Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция

Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к хинолоновым соединениям и фармацевтическим композициям.

Уровень техники в данной области

Болезнь Паркинсона является хроническим, прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, которое обычно развивается в пожилом возрасте. Первоначальные симптомы включают односторонний тремор покоя, акинезию и ригидность. Треморы, акинезию и ригидность называют основными признаками болезни Паркинсона, и причиной каждого из указанных признаков является избирательное разрушение дофаминергических нейронов, проецируемых из черной субстанции в полосатое тело. Этиология заболевания все еще не выяснена; однако накопленные данные свидетельствуют о том, что повреждение производящей энергию системы, сопровождаемое нарушением функции митохондрий нигростриальных дофаминергических нейронов, вызывает нейродегенеративное расстройство. Митохондриальная дисфункция, как полагают, впоследствии вызывает окислительный стресс и недостаточность гомеостаза кальция, приводя, таким образом, к нейродегенерации (Непатентный документ 1).

Лечение болезни Паркинсона разделяется в общих чертах на консервативное лечение (лекарственная терапия) и хирургическое лечение (стереотаксическая хирургия). Среди них, лекарственная терапия является установленной терапией и рассматривается как основное лечение. При лекарственной терапии, симптоматическое терапевтическое средство используют для компенсации измененной болезнью Паркинсона функции нигростриальных дофаминергических нейронов. Препарат L-дофа проявляет наиболее существенные терапевтические эффекты. Некоторые исследователи полагают, что нет такого средства, которое превышает эффективность L-дофа. В настоящее время, L-дофа используют вместе с ингибитором дофа-декарбоксилазы для предотвращения ее метаболизма в периферических тканях, и таким образом были получены желаемые клинические эффекты.

Однако лечение L-дофа имеет недостатки, которые заключаются в том, что после нескольких лет использования, возникает повторное проявление нарушений движения, таких как дискинезия, и воспроизводимость и устойчивость эффектов лекарственных средств утрачивается, приводя к колебаниям в течение каждого дня. Кроме того, побочные эффекты, включающие проблемы пищеварения, такие как тошнота и рвота, вызванные избыточным высвобождением дофамина, проблемы органов кровообращения, такие как ортостатическая гипотензия, тахикардия и аритмия, и неврологические проявления, такие как галлюцинации, бред и нервно-психическое возбуждение, были причиной для беспокойства.

Таким образом, для снижения дозировки препарата L-дофа и, тем самым, для уменьшения побочных эффектов, используют терапии множественными лекарственными средствами, при которых агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы ферментов метаболизма дофамина, релизеры дофамина, центральные антихолинергические средства и тому подобное используют в комбинации. Несмотря на то, что такие успехи в терапии в значительной степени улучшают прогнозы, фундаментального метода лечения болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний до сих пор не существует. Лекарственная терапия должна быть принята на остаток жизни больного, и описанные выше недостатки, т.е., уменьшение эффективности в течение продолжительного введения, побочные эффекты и неконтролируемое прогрессирование заболевания, могут явиться следствием монотерапии L-дофа. Кроме того, трудно ожидать сильного действия, даже при использовании терапий множествами лекарственных средств.

Болезнь Альцгеймера является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, которое затрагивает различные когнитивные функции, прежде всего вызывая ухудшение памяти. Патофизиологически болезнь Альцгеймера характеризуется дегенерацией синапсов или нейронов в гиппокампе и коре головного мозга, и накоплением двух типов аномальных фибрилл, т.е., сенильных бляшек и изменением в нейрофибриллах. Хотя этиология заболевания полностью не выяснена, β-амилоидный белок (Аβ), который происходит из предшественника амилоидного белка (АРР) посредством различных механизмов, как известно, играет важную роль. В настоящее время, ингибиторы холинэстеразы (такрин, Арисепт, ривастигмин и галантамин) используют в лечении болезни Альцгеймера для уменьшения выраженности симптомов, поскольку ацетилхолинергическая нервная система головного мозга участвует в когнитивной функции, и заметные нарушения в холинергической системе наблюдаются при болезни Альцгеймера. Антагонисты рецептора N-метил-D-аспартатглутамата (мемантин) также имеют практическое использование, поскольку повышенная активация механизма глутаматной нейротрансмиссии ассоциирована с нейрональной дегенерацией или поражением. Ни монотерапия, ни комбинационная терапия с использованием указанных выше лекарственных средств, однако, не достигает достаточного терапевтического эффекта, они также не способны остановить прогрессирование заболевания. Кроме того, желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота и диарея, наблюдаются как побочные эффекты холинэстеразы.

