Ингибиторы вируса гепатита с

Ингибиторы вируса гепатита с

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/156131, поданной 27 февраля 2009 года, и предварительной заявки на патент США № 61/158071, поданной 6 марта 2009 года. Полное содержание вышеупомянутых заявок включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым противовирусным агентам. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут ингибировать функцию белка NS5A, кодируемого вирусом гепатита С (ВГС), композициям, содержащим такие соединения, способам ингибирования репликации вируса ВГС, способам лечения или предотвращения инфекции ВГС и способам получения указанных соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Заражение ВГС является основной причиной заболеваний печени у людей по всему миру. По оценкам, в США 4,5 миллиона американцев хронически инфицированы ВГС. Несмотря на то что только 30 % острых инфекций имеют симптомы, у более чем 85 % инфицированных субъектов развивается хроническая устойчивая инфекция. Как было подсчитано, затраты на лечение инфекции ВГС в 1997 году для США составили 5,46 миллиарда долларов. По оценкам, свыше 200 миллионов людей в мире являются хронически инфицированными. Инфекция ВГС является причиной 40-60 % всех хронических заболеваний печени и 30 % всех случаев трансплантации печени. Хроническая инфекция ВГС является причиной 30 % всех случаев цирроза, конечной стадии заболевания печени и рака печени в США. По оценкам центра контроля и предотвращения заболеваний (CDC), к 2010 году число смертей вследствие ВГС увеличится, как минимум, до 38000 в год.

Вследствие высокой степени вариабельности поверхностных антигенов вируса, существования множества генотипов вирусов и показанной специфичности иммунитета разработка эффективной вакцины в ближайшем будущем маловероятна. Альфа-интерферон (один или в комбинации с рибавирином) широко использовался с момента его одобрения для лечения хронической инфекции ВГС. Однако данное лечение обычно связано с неблагоприятными побочными эффектами: симптомами, сходными с симптомами при гриппе, лейкопенией, тромбоцитопенией, интерферон-индуцированной депрессией, а также анемией, вызываемой рибавирином (Lindsay, К.L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S). Данная терапия остается менее эффективной против инфекций, вызываемых ВГС генотипа 1 (что составляет ~ 75 % всех инфекций ВГС в развитых странах), по сравнению с инфекциями, вызываемыми другими 5 основными генотипами ВГС. К сожалению, только ~ 50-80 % пациентов отвечают на указанное лечение (измерено по снижению уровней РНК ВГС в сыворотке и нормализации ферментов печени), при этом 50-70 % из тех, у кого наблюдается ответ, заболевают снова в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Недавно, с введением в обращение пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН), показатели и первоначального, и устойчивого ответа значительно улучшились, и комбинированное лечение на основе ПЭГ-ИФН с рибавирином составляет золотой стандарт для терапии. Однако побочные эффекты, связанные с комбинированной терапией, и ослабленный ответ у пациентов с генотипом 1 представляют возможности для усовершенствования контроля данного заболевания.

Впервые идентифицированный с помощью молекулярного клонирования в 1989 г. (Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362), ВГС в настоящее время широко признан как наиболее распространенной причиной посттрансфузионного гепатита, не являющегося гепатитом А или В (NANBH) (Kuo, G et al (1989) Science 244:362-364). Благодаря структуре его генома и гомологии последовательности данному вирусу был присвоен новый род в семействе Flaviviridae. Как и другие члены семейства Flaviviridae, такие как флавивирусы (например, вирус желтой лихорадки и вирус Денге типов 1-4) и пестивирусы (например, вирус бычьей вирусной диареи, вирус пограничной болезни овец и классический вирус чумы свиней) (Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362; Miller. R.H. and R.H.Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061), ВГС представляет собой оболочечный вирус, содержащий одноцепочечную молекулу РНК положительной полярности. Геном ВГС имеет размер приблизительно 9,6 килобаз (kb) и содержит длинную высококонсервативную некэпированную 5′-нетранслируемую область (НТО) из приблизительно 340 оснований, которая выступает в качестве внутреннего сайта связывания рибосомы (IRES) (Wang CY et al ′An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis С virus 5′ noncoding region′ RNA - A Publication of the RNA Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul.). За данным элементом следует область, которая кодирует единственную длинную открытую рамку считывания (ОРС), кодирующую полипептид из ~ 3000 аминокислот, содержащий и структурные, и неструктурные вирусные белки.

