, месну, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, нокодазол, октреотид, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, сурамин, тамоксифен, темозоломид, тенипозид, тестостерон, тиогуанин, тиотепу, дихлорид титаноцена, топотекан, трастузумаб, третиноин, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин.
Для лечения рака было разработано множество комбинированных методов лечения. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению могут вводиться вместе с комбинированной терапией. Примеры комбинированных методов лечения, совместно с которыми могут вводиться соединения по настоящему изобретению, включены в таблицу 1.
| Таблица 1 Примеры комбинированной терапии для лечения рака | |
| Наименование | Терапевтические средства |
| ABV | доксорубицин, блеомицин, винбластин |
| ABVD | доксорубицин, блеомицин, винбластин дакарбазин |
| AC (рак молочной железы) | доксорубицин, циклофосфамид |
| AC (саркома) | доксорубицин, цисплатин |
| AC (нейробластома) | циклофосфамид, доксорубицин |
| ACE | циклофосфамид, доксорубицин, этопозид |
| Ace | циклофосфамид, доксорубицин |
| AD | доксорубицин, дакарбазин |
| AP | доксорубицин, цисплатин |
| ARAC-DNR | цитарабин, даунорубицин |
| B-CAVe | блеомицин, ломустин, доксорубицин, винбластин |
| BCVPP | кармустин, циклофосфамид, винбластин, прокарбазин, преднизон |
| BEACOPP | блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон, филграстим |
| BEP | блеомицин, этопозид, цисплатин |
| BIP | блеомицин, цисплатин, ифосфамид, месна |
| BOMP | блеомицин, винкристин, цисплатин, митомицин |
| CA | цитарабин, аспарагиназа |
| CABO | цисплатин, метотрексат, блеомицин, винкристин |
| CAF | циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил |
| CAL-G | циклофосфамид, даунорубицин, винкристин, преднизон, аспарагиназа |
| CAMP | циклофосфамид, доксорубицин, метотрексат, прокарбазин |
| CAP | циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин |
| CaT | карбоплатин, паклитаксел |
| CAV | циклофосфамид, доксорубицин, винкристин |
| CAVE ADD | CAV и этопозид |
| CA-VP16 | циклофосфамид, доксорубицин, этопозид |
| СС | циклофосфамид, карбоплатин |
| CDDP/VP-16 | цисплатин, этопозид |
| CEF | циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил |
| CEPP(B) | циклофосфамид, этопозид, преднизон с блеомицином или без блеомицина |
| CEV | циклофосфамид, этопозид, винкристин |
| CF | цисплатин, фторурацил или карбоплатин фторурацил |
| CHAP | циклофосфамид или циклофосфамид, алтретамин, доксорубицин, цисплатин |
| ChlVPP | хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизон |
| CHOP | циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон |
| CHOP-BLEO | добавление блеомицина к CHOP |
| CISCA | циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин |
| CLD-BOMP | блеомицин, цисплатин, винкристин, митомицин |
| CMF | метотрексат, фторурацил, циклофосфамид |
| CMFP | циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, преднизон |
| CMFVP | циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, винкристин, преднизон |
| CMV | цисплатин, метотрексат, винбластин |
| CNF | циклофосфамид, митоксантрон, фторурацил |
| CNOP | циклофосфамид, митоксантрон, винкристин, преднизон |
| COB | цисплатин, винкристин, блеомицин |
| CODE | цисплатин, винкристин, доксорубицин, этопозид |
| COMLA | циклофосфамид, винкристин, метотрексат, лейковорин, цитарабин |
| COMP | циклофосфамид, винкристин, метотрексат, преднизон |
| Схема лечения Купера | циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, винкристин, преднизон |
| COP | циклофосфамид, винкристин, преднизон |
| COPE | циклофосфамид, винкристин, цисплатин, этопозид |
| COPP | циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон |
| CP (хронический лимфолейкоз) | хлорамбуцил, преднизон |
| CP (рак яичников) | циклофосфамид, цисплатин |
| CT | цисплатин, паклитаксел |
| CVD | цисплатин, винбластин, дакарбазин |
| CVI | карбоплатин, этопозид, ифосфамид, месна |
| CVP | циклофосфамид, винкристин, преднизон |
| CVPP | ломустин, прокарбазин, преднизон |
| CYVADIC | циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дакарбазин |
| DA | даунорубицин, цитарабин |