В отношении ишемических нейродегенеративных расстройств, вызванных церебральными инфарктами, такими как атеротромботический церебральный инфаркт, лакунарный инфаркт, кардиогенная церебральная эмболия, и т.д., очень раннее применение тромболитической терапии с использованием тканевого активатора плазминогена (tPA) быстро возрастает. Указанная терапия, однако, имеет много проблем, включающих временной интервал, такой короткий, как три часа после начала заболевания, геморрагические осложнения и т.д. В Японии, скавенджер свободных радикалов, эдаравон, используют для протективной терапии головного мозга. Хотя препарат эдаравон может быть использован одновременно с tPA, обоснованные клинические результаты не были получены.

Таким образом, существует большая потребность в фармацевтическом средстве, обладающем новым механизмом действия, или в нейропротектанте для предотвращения нейрональной дегенерации или повреждения вследствие причин заболевания, таких как нарушение митохондриальной функции и т.д.

Перечень ссылок

Непатентная литература

NPL 1: Ann. N.Y. Acad. Sci. 991: 111-119 (2003)

Сущность изобретения

Техническая проблема

Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении нового соединения, которое тормозит хроническую прогрессирующую болезнь Паркинсона или защищает дофаминовые нейроны от самого заболевания, тем самым подавляя прогрессирование неврологической дисфункции для того, чтобы продлить период времени до введения препарата L-дофа и при этом улучшить нейрональную функцию.

Другой задачей изобретения является предоставление средства, пригодного для лечения заболеваний, которые вызывают гибель клеток и, точнее, предоставление средства, проявляющего эффективность в лечении болезни Альцгеймера или улучшающего дисфункцию или неврологические расстройства, вызванные церебральным инсультом.

Решение проблемы

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения указанной выше задачи. В результате, они преуспели в получении соединения, представленного формулой (1), показанной ниже, которое защищает и улучшает митохондриальную функцию и/или защищает нейроны и восстанавливает нейрональную функцию. Указанные результаты исследований были положены в основу настоящего изобретения.

Изобретение предоставляет хинолоновое соединение, способ получения соединения и фармацевтическую композицию, как изложено в следующих пунктах 1-23.

Пункт 1. Хинолоновое соединение, представленное формулой (1):

или его соль,

где R₁ представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) галогензамещенный низший алкил,

(4) низший алкенил,

(5) низший алканоил,

(6) галогензамещенный низший алканоил,

(7) гидрокси-низший алкил,

(8) защищенный по гидроксигруппе низший алкил,

(9) гидрокси-низший алканоил,

(10) защищенный по гидроксигруппе низший алканоил,

(11) низший алкилтио-низший алкил,

(12) амино-низший алкилтио-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп,

(13) гидрокси-низший алкилтио-низший алкил,

(14) карбокси-низший алкилтио-низший алкил,

(15) низший алкоксикарбонил-низший алкилтио-низший алкил,

(16) амино-низший алкилтиокарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп,

(17) гидрокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(18) карбокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(19) низший алкоксикарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(20) низший алканоил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(21) пиперазинил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп в пиперазиновом кольце,

(22) пиперазинилкарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп в пиперазиновом кольце,

(23) низший алканоил-низший алкил,

(24) карбокси-низший алкил,

(25) низший алкоксикарбонил-низший алкил,

(26) пиперазинил-низший алкоксикарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп в пиперазиновом кольце,

(27) морфолинил-низший алкил,

(28) оксазепанил-низший алкил,

(29) амино-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп,

(30) пиперазил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси-низшего алкила и пиридила,

(31) пиперидил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более морфолинильных групп,

(32) азетидил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более гидроксигрупп в азетидиновом кольце,

(33) изоиндолинил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более оксогрупп,

(34) амино-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила,

(35) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, выбранных из низшего алкила; морфолинил-низшего алкила; пиперидила, необязательно содержащего один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; и пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну или более низших алкильных групп,

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или более защищенных гидроксигрупп,

(37) фосфоно-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий одну или более защищенных гидроксигрупп,