После поступления в цитоплазму клетки данная РНК непосредственно транслируется в полипептид из ~ 3000 аминокислот, содержащий и структурные, и неструктурные вирусные белки. Этот большой полипептид далее подвергается процессингу с образованием индивидуальных структурных и неструктурных белков с помощью комбинации протеиназ хозяина и протеиназ, кодируемых вирусом (Rice, C.M. (1996) in B.N.Fields, D.M.Knipe and P.M.Howley (eds) Virology 2^nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.). Существуют три структурных белка, С, E1 и Е2. Белок Р7 имеет неизвестную функцию и состоит из высоковариабельной последовательности. Существуют несколько неструктурных белков. NS2 представляет собой цинк-зависимую металлопротеиназу, которая функционирует совместно с частью белка NS3. NS3 объединяет две каталитические функции (отдельные от его ассоциирования с NS2): сериновую протеазу на N-конце, которой требуется NS4A в качестве кофактора, и зависимую от АТФазы хеликазную функцию на карбоксильном конце. NS4A является сильно высоко ассоциированным, но нековалентным кофактором сериновой протеазы. NS5A представляет собой закрепленный на мембране фосфопротеин, который наблюдают в основной фосфорилированной (56 кДа) и гиперфосфорилированной (58 кДа) формах. Несмотря на то, что его функция до конца не выяснена, NS5A, как полагают, имеет важное значение для репликации вируса. Белок NS5B (591 аминокислота, 65 кДа) ВГС (Behrens, S.E. et al (1996) EMBO J. 151 2-22) кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразную (RdRp) активность и содержит канонические мотивы, присутствующие в других вирусных РНК-полимеразах. Белок NS5B характеризуется довольно высокой внутритиповой (~ 95-98%-ная идентичность аминокислот (ак) между изолятами 1b) и межтиповой (~ 85%-ная идентичность ак между изолятами генотипа 1а и 1b) консервативностью. Необходимость РНК-зависимой РНК-полимеразной (RdRp) активности белка NS5B ВГС для образования инфекционного потомства вирионов была официально доказана на шимпанзе (A.A.Kolykhalov el al.. (2000) Journal of Virology. 74(4): 2046-2051). Таким образом, ингибирование RdRp-активности NS5B (ингибирование репликации РНК), как предполагают, подходит для лечения инфекции ВГС.

После стоп-кодона на конце длинной ОРС находится 3′-НТО, которая состоит в общих чертах из трех областей: ~ 40-нуклеотидная область, низкоконсервативная среди различных генотипов, поли(U)/полипиримидиновый участок вариабельной длины и высококонсервативный элемент из 98 оснований, также называемый "3′ X-tail" (Kolykhalov, A. et al (1996) J.Virology 70:3363-3371; Tanaka, Т. et al (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215744-749; Tanaka, T. et al (1996) J.Virology 70:3307-3312; Yamada, N. et al (1996) Virology 223:255-261). 3′-HTO, как полагают, образует стабильную вторичную структуру, которая существенна для роста ВГС у шимпанзе и, как полагают, играет роль в инициировании и регуляции репликации вирусной РНК.

Требуются соединения, подходящие для лечения пациентов, инфицированных ВГС, селективно ингибирующие репликацию вируса ВГС. В частности, требуются соединения, которые эффективно ингибируют функцию белка NS5A. Белок NS5A ВГС описан, например, в источниках Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1; и Rice, С.М. Nature 2005, 435, 374.

На основании вышеизложенного существует значительная потребность в идентификации соединений, способных ингибировать ВГС. Общая стратегия разработки противовирусных агентов состоит в инактивации кодируемых вирусом белков, включая NS5A, которые необходимы для репликации вируса. Релевантные патенты, в которых описан синтез ингибиторов NS5A ВГС, представляют собой: US 2009/0202478; US 2009/0202483; WO 2009/020828; WO 2009/020825; WO 2009/102318; WO 2009/102325; WO 2009/102694; WO 2008/144380; WO 2008/021927; WO 2008/021928; WO 2008/021936; WO 2006/1333262; WO 2004/014852; WO 2008/070447; WO 2009/034390; WO 2006/079833; WO 2007/031791; WO 2007/070556; WO 2007/070600; WO 2008/064218; WO 2008/154601; WO 2007/082554; и WO 2008/048589; содержание каждого из которых однозначно включено в настоящую заявку посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым противовирусным соединениям, представленным ниже в настоящей заявке, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения или профилактики вирусной (в частности ВГС) инфекции у субъекта, нуждающегося в подобной терапии указанными соединениями. Соединения согласно настоящему изобретению препятствуют протеканию жизненного цикла вируса гепатита С и также подходят в качестве противовирусных агентов.