| DAT | даунорубицин, цитарабин, тиогуанин |
| DAV | даунорубицин, цитарабин, этопозид |
| DCT | даунорубицин, цитарабин, тиогуанин |
| DHAP | цисплатин, цитарабин, дексаметазон |
| DI | доксорубицин, ифосфамид |
| DTIC/тамоксифен | дакарбазин, тамоксифен |
| DVP | даунорубицин, винкристин, преднизон |
| EAP | этопозид, доксорубицин, цисплатин |
| EC | этопозид, карбоплатин |
| EFP | этопозид, фторурацил, цисплатин |
| ELF | этопозид, лейковорин, фторурацуил |
| EMA 86 | митоксантрон, этопозид, цитарабин |
| EP | этопозид, цисплатин |
| EVA | этопозид, винбластин |
| FAC | фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид |
| FAM | фторурацил, доксорубицин, митомицин |
| FAMTX | метотрексат, лейковорин, доксорубицин |
| FAP | фторурацил, доксорубицин, цисплатин |
| F-CL | фторурацил, лейковорин |
| FEC | фторурацил, циклофосфамид, эпирубицин |
| FED | фторурацил, этопозид, цисплатин |
| FL | флутамид, лейпролид |
| FZ | флутамид, имплантат госерелина ацетата |
| HDMTX | метотрексат, лейковорин |
| Hexa-CAF | алтретамин, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил |
| ICE-T | ифосфамид, карбоплатин, этопозид, паклитаксел, месна |
| IDMTX/6-MP | метотрексат, меркаптопурин, лейковорин |
| IE | ифосфамид, этопозид, месна |
| IfoVP | ифосфамид, этопозид, месна |
| IPA | ифосфамид, цисплатин, доксорубицин |
| M-2 | винкристин, кармустин, циклофосфамид, преднизон, мелфалан |
| MAC-III | метотрексат, лейковорин, дактиномицин, циклофосфамид |
| MACC | метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, ломустин |
| MACOP-B | метотрексат, лейковорин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, блеомицин, преднизон |
| MAID | месна, доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин |
| m-BACOD | блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, дексаметазон, метотрексат, лейковорин |
| MBC | метотрексат, блеомицин, цисплатин |
| MC | митоксантрон, цитарабин |
| MF | метотрексат, фторурацил, лейковорин |
| MICE | ифосфамид, карбоплатин, этопозид, месна |
| MINE | месна, ифосфамид, митоксантрон, этопозид |
| mini-BEAM | кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан |
| MOBP | блеомицин, винкристин, цисплатин, митомицин |
| MOP | мехлорэтанамин, винкристин, прокарбазин |
| MOPP | мехлорэтанамин, винкристин, прокарбазин, преднизон |
| MOPP/ABV | мехлорэтанамин, винкристин, прокарбазин, преднизон, доксорубицин, блеомицин, винбластин |
| MP (множественная миелома) | мелфалан, преднизон |
| MP (рак предстательной железы) | митоксантрон, преднизон |
| MTX/6-MO | метотрексат, меркаптопурин |
| MTX/6-MP/VP | метотрексат, меркаптопурин, винкристин, преднизон |
| MTX-CCDPAdr | метотрексат, лейковорин, цисплатин, доксорубицин |
| MV (рак молочной железы) | митомицин, винбластин |
| MV (острый миелоцитарный лейкоз) | митоксантрон, этопозид |
| M-VAC метотрексат | винбластин, доксорубицин, цисплатин |
| MVP митомицин | винбластин, цисплатин |
| MVPP | мехлорэтамин, винбластин, прокарбазин, преднизон |
| NFL | митоксантрон, фторурацил, лейковорин |
| NOVP | митоксантрон, винбластин, винкристин |
| OPA | винкристин, преднизон, доксорубицин |
| OPPA | добавление прокарбазина к OPA |
| PAC | цисплатин, доксорубицин |
| PAC-I | цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид |
| PA-CI | цисплатин, доксорубицин |
| PC | паклитаксел, карбоплатин или паклитаксел, цисплатин |
| PCV | ломустин, прокарбазин, винкристин |
| PE | паклитаксел, эстрамустин |
| PFL | цисплатин, фторурацил, лейковорин |
| POC | преднизон, винкристин, ломустин |
| ProMACE | преднизон, метотрексат, лейковорин, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид |
| ProMACE/cytaBOM | преднизон, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, цитарабин, блеомицин, винкристин, метотрексат, лейковорин, котримоксазол |
| PRoMACE/MOPP | преднизон, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, мехлорэтамин, винкристин, прокарбазин, метотрексат, лейковорин |
| Pt/VM | цисплатин, тенипозид |
| PVA | преднизон, винкристин, аспарагиназа |
| PVB | цисплатин, винбластин, блеомицин |
| PVDA | преднизон, винкристин, даунорубицин, аспарагиназа |
| SMF | стрептозоцин, митомицин, фторурацил |