(38) бензоилокси-низший алкил, необязательно содержащий, в бензольном кольце, один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, защищенной гидроксигруппы и фосфоногруппы, необязательно содержащей одну или более защищенных гидроксигрупп,

(39) тетрагидропиранил, необязательно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, гидрокси-низшего алкила и карбокси, или

(40) низший алканоиламино-низший алкил, необязательно содержащий, в низшей алканоильной группе, один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена; гидрокси; амино; низшего алкоксикарбониламино; пиперазинила, необязательно содержащего одну или более низших алкокси-низших алкильных групп; имидазолила; и морфолинилпиперидила;

R₂ представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) низший алканоил,

(4) гидрокси-низший алкил,

(5) карбокси,

(6) низший алкоксикарбонил,

(7) карбамоил, необязательно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила; галогензамещенного низшего алкила; гидрокси-низшего алкила; пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну или более низших алкильных групп; и морфолинил-низший алкил,

(8) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп,

(9) морфолинил-низший алкил,

(10) пиперазинил-низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и пиридила, необязательно содержащего одну или более низших алкильных групп,

(11) диазепанил-низший алкил,

(12) амино-низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, гидрокси-низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(13) низший алкоксикарбонил-низший алкил, или

(14) карбокси-низший алкил;

R₃ представляет собой фенил, тиенил, фурил, пиразолил или пиримидинил, где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R₃, может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей от (1) до (14):

(1) низшего алкила,

(2) низшей алкоксигруппы,

(3) низшего алканоила,

(4) галогена,

(5) гидрокси,

(6) гидрокси-низшего алкила,

(7) гидрокси-низшей алкоксигруппы,

(8) защищенной по гидроксигруппе низшей алкоксигруппы,

(9) карбокси-низшей алкоксигруппы,

(10) низший алкоксикарбонил-низшей алкоксигруппы,

(11) пирролидинилкарбонила,

(12) карбамоил-низшей алкоксигруппы, необязательно содержащей одну или более низших алкильных групп,

(13) карбамоила, необязательно содержащего одну или более морфолинил-низших алкильных групп, и

(14) морфолинилпиперидилкарбонила;

R₄ представляет собой галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

R₅ представляет собой водород или галоген;

R₄ и R₅ могут быть связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул:

или группы, представленной следующей формулой:

группы, необязательно имеющей один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низших алкильных групп и оксогрупп;

R₆ представляет собой водород или низшую алкоксигруппу;

R₇ представляет собой любую из следующих групп от (1) до (11):

(1) водород,

(2) низшую алкоксигруппу,

(3) гидрокси-низшую алкоксигруппу,

(4) защищенную по гидроксигруппе низшую алкоксигруппу,

(5) низшую алкокси-низшую алкоксигруппу,

(6) карбамоил-низшую алкоксигруппу, необязательно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(7) аминогруппу, необязательно содержащую один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и цикло C₃-C₈ алкила,

(8) цикло C₃-C₈ алкилоксигруппу,

(9) карбокси-низшую алкоксигруппу,

(10) низший алкоксикарбонил-низшую алкоксигруппу, и

(11) пирролидинил; и

R₆ и R₇ могут быть связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул:

Пункт 2. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 1, где:

R₄ и R₅ могут быть связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул:

или группы, представленной следующей формулой:

группы, необязательно содержащей один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низших алкильных групп или оксогрупп.

Пункт 3. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 2, где:

R₁ представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) галогензамещенный низший алкил,

(4) низший алкенил,

(5) низший алканоил,

(6) галогензамещенный низший алканоил,

(7) гидрокси-низший алкил,

(8) фенил-низший алкокси-низший алкил,

(9) гидрокси-низший алканоил,

(10) фенил-низший алкокси-низший алканоил,

(11) низший алкилтио-низший алкил,

(12) амино-низший алкилтио-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, две низшие алкильные группы,

(13) гидрокси-низший алкилтио-низший алкил,

(14) карбокси-низший алкилтио-низший алкил,

(15) низший алкоксикарбонил-низший алкилтио-низший алкил,

(16) амино-низший алкилтиокарбонил-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, две низшие алкильные группы,

(17) гидрокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(18) карбокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(19) низший алкоксикарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(20) низший алканоил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(21) пиперазинил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(22) пиперазинилкарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(23) низший алканоил-низший алкил,