Согласно первому главному аспекту настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1-1)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой, возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода;

А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, независимо выбранную из арила, гетероарила, гетероцикла, C₃-C₈ циклоалкила и C₃-C₈ циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным;

Т отсутствует или представляет собой возможно замещенную алифатическую группу;

где от одного до четырех из А, D, Е, Т и Z отсутствуют;

кольцо В представляет собой пятичленный гетероарил, причем указанный гетероарил является возможно замещенным; предпочтительно пятичленный гетероарил, содержащий один или более атомов азота; более предпочтительно имидазолил, который присоединен через атом С к группе J и одной из групп Z, Е, Т, А и D;

R¹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, возможно замещенного C₁-C₄ алкила, -O-R¹¹, -NR^aR^b, -C(O)R¹¹, -CO₂R¹¹ и -C(O)NR^aR^b; предпочтительно представляет собой водород, галоген и возможно замещенный C₁-C₄ алкил;

R¹¹ в каждом случае независимо представляет собой водород или возможно замещенный C₁-C₈ алкил; и

R^a и R^b в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного C₁-C₈ алкила и возможно замещенного C₂-C₈ алкенила; или R^a и R^b совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать возможно замещенную гетероциклическую или возможно замещенную гетероарильную группу;

и в каждом случае независимо равен 1, 2 или 3;

Q и J каждый независимо выбраны из:

и ;

R³ и R⁴ в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного C₁-C₈ алкила, возможно замещенного C₂-C₈, алкенила и возможно замещенного C₃-C₈ циклоалкила; предпочтительно представляет собой водород или возможно замещенный C₁-C₄ алкил; или, альтернативно, R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать возможно замещенный C₃-C₈ циклоалкил или возможно замещенный гетероцикл;

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой водород, возможно замещенный C₁-C₈ алкил или возможно замещенный C₃-C₈ циклоалкил; предпочтительно водород или возможно замещенный C₁-C₄ алкил;

R⁶ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -С(O)-R¹², -C(O)-C(O)-R¹², -S(O)₂-R¹² и -C(S)-R¹², предпочтительно представляет собой -C(O)-R¹², более предпочтительно возможно замещенный ацил аминокислоты;

R¹² в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R¹¹, -NR^aR^b, -R¹³ и -NR^cR^d предпочтительно представляет собой возможно замещенный C₁-C₈ алкил и -O-R¹¹;

R¹³ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₈ алкила, C₂-C₈ алкенила, C₂-C₈ алкинила, C₃-C₈ циклоалкила, C₃-C₈ циклоалкенила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых является возможно замещенным; предпочтительно представляет собой возможно замещенный C₁-C₈ алкил; более предпочтительно C₁-C₈ алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, возможно замещенным фенилом, защищенной аминогруппой или O(C₁-C₄ алкилом); и

R^c и R^d в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -R¹³, -C(O)-R¹³, -C(O)-OR¹³, -S(O)₂-R¹³, -C(O)N(R¹³)₂ и -S(O)₂N(R¹³)₂;

m равен 0, 1 или 2, предпочтительно 1;

n равен 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2;

X в каждом случае независимо выбран из О, S, S(O), SO₂ и C(R⁷)₂, предпочтительно представляет собой CH₂ или CHR⁷; при условии, что, когда m равен 0, Х представляет собой C(R⁷)₂; и

R⁷ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -O-R¹¹ , -NR^aR^b, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного C₁-C₄ алкила; предпочтительно представляет собой водород, метил или галоген; или две вицинальные группы R⁷ совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный, возможно замещенный C₃-C₈ циклоалкил или возможно замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно конденсированный, возможно замещенный циклопропил; или, альтернативно, две геминальные группы R⁷ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиро, возможно замещенный C₃-C₈ циклоалкил илу возможно замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно спиро, возможно замещенный циклопропил.