| TAD | мехлорэтамин, доксорубицин, винбластин, винкристин, блеомицин, этопозид, преднизон |
| TCF | паклитаксел, цисплатин, фторурацил |
| TIP | паклитаксел, ифосфамид, месна, цисплатин |
| TTT | метотрексат, цитарабин, гидрокортизон |
| Topo/CTX | циклофосфамид, топотекан, месна |
| VAB-6 | циклофосфамид, дактиномицин, винбластин, цисплатин, блеомицин |
| VAC | винкристин, дактиномицин, циклофосфамид |
| VACAdr | винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, дактиномицин, винкристин |
| VAD | винкристин, доксорубицин, дексаметазон |
| VATH | винбластин, доксорубицин, тиотепа, флуоксиместерон |
| VBAP | винкристин, кармустин, доксорубицин, преднизон |
| VBCMP | винкристин, кармустин, мелфалан, циклофосфамид, преднизон |
| VC | винорелбин, цисплатин |
| VCAP | винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, преднизон |
| VD | винорелбин, доксорубицин |
| VelP | винбластин, цисплатин, ифосфамид, месна |
| VIP | этопозид, цисплатин, ифосфамид, месна |
| VM | митомицин, винбластин |
| VMCP | винкристин, мелфалан, циклофосфамид, преднизон |
| VP | этопозид, цисплатин |
| V-TAD | этопозид, тиогуанин, даунорубицин, цитарабин |
| 5+2 | цитарабин, даунорубицин, митоксантрон |
| 7+3 | цитарабин с даунорубицином/ или идарубицином, или митоксантроном |
| “8 в 1” | метилпреднизолон, винкристин, ломустин, прокарбазин, гидроксимочевина, цисплатин, цитарабин, дакарбазин |
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может вводиться совместно с нехимическими методами лечения рака. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может вводиться совместно с радиотерапией. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может вводиться одновременно с хирургией, с термоабляцией, фокусированной ультразвуковой терапией или с криотерапией.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения различные соединения по настоящему изобретению могут вводиться совместно с одним или более другими соединениями по настоящему изобретению. Кроме того, подобные комбинации могут совместно вводиться с другими терапевтическими средствами, такими как другие средства, пригодные для лечения нарушений обмена веществ в костях, такие как указанные выше агенты.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается набор реагентов, который включает a) одну или более однократных лекарственных форм соединения по настоящему изобретению; b) одну или более однократных лекарственных форм химиотерапевтического средства, указанного выше; и c) инструкции, касающиеся введения соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтического средства.
В настоящем изобретении предлагается набор реагентов, который содержит
a) фармацевтическую композицию (например, одну или более однократных лекарственных форм), включающую соединение по настоящему изобретению; и
b) инструкции, касающиеся введения фармацевтической композиции, например, с целью лечения или предотвращения любого из рассмотренных выше состояний, в частности, потери костной массы.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения набор реагентов дополнительно включает инструкции, касающиеся введения фармацевтической композиции, которая содержит соединение по настоящему изобретению совместно со средством, пригодным для лечения или предотвращения потери костной массы (например, бисфосфонатом), как указано выше. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения набор реагентов дополнительно включает вторую фармацевтическую композицию (например, в виде одной или более однократных лекарственных форм), которая содержит средство, пригодное для лечения или предотвращения потери костной массы (например, бисфосфонат), как указано выше.
В настоящем изобретении предлагается набор реагентов, который содержит
a) фармацевтическую композицию (например, одну или более однократных лекарственных форм), включающую соединение по настоящему изобретению; и
b) инструкции, касающиеся введения фармацевтической композиции, с целью лечения или предотвращения развития остеопороза, лечения или предотвращения развития перйодонтита, лечения или предотвращения развития метастатического поражения костей, уменьшения частоты возникновения костного метастаза или задержки начала костн