(24) карбокси-низший алкил,

(25) низший алкоксикарбонил-низший алкил,

(26) пиперазинил-низший алкоксикарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(27) морфолинил-низший алкил,

(28) оксазепанил-низший алкил,

(29) амино-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в аминогруппе,

(30) пиперазил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси-низшего алкила и пиридила,

(31) пиперидил-низший алкил, необязательно содержащий одну морфолинильную группу в пиперидиновом кольце,

(32) азетидил низший алкил, необязательно содержащий одну гидроксигруппу в азетидиновом кольце,

(33) изоиндолинил-низший алкил, необязательно содержащий две оксогруппы в изоиндолиновом кольце,

(34) амино-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила,

(35) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий, в карбамоильной группе, один заместитель, выбранный из низшего алкила; морфолинил-низшего алкила; пиперидила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; и пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(37) фосфоно-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(38) бензоилокси-низший алкил, необязательно содержащий, в бензольном кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, бензилоксигруппы и фосфоногруппы, необязательно содержащей одну или две низшие алкильные группы,

(39) тетрагидропиранил, необязательно содержащий три гидроксигруппы и одну гидрокси-низшую алкильную группу, или

(40) низший алканоиламино-низший алкил, необязательно содержащий, в низшей алканоильной группе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена; гидрокси; амино; низшего алкоксикарбониламина; пиперазинила, необязательно содержащего одну низшую алкокси-низшую алкильную группу; имидазолила; и морфолинилпиперидила;

R₂ представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) низший алканоил,

(4) гидрокси-низший алкил,

(5) карбокси,

(6) низший алкоксикарбонил,

(7) карбамоил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила; галогензамещенного низшего алкила; гидрокси-низшего алкила; пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце; и морфолинил-низшего алкила,

(8) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в карбамоильной группе,

(9) морфолинил-низший алкил,

(10) пиперазинил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и пиридила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(11) диазепанил-низший алкил, или

(12) амино-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, гидрокси-низшего алкила и морфолинил-низшего алкила;

R₃ представляет собой фенил, тиенил, фурил, пиразолил или пиримидинил, где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R₃, может быть замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей от (1) до (14):

(1) низшего алкила,

(2) низшей алкоксигруппы,

(3) низшего алканоила,

(4) галогена,

(5) гидрокси,

(6) гидрокси-низшего алкила,

(7) гидрокси-низшей алкоксигруппы,

(8) тетрагидропиранилокси-низшей алкоксигруппы,

(9) карбокси-низшей алкоксигруппы,

(10) низший алкоксикарбонил-низшей алкоксигруппы,

(11) пирролидинилкарбонила,

(12) карбамоил-низшей алкоксигруппы, необязательно содержащей одну низшую алкильную группу в карбамоильной группе,

(13) карбамоила, необязательно содержащего одну морфолинил-низшую алкильную группу, и

(14) морфолинилпиперидилкарбонила;

R₆ представляет собой водород или низшую алкоксигруппу; и

R₇ представляет собой любую из следующих групп от (1) до (11):

(1) водород,

(2) низшую алкоксигруппу,

(3) гидрокси-низшую алкоксигруппу,

(4) бензилокси-низшую алкоксигруппу,

(5) низший алкокси-низшую алкоксигруппу,

(6) карбамоил-низшую алкоксигруппу, необязательно содержащую, в карбамоильной группе, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(7) аминогруппу, необязательно содержащую два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и цикло C₃-C₈ алкила,

(8) цикло C₃-C₈ алкилоксигруппу,

(9) карбокси-низшую алкоксигруппу,

(10) низший алкоксикарбонил-низшую алкоксигруппу и

(11) пирролидинил.

Пункт 4. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 3, где

R₁ представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) галогензамещенный низший алкил,

(24) карбокси-низший алкил,

(25) низший алкоксикарбонил-низший алкил,

(27) морфолинил-низший алкил,

(28) оксазепанил-низший алкил,

(30) пиперазил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, одну низшую алкокси-низшую алкильную группу,

(31) пиперидил-низший алкил,

(35) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий один морфолинил-низший алкил или

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы;

R₂ представляет собой:

(1) водород или

(2) низший алкил,

R₃ представляет собой фенил, тиенил или фурил, где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R₃, может быть замещено одной низшей алкоксигруппой,

R₆ представляет собой водород; и

R₇ представляет собой низшую алкоксигруппу.

Пункт 5. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 1, где

R₆ и R₇ могут быть связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул:

.

Пункт 6. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 5, где

R₁ представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил, или

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы;

R₂ представляет собой водород,

R₃ представляет собой фенил, где ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R₃, может быть замещено одной низшей алкоксигруппой;

R₄ представляет собой низший алкил или низшую алкоксигруппу; и

R₅ представляет собой водород.

Пункт 7. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 1, где

R₁ представляет собой:

(3) галогензамещенный низший алкил,

(4) низший алкенил,

(5) низший алканоил,

(6) галогензамещенный низший алканоил,

(7) гидрокси-низший алкил,

(8) фенил-низший алкокси-низший алкил,

(9) гидрокси-низший алканоил,

(10) фенил-низший алкокси-низший алканоил,

(11) низший алкилтио-низший алкил,

(12) амино-низший алкилтио-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы,

(13) гидрокси-низший алкилтио-низший алкил,

(14) карбокси-низший алкилтио-низший алкил,

(15) низший алкоксикарбонил-низший алкилтио-низший алкил,

(16) амино-низший алкилтиокарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы,

(17) гидрокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(18) карбокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(19) низший алкоксикарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(20) низший алканоил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(21) пиперазинил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(22) пиперазинилкарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(23) низший алканоил-низший алкил,

(24) карбокси-низший алкил,

(25) низший алкоксикарбонил-низший алкил,

(26) пиперазинил-низший алкоксикарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(27) морфолинил-низший алкил,

(28) оксазепанил-низший алкил,

(29) амино-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы,

(30) пиперазил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси-низшего алкила и пиридила,

(31) пиперидил-низший алкил, необязательно содержащий одну морфолинильную группу,

(32) азетидил-низший алкил, необязательно содержащий одну гидроксигруппу в азетидиновом кольце,

(33) изоиндолинил-низший алкил, необязательно содержащий одну или две оксогруппы,

(34) амино-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила,

(35) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из низшего алкила; морфолинил-низшего алкила; пиперидила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; и пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(37) фосфоно-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(38) бензоилокси-низший алкил, необязательно содержащий, в бензольном кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, бензилоксигруппы и фосфоногруппы, необязательно содержащей одну или две низшие алкильные группы,

(39) тетрагидропиранил, необязательно содержащий от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, гидрокси-низшего алкила и карбокси, или

(40) низший алканоиламино-низший алкил, необязательно содержащий, в низшей алканоильной группе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена; гидрокси; амино; низшего алкоксикарбониламина; пиперазинила, необязательно содержащего одну низшую алкокси-низшую алкильную группу; имидазолила и морфолинилпиперидила;

R₂ представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) низший алканоил,

(4) гидрокси-низший алкил,

(5) карбокси,

(6) низший алкоксикарбонил,

(7) карбамоил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила; галогензамещенного низшего алкила; гидрокси-низшего алкила; пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце; и морфолинил-низшего алкила,

(8) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в карбамоильной группе,

(9) морфолинил-низший алкил,

(10) пиперазинил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и пиридила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(11) диазепанил-низший алкил, или

(12) амино-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, гидрокси-низшего алкила и морфолинил-низшего алкила;

R₃ представляет собой фенил, тиенил, фурил, пиразолил или пиримидинил, где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R₃, может быть замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей от (1) до (14):

(1) низшего алкила,

(2) низшей алкоксигруппы,

(3) низшего алканоила,

(4) галогена,

(5) гидрокси,

(6) гидрокси-низшего алкила,

(7) гидрокси-низшей алкоксигруппы,

(8) тетрагидропиранилокси-низшей алкоксигруппы,

(9) карбокси-низшей алкоксигруппы,

(10) низший алкоксикарбонил-низшей алкоксигруппы,

(11) пирролидинилкарбонила,

(12) карбамоил-низшей алкоксигруппы, необязательно содержащей одну или две низшие алкильные группы,

(13) карбамоила, необязательно содержащего одну морфолинил-низшую алкильную группу, и

(14) морфолинилпиперидилкарбонила;

R₄ представляет собой галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

R₅ представляет собой водород или галоген;

R₆ представляет собой водород или низшую алкоксигруппу; и

R₇ представляет собой любую из следующих групп от (1) до (11):

(1) водород,

(2) низшую алкоксигруппу,

(3) гидрокси-низшую алкоксигруппу,

(4) бензилокси-низшую алкоксигруппу,

(5) низшую алкокси-низшую алкоксигруппу,

(6) карбамоил-низшую алкоксигруппу, необязательно содержащую один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(7) аминогруппу, необязательно содержащую один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и цикло C₃-C₈ алкила,

(8) цикло C₃-C₈ алкилоксигруппу,

(9) карбокси-низшую алкоксигруппу,

(10) низшую алкоксикарбонил-низшую алкоксигруппу и

(11) пирролидинил.

Пункт 8. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 7, где

R₁ представляет собой:

(3) галогензамещенный низший алкил,

(4) низший алкенил,

(5) низший алканоил,

(6) галогензамещенный низший алканоил,

(8) бензилокси-низший алкил,

(10) бензилокси-низший алканоил,

(11) низший алкилтио-низший алкил,

(12) амино-низший алкилтио-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы,

(13) гидрокси-низший алкилтио-низший алкил,

(14) карбокси-низший алкилтио-низший алкил,

(15) низший алкоксикарбонил-низший алкилтио-низший алкил,

(16) амино-низший алкилтиокарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы,

(17) гидрокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(18) карбокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(19) низший алкоксикарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(20) низший алканоил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(21) пиперазинил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(22) пиперазинилкарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(24) карбокси-низший алкил,

(25) низший алкоксикарбонил-низший алкил,

(26) пиперазинил-низший алкоксикарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(27) морфолинил-низший алкил,

(29) амино-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы,

(30) пиперазил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси-низшего алкила и пиридила,

(31) пиперидил-низший алкил, необязательно содержащий одну морфолинильную группу,

(32) азетидил-низший алкил, необязательно содержащий одну гидроксигруппу в азетидиновом кольце,

(33) изоиндолинил-низший алкил, необязательно содержащий одну или две оксогруппы,

(34) амино-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила,

(35) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из низшего алкила; морфолинил-низшего алкила; пиперидила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; и пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(37) фосфоно-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(38) бензоилокси-низший алкил, необязательно содержащий, в бензольном кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, бензилоксигруппы и фосфоногруппы, необязательно содержащей одну или две низшие алкильные группы,

(39) тетрагидропиранил, необязательно содержащий один или четыре заместителя, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, гидрокси-низшего алкила и карбокси, или

(40) низший алканоиламино-низший алкил, необязательно содержащий, в низшей алканоилгруппе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена; гидрокси; амино; низшего алкоксикарбониламино; пиперазинила, необязательно содержащего одну низшую алкокси-низшую алкильную группу; имидазолила и морфолинилпиперидила;

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой фенил, пиразолил или пиримидинил,

где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R₃, может быть замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей (1), (2), (4), (5), (7), (8), (10), (11) и (12):

(1) низшего алкила,

(2) низшей алкоксигруппы,

(4) галогена,

(5) гидрокси,

(7) гидрокси-низшей алкоксигруппы,

(8) тетрагидропиранилокси-низшей алкоксигруппы,

(10) низший алкоксикарбонил-низшей алкоксигруппы,

(11) пирролидинилкарбонила и

(12) карбамоил-низшей алкоксигруппы;

R₄ представляет собой галоген;

R₅ представляет собой водород или галоген;

R₆ представляет собой водород; и

R₇ представляет собой любую из следующих групп (2), (7), (8) и (11):

(2) низшую алкоксигруппу,

(7) аминогруппу, необязательно содержащую один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и цикло C₃-C₈ алкила,

(8) цикло C₃-C₈ алкилоксигруппу и

(11) пирролидинил.

Пункт 9. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 1, где

R₁ представляет собой:

(1) водород или

(2) низший алкил;

R₂ представляет собой:

(3) низший алканоил,

(4) гидрокси-низший алкил,

(5) карбокси,

(6) низший алкоксикарбонил,

(7) карбамоил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила; галогензамещенного низшего алкила; гидрокси-низшего алкила; пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу; и морфолинил-низшего алкила,

(8) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу,

(9) морфолинил-низший алкил,

(10) пиперазинил-низший алкил, необязательно содержащий один заместитель, вы