Согласно второму главному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (2-I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода;

А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, независимо выбранную из арила, гетероарила, гетероцикла, C₃-C₈ циклоалкила и C₃-C₈ циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным;

Т отсутствует или представляет собой возможно замещенную алифатическую группу;

где от одного до четырех из А, D, Е, Т и Z отсутствуют;

кольцо В представляет собой пятичленный гетероарил или 5/6-членный конденсированный гетероарил, причем 6-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к одной из групп Z, Е, Т, А и D, и 5-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к группе J и содержит один или более атомов азота; при этом указанный пятичленный гетероарил или 5/6-членный конденсированный гетероарил является возможно замещенным; предпочтительно имидазолил или бензимидазолил, причем указанный имидазолил или бензимидазолил присоединены через атом С к группе J и одной из групп Z, Е, Т, А и D;

кольцо G представляет собой 5/6-членный конденсированный гетероарил, отличный от бензимидазолила, причем 6-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к одной из групп D, А, Т, Е и Z, и 5-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к группе Q и содержит один или более атомов азота; и при этом указанный 5/6-членный конденсированный гетероарил является возможно замещенным;

Q и J каждый независимо выбраны из:

и ;

R³ и R⁴ в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного C₁-C₈ алкила, возможно замещенного C₂-C₈ алкенила и возможно замещенного C₃-C₈ циклоалкила; предпочтительно представляет собой водород или возможно замещенный C₁-C₄ алкил; или, альтернативно, R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут с образовывать возможно замещенный C₃-C₈ циклоалкил или возможно замещенный гетероцикл;

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой водород, возможно замещенный C₁-C₈ алкил или возможно замещенный C₃-C₈ циклоалкил; предпочтительно водород или возможно замещенный C₁-C₄ алкил;

R⁶ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -C(O)-R¹², -С(O)-C(O)-R¹², -S(O)₂-R¹² и -C(S)-R¹², предпочтительно представляет собой -C(O)-R¹², более предпочтительно возможно замещенный ацил аминокислоты;

R¹² в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R¹¹; -NR^aR^b, -R¹³ и -NR^cR^d, предпочтительно представляет собой возможно замещенный C₁-C₈ алкил и -O-R¹¹;

R¹¹ в каждом случае независимо представляет собой водород или возможно замещенный C₁-C₈ алкил; и

R^a и R^b в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного C₁-C₈ алкила и возможно замещенного C₂-C₈ алкенила; или R^a и R^b совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать возможно замещенную гетероциклическую или возможно замещенную гетероарильную группу;

R¹³ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₈ алкила, C₂-C₈ алкенила, C₂-C₈ алкинила, C₃-C₈ циклоалкила, C₃-C₈ циклоалкенила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых является возможно замещенным; предпочтительно представляет собой возможно замещенный C₁-C₈ алкил; более предпочтительно C₁-C₈ алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, возможно замещенным фенилом, защищенной аминогруппой или O(C₁-C₄ алкилом); и

R^c и R^d в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -R¹³, -C(O)-R¹³, -C(O)-OR¹³, -S(O)₂-R¹³, -С(О)N(R¹³)₂ и -S(O)₂N(R¹³)₂;

m равен 0, 1 или 1, предпочтительно 1;

n равен 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2;

X в каждом случае независимо выбран из O, S, S(O), SO₂ и C(R⁷)₂, предпочтительно представляет собой CH₂ или CHR⁷; при условии, что, когда m равен 0, Х представляет собой C(R⁷)₂; и

R⁷ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -O-R¹¹, -NR^aR^b, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного C₁-C₄ алкила; предпочтительно представляет собой водород, метил или галоген; или две вицинальные группы R⁷ совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный, возможно замещенный C₃-C₈ циклоалкил или возможно замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно конденсированный, возможно замещенный циклопропил; или, альтернативно, две геминальные группы R⁷ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиро, возможно замещенный C₃-C₈ циклоалкил или возможно замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно спиро, возможно замещенный циклопропил.

Каждая предпочтительная группа, указанная выше, может быть взята в комбинации с одной, любой или всеми другими предпочтительными группами.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ ингибирования репликации РНК-содержащего вируса, включающий приведение в контакт указанного вируса с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению, или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений. В частности, настоящее изобретение направлено на способы ингибирования репликации ВГС.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению. или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений. В частности, настоящее изобретение направлено на способы лечения или предотвращения инфекции, вызываемой ВГС.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению, или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений, как определено в дальнейшем в настоящей заявке, для получения лекарственного препарата для лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, конкретно ВГС.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения согласно изобретению находят применение для ингибирования репликации РНК-содержащего вируса, включая, например, ВГС. Другие соединения, подходящие для ингибирования репликации РНК-содержащих вирусов и/или для лечения или профилактики инфекции ВГС, были описаны в одновременно рассматриваемых заявке на патент США №12/702673, поданной 9 февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные противовирусные средства" ("Linked Dibenzimidazole Antivirals"); заявке на патент США №12/702692, поданной 9 февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные производные" ("Linked Dibenzimidazole Derivatives"); заявке на патент США №12/702802, поданной 9 февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные производные" ("Linked Dibenzimidazole Derivatives"); заявке на патент США №12/707190, поданной 17 февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные противовирусные средства" ("Linked Diimidazole Antivirals"); заявке на патент США №12/707200, поданной 17 (февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные производные" ("Linked Diimidazole Derivatives"); и заявке на патент США №12/707210, поданной 17 февраля 2010 года, озаглавленной "Ингибиторы вируса гепатита С" ("Hepatitis С Virus Inhibitors"); содержание каждой из которой однозначно включено в настоящую заявку посредством ссылки.

I. Соединения, имеющие Формулу (1-I)

В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-I), как проиллюстрировано выше, или их фармацевтически приемлемой соли;

В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Iа) или их фармацевтически приемлемой соли:

где A, D, Е, Т, Z, Q, J, u и R′ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-1), и кольцо В′ представляет собой пятичленный гетероарил, присоединенный через атом С к J и к одному из Z, Е, Т, А и D.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-1b) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, Т, Z, Q, J, u и R¹ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и кольцо В² выбрано из имидазолила, пиразолила, триазолила, оксадиазолила, тиазолила и изоксазолила; и кольцо В² присоединено через атом С к J и к одному из Z, Е, Т, А и D.

В еще одном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-Ic-1 - 1-Iс-4) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, Т, Z, кольцо В, X, u, m, n, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-Id-1 - 1-Id-4) или их фармацевтически приемлемой соли:

где A, D, Е, Т, Z, кольцо В, R³, R⁴, R⁵ и R¹² имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I) и X¹ независимо представляет собой CH₂, CHF, CH(OH) или CF₂.

В другом варианте реализации настоящего изобретения абсолютная стереохимия пирролидинового и 2-бензимидазолилметиламинового или пятичленного гетероарилметиламинового фрагмента молекулы представлена Формулами (1-Ie-1 - 1-Ie-4):

где А, D, Е, Т, Z, кольцо В, R³, R⁵ и R¹² имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-If) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, Т, Z, кольцо В и R¹¹ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Ig) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, Т, Z, кольцо В, R^a и R^b имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Ih) или их фармацевтически приемлемой соли:

где A, D, Е, Т, Z, кольцо В, R^c и R^d имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Ii) или их фармацевтически приемлемой соли:

где A, D, Е, Т, Z, кольцо В и R¹³ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Ij) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, Т, Z, кольцо В имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и R^13a в каждом случае независимо представляет собой возможно замещенный C₁-C₈ алкил; предпочтительно C₁-C₈ алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, фенилом, защищенной аминогруппой или O(C₁-C₄ алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIа) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В, u и R¹ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и T присутствует и имеет значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIb) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В, u и R¹ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и А присутствует и имеет значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIc) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В, u и R¹ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и Т¹ представляет собой линейную алифатическую группу, возможно содержащую одну или более из олефиновой двойной связи и алкиновой тройной связи и дополнительно возможно содержащую одну или более групп, выбранных из группы, состоящей из O, N(R¹¹), C(O), S(O)₂, C(O)O, C(O)N(R¹¹), OC(O)O, OC(O)N(R¹¹), S(O)₂N(R¹¹), N(R¹¹)C(O)N(R¹¹), N(R¹¹)C(O)C(O)N(R¹¹), N(R¹¹)S(O)₂N(R¹¹), C(O)N(R¹¹)S(O)₂ и C(O)N(R¹¹)S(O)₂N(R¹¹).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IId) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В, u и R¹ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и Т² представляет собой алифатическую группу, содержащую С₃-C₈ циклоалкил или С₃-C₈ циклоалкенил, и возможно содержит одну или более из олефиновой двойной связи и алкиновой тройной связи и дополнительно возможно содержит одну или более групп, выбранных из группы, состоящей из O, N(R¹¹), C(O), S(O)₂, C(O)O, C(O)N(R¹¹), OC(O)O, OC(O)N(R¹¹), S(O)₂N(R¹¹), N(R¹¹)C(O)N(R¹¹), N(R¹¹)S(O)₂N(R₁₁), N(R¹¹)C(O)C(O)N(R¹¹), C(O)N(R¹¹)S(O)₂ и C(O)N(R¹¹)S(O)₂N(R¹¹).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-IIIa-1 и 1-IIIa-2) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В, u и R¹ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I); в Формуле (1-IIIa-1) А и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-1); и в Формуле (1-IIIa-2) Т и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIIa-3) или их фармацевтически приемлемой соли:

где n равен 1 или 2; Т отсутствует или представляет собой возможно замещенный С₂-С₄ алкенил или возможно замещенный С₂-С₄ алкинил; Е представляет собой фенил, моноциклический гетероарил, бициклический арил или бициклический гетероарил, каждый из которых является возможно замещенным; Х в каждом случае независимо представляет собой CH₂, CHF, CH(OH), CHМе, CF₂ или (C(R⁷)₂; где R⁷ в каждом случае независимо представляет собой водород или метил; альтернативно, две геминальные группы R⁷ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро, возможно замещенный С₃-С₈ циклоалкил; или, альтернативно, две вицинальные группы R⁷ совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный, возможно замещенный С₃-C₈ циклоалкил; и R¹² в каждом случае независимо представляет собой возможно замещенный C₁-C₈ алкил. В некоторых аспектах изобретение представляет собой соединение Формулы (1-IIIа-3), где R¹² в каждом случае независимо представляет собой C₁-C₈ алкил, замещенный -NHCO₂(C₁-C₄ алкилом) или O(C₁-C₄ алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIIа-3) или их фармацевтически приемлемой соли; где две геминальные группы R⁷ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спироциклопропил; и R¹² в каждом случае независимо представляет собой C₁-C₈ алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(С₁-С₄ алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIIa-3) или их фармацевтически приемлемой соли; где две вицинальные группы R⁷ совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены; образуют конденсированный циклопропил; и R¹² в каждом случае независимо представляет собой C₁-C₈ алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(С₁-С₄ алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-III-а) - (1-III-d) или их фармацевтически приемлемой соли:

где n равен 1 или 2; X в каждом случае независимо представляет собой СН₂, CHF, СН(OH), CHМе, CF₂ или C(R⁷)₂; где R⁷ в каждом случае независимо представляет собой водород или метил; альтернативно, две геминальные группы R⁷ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спироциклопропил; или, альтернативно, две вицинальные группы R⁷ совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный циклопропил; и R¹² в каждом случае независимо представляет собой C₁-C₈ алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(C₁-Q₄ алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-III-a) - (1-III-d); где R¹² в каждом случае независимо представляет собой C₁-С₈ алкил, замещенный -NHCO₂(C₁-С₄ алкилом) или O(С₁-С₄ алкилом); или их фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIIb) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В, u и R¹ имеют значения, определенные ранее; А и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-IVa-1 и 1-IVa-2) или их фармацевтически приемлемой соли:

где кольцо В¹, Q, J, u и R¹ имеют значения, определенные ранее а Формуле (1-I); в Формуле (1-IVa-1) A, D и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-1); и в Формуле (1-IVa-2) E, Т и Z каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IVb) или их фармацевтически приемлемой соли:

где кольцо В¹, Q, J, u и R¹ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I); А, Е и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-Va-1 и 1-Va-2) или их фармацевтически приемлемой соли:

где кольцо В¹, Q, J, u и R¹ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I); в Формуле (1-Va-1) D, А, Т и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I); в Формуле (1-Va-2) А, Е, Т и Z каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-I) или их фармацевтически приемлемой соли, где в каждом случае независимо представлен одной из следующих групп: