Способ получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов

Способ получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов. Более конкретно настоящее изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов, в которых 5-фторзаместитель вводят путем галогенидного замещения на ранней стадии в схеме способа.

Патент США № 6297197 B1 описывает, помимо прочего, определенные 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(алкокси или арилокси)пиколинатные соединения и их использование в качестве гербицидов. Патенты США №№ 6784137 B2 и 7314849 B2 описывают, помимо прочего, определенные 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(арил)пиколинатные соединения и их использование в качестве гербицидов. Патент США № 7432227 B2 описывает, помимо прочего, определенные 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(алкил)пиколинатные соединения и их использование в качестве гербицидов. Каждый из этих патентов описывает получение 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатных исходных материалов путем фторирования соответствующих 5-(незамещенных)пиколинатов, используя 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторборат). Было бы выгодно получать 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенные)пиколинаты, не применяя непосредственное фторирование пиколината в положении 5 дорогостоящим фторирующим реагентом, таким как 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторборат).

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов из 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила. Более конкретно настоящее изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы I

в которой

R представляет собой (C₁-C₄)алкил, циклопропил, (C₂-C₄)алкенил или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, в качестве которых независимо выбирают галоген, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галоалкил, (C₁-C₄)алкокси или (C₁-C₄)галоалкокси;

R¹ представляет собой (C₁-C₁₂)алкил или незамещенный или замещенный (C₇-C₁₁)арилалкил;

который включает следующие стадии:

a) фторирование 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила (формула A)

источником фторид-ионов для получения 3-хлор-4,5,6-трифторпиколинонитрила (формула B)

b) аминирование 3-хлор-4,5,6-трифтор-2-пиколинонитрила (формула B) аммиаком для получения 4-амино-3-хлор-5,6-дифторпиколинонитрила (формула C)

c) замещение фторзаместителя в положении 6 4-амино-3-хлор-5,6-дифторпиколинонитрила (формула C) с помощью бромоводорода (HBr), хлороводорода (HCl) или йодоводорода (HI) и гидролиз нитрила для получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколинамида формулы D

в которой L представляет собой Br, Cl или I;

d) этерификацию 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколинамида формулы D сильной кислотой и спиртом (R¹OH) для получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколината формулы E

в которой L и R¹ являются такими, как определено выше; и

e) сочетание 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галопиколината формулы E с арил-, алкил- или алкенилметаллоорганическим соединением формулы F

в которой R является таким, как определено выше и Met представляет собой Zn-галогенид, Zn-R, три-((C₁-C₄алкил)олово, медь, или B(OR²)(OR³), где R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород или (C₁-C₄)алкил или совместно образуют этиленовую или пропиленовую группу в присутствии содержащего переходный металл катализатора, для получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы I.

Стадии (a)-(e) обычно осуществляют, как представлено на схеме I.

Схема I

Следующий аспект настоящего изобретения представляют собой новые промежуточные продукты, полученные настоящим способом, а именно соединения формулы:

a)

в которой X и Y независимо представляют собой F или Cl;

b)

в которой X и Y независимо представляют собой F или Cl при том условии, что, по меньшей мере, один из X и Y представляет собой F;

c)

в которой W¹ представляет собой F, Cl, Br или I;

d)

в которой W² представляет собой Cl, Br или I; или

e)

в которой R¹ представляет собой (C₁-C₁₂)алкил или незамещенный или замещенный (C₇-C₁₁)арилалкил и W³ представляет собой Br или I.

Термины «алкил», «алкенил» и «алкинил», а также производные термины, такие как «алкокси», «ацил», «алкилтио» и «алкилсульфонил» при использовании в настоящем документе включают в пределах своего объема содержащие линейные цепи, разветвленные цепи и циклические радикалы. Если определенно не установлены другие условия, каждый из них может быть незамещенным или содержать один или более заместителей, в качестве которых выбирают, не ограничиваясь этим, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, (C₁-C₆)ацил, формил, циано, арилоксил или арил, при том условии, что заместители являются стерически совместимыми и выполняются правила химической связи и энергии деформации. Термины «алкенил» и «алкинил» предназначены для включения одной или нескольких ненасыщенных связей.

Термин «арилалкил» при использовании в настоящем документе означает фенил, замещенный алкильной группой, содержащий всего от 7 до 11 атомов углерода, такой как бензильная (-CH₂C₆H₅), 2-метилнафтильная (-CH₂C₁₀H₇) и 1-или 2-фенетильная (-CH₂CH₂C₆H₅ или -CH(CH₃)C₆H₅). Сама фенильная группа может быть незамещенной или содержать один или несколько заместителей, в качестве которых независимо выбирают галоген, нитро, циано, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, галогенированный (C₁-C₆)алкил, галогенированный (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилтио, C(O)O(C₁-C₆)алкил, или два соседних заместителя совместно образуют группу -O(CH₂)_nO-, в которой n составляет 1 или 2, при том условии, что заместители являются стерически совместимыми и выполняются правила химической связи и энергии деформации.

Если определенно не установлены другие ограничения, термин «галоген», а также производные термины, такие как «гало», означают фтор, хлор, бром и йод.

Фенильные группы, содержащие от 1 до 4 заместителей, в качестве которых независимо выбирают галоген, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси или (C₁-C₄)галогеналкокси, могут иметь любую ориентацию, но предпочтительными являются 4-замещенный фенильный, 2,4-дизамещенный фенильный, 2,3,4-тризамещенный фенильный, 2,4,5-тризамещенный фенильный, и 2,3,4,6-тетразамещенный фенильный изомеры.

4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенные)пиколинаты получают из 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрилов, используя последовательность стадий, включающих фторидное замещение, аминирование, реакцию с HCl, HBr или HI, гидролиз, этерификацию и катализируемую переходными металлами комбинацию. Отдельные стадии можно осуществлять, используя другие последовательности.

3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрил в качестве исходного материала представляет собой известное соединение, которое имеется в продаже.

В реакции фторидного замещения фторированный пиколинонитрил получают, когда соответствующий хлорированный пиколинонитрил реагирует приблизительно с одним эквивалентом источника фторид-ионов на каждого подлежащего обмену хлоридного заместителя в кольце.

Типичные источники фторид-ионов представляют собой фториды щелочных металлов, которые включают фторид натрия (NaF), фторид калия (KF) и фторид цезия (CsF), причем предпочтительными являются KF и CsF.

Фторид четвертичного алкил- или ариламмония или фосфония можно также использовать в качестве источника фторид-ионов или в качестве добавки. Предпочтительно реакцию осуществляют, используя полярный апротонный растворитель или реакционную среду, такую как диметилсульфоксид (DMSO), N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), гексаметилфосфорамид (HMPA) или сульфолан. Температура, при которой проводят реакцию, не имеет решающего значения, но обычно она составляет от 60°C до 180°C и предпочтительно от 70°C до 80°C. В зависимости от того, какой растворитель используют в конкретной реакции, оптимальная температура будет изменяться. Вообще говоря, чем ниже температура, тем медленнее будет проходить реакция. Данную реакцию проводят, как правило, при перемешивании с достаточно высокой интенсивностью, чтобы поддерживать практически однородно диспергированную смесь реагентов.

При проведении реакции фторирования не имеет решающего значения ни скорость, ни последовательность введения реагентов. Как правило, растворитель и фторид щелочного металла смешивают перед тем, как хлорированный пиколинонитрил добавляют в реакционную смесь. Для типичной реакции требуется, как правило, от 2 до 100 часов, предпочтительно от 3 до 6 часов и ее обычно проводят при атмосферном давлении окружающей среды.

Хотя точное количество реагентов не имеет решающего значения, оказывается предпочтительным использование количества фторида щелочного металла, которое обеспечивает, по меньшей мере, эквимолярное количество атомов фтора по отношению к числу подлежащих обмену атомов хлора в исходном материале, т.е. по меньшей мере, эквимолярное количество фторида щелочного металла. После завершения реакции желательный продукт выделяют, используя стандартные технологии разделения и очистки веществ, такие как дистилляция, кристаллизация и хроматография.

В типичной реакции фторидного замещения получают смесь продуктов, включающую значительное количество полностью фторированного побочного продукта, а именно 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила (формула H).

Конечный выход желательного 3-хлор-4,5,6-трифторпиколинонитрила можно повышать, выделяя полностью фторированный побочный продукт 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрил и возвращая его для получения промежуточных продуктов, которые можно вводить в реакцию фторидного замещения. Это можно осуществлять несколькими способами. Реакция 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила с LiCl, или реакция 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила с избытком 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила, или сочетание обеих реакций с использованием или без использования растворителей приводит к образованию смесей хлорфторпиколинонитрилов, где 3-хлор изомеры можно использовать в качестве исходного материала для получения желательного продукта. Таким образом, 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрил можно нагревать с избытком LiCl для получения смеси, содержащей преимущественно 3,4,5-трихлор-6-фторпиколинонитрил и 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрил. Согласно другой методике в реакции выделенного 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила с избытком 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила в присутствии катализатора межфазного переноса получают смесь, которую составляют преимущественно монофтортрихлорпиколинонитрилы и дифтордихлорпиколинонитрилы. Наконец, эквивалентные смеси выделенного 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила и 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила в присутствии катализатора межфазного переноса и от 1 до 3 эквивалентов LiCl образуют смесь, содержащую преимущественно 3,4,5-трихлор-6-фторпиколинонитрил и 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрил. Эти смеси, которые составляют преимущественно монофтортрихлорпиколинонитрилы и/или дифтордихлорпиколинонитрилы, можно использовать в реакции фторирования, применяя фторид щелочного металла, чтобы получить 3-хлор-4,5,6-трифторпиколинонитрил из 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила.

В обратной реакции галогенидного замещения нагревают 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрил и от 5 до 10 эквивалентов, предпочтительно 6 эквивалентов LiCl, чтобы получить смесь, содержащую 4,5-дихлор-3,6-дифторпиколинонитрил (3,6-F₂-PN), 6-фтор-3,4,5-трихлорпиколинонитрил (6-F-PN) и 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрил (C1₄-PN). Данную реакцию можно осуществлять без растворителя или в полярном апротонном растворителе или реакционной среде, такой как, DMSO, NMP, DMF, HMPA или сульфолан. Часто оказывается удобным проведение реакции в растворителе. Температура, при которой проводят реакцию, не имеет решающего значения, но эта температура составляет обычно от 80°C до 200°C и предпочтительно от 100°C до 150°C.

Можно использовать 90% или большую часть смеси для получения 3-хлор-4,5,6-трифторпиколинонитрила путем рециркуляции смеси через реакцию фторидного замещения.

В реакции замещения, в которой замещаются группы фтора и хлора, реагируют 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрил и от 1 до 3 эквивалентов 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила, предпочтительно 2 эквивалента 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила. Данную реакцию можно осуществлять без растворителя, или в полярном апротонном растворителе, или реакционной среде, такой как DMSO, NMP, DMF, HMPA или сульфолан. Часто оказывается удобным проведение реакции без растворителя. Реакцию замещения проводят в присутствии добавки. Добавки включают (a) соли четвертичного фосфония, содержащие 10 или более атомов углерода, и (b) макроциклические простые полиэфиры, общеизвестные как краун-эфиры. Подходящие в качестве катализаторов краун-эфиры включают, но не ограничиваются этим, 18-краун-6; дициклогексано-18-краун-6; дибензо-18-краун-6; 15-краун-5. Подходящие соли четвертичного фосфония включают соли тетра-н-алкилфосфония, которые являются особенно предпочтительными. Температура, при которой проводят реакцию, не имеет решающего значения, но эта температура обычно составляет от 80°C до 200°C и предпочтительно от 150°C до 180°C.

В типичной реакции замещения, например, в которой реагируют 1 эквивалент 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила и 2 эквивалента 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила, можно получить следующую смесь изомеров: 3,4,5,6-тетра-хлорпиколинонитрил (C1₄-PN), 3,5-дихлор-4,6-дифторпиколинонитрил (4,6-F₂-PN), 3,4-дихлор-5,6-дифторпиколинонитрил (5,6-F₂-PN), 4,5-дихлор-3,6-дифторпиколинонитрил (3,6-F₂-PN), 6-фтор-3,4,5-трихлорпиколинонитрил (6-F-PN) и 4-фтор-3,5,6-трихлорпиколинонитрил (4-F-PN).

Можно использовать 80% этой смеси для получения 3-хлор-4,5,6-трифторпиколинонитрила путем рециркуляции смеси через реакцию фторидного замещения.

В сочетании обратной реакции галогенидного замещения и реакций замещения реагируют 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрил и от 1 до 3 эквивалентов 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила, предпочтительно 1 эквивалент 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила и от 1 до 4 эквивалентов, предпочтительно от 1,5 до 2,5 эквивалентов LiCl. Данную реакцию можно осуществлять без растворителя, или в полярном апротонном растворителе, или реакционной среде, такой как, DMSO, NMP, DMF, HMPA или сульфолан. Часто оказывается удобным проведение реакции без растворителя. Реакцию обмена проводят в присутствии добавки. Добавки включают (a) соли четвертичного фосфония, содержащие 10 или более атомов углерода и (b) макроциклические простые полиэфиры, общеизвестные как краун-эфиры. Подходящие в качестве катализаторов краун-эфиры включают, но не ограничиваются этим, 18-краун-6; дициклогексано-18-краун-6; дибензо-18-краун-6; 15-краун-5. Подходящие соли четвертичного фосфония включают соли тетра-н-алкилфосфония, которые являются особенно предпочтительными. Температура, при которой проводят реакцию, не имеет решающего значения, но эта температура обычно составляет от 80°C до 200°C и предпочтительно от 150°C до 180°C.

В типичной комбинации реакций галогенидного замещения и реакций замещения реагируют, например, 1 эквивалент 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила, 1 эквивалент 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила и 1,5 эквивалента LiCl и можно получить следующую смесь изомеров:

Можно использовать 92% этой смеси для получения 3-хлор-4,5,6-трифторпиколинонитрила путем рециркуляции смеси через реакцию фторидного замещения.

В реакции аминирования 4-фторпиколинонитрил реагирует с аммиаком для замещения атома фтора аминогруппой.

Хотя требуется только стехиометрическое количество аммиака, часто оказывается удобным использование большого избытка аммиака. Часто оказывается удобным использование аммиака, действующего одновременно как реагент и основание, чтобы нейтрализовать фтороводород (HF), образующийся в реакции. В качестве альтернативы, аммиак может присутствовать в форме раствора, такого как водный раствор гидроксида аммония. Реакцию осуществляют без растворителя или в инертном растворителе. Если используют растворитель, то инертные растворители включают, но не ограничиваются этим, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, DMSO и ароматические растворители. Температура, при которой проводят реакцию, не имеет решающего значения, но эта температура составляет обычно от 0°C до 45°C и предпочтительно от 10°C до 30°C.

Для типичной реакции требуется, как правило, от 0,5 до 5 часов, и ее обычно проводят при атмосферном давлении окружающей среды. Желательный продукт выделяют, используя стандартные методики разделения и очистки.

В реакциях галогенидного замещения и гидролиза 6-галопиколинамид получают, когда реагируют соответствующий 6-фторпиколинонитрил и, по меньшей мере, два эквивалента галогеноводорода.

Хотя требуются только два эквивалента галогеноводорода, часто оказывается удобным использование большого избытка галогеноводорода. Реакцию осуществляют, используя инертный органический растворитель, причем особенно предпочтительными являются (C₁-C₄)алкановые кислоты. Температура, при которой проводят реакцию, не имеет решающего значения, но эта температура составляет от 75°C до 150°C и предпочтительно от 100°C до 130°C. Галогенидное замещение удобно проводить под давлением в герметичном сосуде.

При проведении реакций галогенирования и гидролиза можно нагревать 6-фторпиколинонитрил, галогеноводород и алкановую кислоту в качестве растворителя в герметичном реакторе. Для типичной реакции требуется, как правило, от 0,5 до 24 часов. Желательный продукт выделяют, используя стандартные методики разделения и очистки.

В реакции этерификации 2-пиколинамид реагирует со спиртом в присутствии кислоты Бренстеда (Brønsted) или кислоты Льюиса (Lewis).

Кислоты Бренстеда включают, но не ограничиваются этим, такие кислоты, как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Кислоты Льюиса включают трифторид бора, тетрагалогениды титана, тетраалкоксиды титана, галогениды цинка, галогениды олова, а также пентафториды фосфора и сурьмы. Кислоты, такие как серная кислота или фосфорная кислота, как правило, используют в стехиометрических количествах. Реакцию осуществляют в (C₁-C₁₂)алкиловом спирте или незамещенном или замещенном (C₇-C₁₁)арилалкиловом спирте, соответствующем желательному сложному эфиру. Реакцию можно удобно проводить в герметичном реакторе, если температура реакции находится выше температуры кипения спиртового растворителя.

При проведении этерификации 2-пиколинамид или 2-пиколинонитрил добавляют к смеси спирта и кислоты. Хотя температура реакции не имеет решающего значения, часто осуществляют нагревание при температуре от 80°C до 140°C в течение от 2 до 24 часов, предпочтительно при температуре от 100°C до 120°C в течение от 6 до 8 часов. Желательный продукт выделяют, используя стандартные методики разделения и очистки.

Иногда оказывается удобным осуществление стадии этерификации в сочетании с осуществлением стадии галогенидного замещения.

В реакции сочетания 6-галопиколинат реагирует с арил-, алкил- или алкенилметаллическим соединением, где металл представляет собой Zn-галогенид, Zn-R, три-(C₁-C₄)алкилолово, медь, или B(OR²)(OR³), где R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород, (C₁-C₄)алкил или совместно образуют этиленовую или пропиленовую группу в присутствии содержащего переходный металл катализатора.

Термин «катализатор» означает содержащий переходный металл катализатор, в частности палладиевый катализатор, такой как ацетат палладия(II) или дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), или никелевый катализатор, такой как ацетилацетонат никеля(II) или дихлорбис(трифенилфосфин)никель(II). Кроме того, катализаторы можно получать на месте применения in situ, используя соли металлов и лиганды, такие как ацетат палладия(II) и трифенилфосфин или хлорид никеля(II) и трифенилфосфин. Данные получаемые на месте применения in situ катализаторы можно получать посредством предварительной реакции солей металла и лигандов, после чего следует введение в реакционную смесь, или посредством раздельного введения соли металла и лиганда непосредственно в реакционную смесь.

Как правило, реакции сочетания осуществляют при отсутствии кислорода, используя инертный газ, такой как азот или аргон. Методики, используемые для исключения кислорода из реакционных смесей в реакциях сочетания, такие как вытеснение инертным газом, хорошо известны специалистам в данной области техники. Примеры таких методик описывает книга «Обращение с чувствительными к воздуху соединениями», второе издание под редакцией D. F. Shriver и M.A. Drezdzon, издательство Wiley-Interscience, 1986 г. Катализатор используют в субстехиометрических количествах, составляющих, как правило, от 0,0001 эквивалента до 0,1 эквивалента. Можно необязательно вводить дополнительные количества лиганда для повышения устойчивости и активности катализатора. Кроме того, в реакцию сочетания, как правило, вводят добавки, такие как карбонат натрия, карбонат калия, фторид калия, фторид цезия и фторид натрия. Для реакции сочетания требуется, как правило, от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов такой добавки. Воду можно необязательно вводить в реакцию сочетания для повышения растворимости этих добавок. Для реакции сочетания требуется, как правило, от 1 до 3 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалентов арил-, алкил- или алкенилметаллоорганического соединения. Реакцию осуществляют в инертном растворителе, таком как толуол, THF, диоксане или ацетонитриле. Температура, при которой проводят реакцию, не имеет решающего значения, но эта температура составляет обычно от 25°C до 150°C и предпочтительно от 50°C до 125°C. Для типичной реакции требуется, как правило, от 0,5 до 24 часов. Никакой определенный порядок введения реагентов, как правило, не требуется. Часто оказывается технологически более простым объединение всех реагентов за исключением катализатора и последующее удаление кислорода из реакционного раствора. После удаления кислорода катализатор можно вводить для начала реакции сочетания.

Когда металлоорганическая часть арил-, алкил- или алкенилметаллоорганического соединения представляет собой Zn-галогенид, Zn-R или медь, может оказаться необходимой защита реакционноспособных функциональных групп. Например, если присутствует аминный заместитель (-NHR или-NH₂), может потребоваться защита этих реакционноспособных групп. В технике известны разнообразные группы для защиты аминогрупп от реакции с металлоорганическими реагентами. Примеры таких защитных групп описывает книга «Защитные группы в органическом синтезе», третье издание под редакцией T. W. Greene и P.G.M. Wuts, издательство Wiley-Interscience, 1999 г. На выбор металла для использования в металлоорганическом соединении R-Met влияет множество факторов, таких как стоимость, устойчивость, реакционная способность и необходимость защиты реакционноспособных функциональных групп.

Продукты, полученные любым из этих способов, можно выделять традиционными средствами, такими как испарение или экстракция, и их можно очищать стандартными процедурами, такими как перекристаллизация или хроматография.

Следующие примеры представлены, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение.

Примеры

Фторидное замещение

Пример 1a

3-Хлор-4,5,6-трифторпиколинонитрил

В пятилитровую колбу с механической мешалкой в атмосфере азота загружали DMSO (3820 мл), порошкообразный карбонат калия K₂CO₃ (42 г) и тонкоизмельченный фторид цезия CsF (1510 г). DMSO (приблизительно 1 л) удаляли путем дистилляции при 75-80°C и 3,5 мм рт.ст. (0,46 кПа). Суспензию охлаждали до 55°C в атмосфере азота перед введением тонкоизмельченного 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила (685 г). Введение осуществляли в течение 15-минутного периода при охлаждении для поддержания температуры реакционной смеси ниже 74°C. Температуру выдерживали на уровне от 65 до 70°C при медленном потоке азота в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до 40-50°C и выливали в смесь ледяной воды H₂O (15 л) и диэтилового эфира Et₂O (3 л). После отделения органической фазы водную фазу экстрагировали Et₂O (2×2 л). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали путем дистилляции при атмосферном давлении, получая смесь неочищенных продуктов (469 г) в форме светло-коричневого масла. Это масло объединяли с дополнительным материалом, полученным аналогичным образом, получая в сумме 1669 г неочищенного продукта. Это масло дистиллировали в вакууме, используя 30-тарелочную колонку Олдершоу (Oldershaw) в температурном интервале от 80 до 90°C, собирая фракции при 63, 13 и 2 мм рт.ст. (8,4, 1,7 и 0,27 кПа). Из материала, собранного при 13 мм рт.ст. (1,7 кПа), получали 457 г (выход 22%) твердого вещества, которое представляло собой смесь двух хлортрифторпиколинонитрилов в соотношении 93/7. Это твердое вещество перекристаллизовывали при 5°C из смеси гексана (420 г) и Et₂O, получая 3-хлор-4,5,6-трифторпиколинонитрил (354 г, чистота 98%) в форме тонких белых игольчатых кристаллов. Небольшой образец перекристаллизовывали второй раз, получая чистоту 99,7% согласно газовой хроматографии (GC); температура плавления 41,5-43°C; спектр ЯМР ¹⁹F (376 МГц, CDCl₃) δ -78,1 (т, J_F-F=23,1 Гц, F6), -114,2 (дд, J_F-F=18,5, 22,5 Гц, F4), -149,3 (дд, J_F-F=18,2, 22,6 Гц, F5); спектр ЯМР ¹³C {¹Н} (101 МГц, CDCl₃) δ 154,5 (ддд, J_F-C=270, 11, 7 Гц, C4), 151,3 (ддд, J_F-C=247, 13, 5 Гц, C6), 138,0 (ддд, J_F-C=279, 31, 13 Гц, C5), 124,7 (ддд, J_F-C=16, 6, 2 Гц, C3), 124,4 (ддд, J_F-C=16, 7, 2 Гц, C2), 112,2 (c, CN); электронно-стимулированная масс-спектрометрия (EIMS) m/z 192 ([M]⁺). Элементный анализ. Вычислено для C₆ClF₃N₂ (%): C, 37,43; N, 14,55. Найдено (%): C, 36,91; N, 14,25.

Из второй фракции при дистилляции (63 мм рт.ст., 8,4 кПа) получали чистый 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрил (525 г, 24%) в форме бесцветного масла; спектр ЯМР ¹⁹F (376 МГц, CDCl₃) δ -77,6 (т, J_F-F=23,8 Гц, F6), -133,7 (кв., J_F-F=18,8 Гц, F4), -134,2 (ддд, J_F-F=24,2, 18,6, 10,1 Гц, F3), -145,3 (ддд, J_F-F=24,1, 18,2, 10,2 Гц, F5); спектр ЯМР ¹³C {¹Н} (101 МГц, CDCl₃) δ 150,4 (дм, J_F-C=272 Гц, C3), 148,5 (ддд, J_F-C=245, 12, 4 Гц, C6), 147,3 (дм, J_F-C=270 Гц, C4), 138,6 (ддд, J_F-C=280, 33, 11 Гц, C5), 113,4 (м, C2), 110,20 (c, CN).

Из третьей фракции при дистилляции (2 мм рт.ст., 0,27 кПа) получали 3,5-дихлор-4,6-дифторпиколинонитрил (48 г, чистота 98%) в форме белого твердого вещества; температура плавления 78-79°C; спектр ЯМР ¹⁹F (376 МГц, CDCl₃) δ -63,65 (д, J_F-F=18,7 Гц, F6), -92,52 (д, J_F-F=18,5 Гц, F4); спектр ЯМР ¹³C {¹Н} (101 МГц, CDCl₃) δ 162,6 (дд, J_F-C=269, 6 Гц, C4), 157,8 (дд, J_F-C=245, 5 Гц, C6), 127,6 (дд, J_F-C=17, 3 Гц, C3), 123,5 (дд, J_F-C=18, 6 Гц, C2), 112,4 (дд, J_F-C=36, 21 Гц, C5), 112,3 (CN).

Пример 1b

Обратная реакция галогенидного замещения 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила с хлоридом лития

Смесь 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила (17 г, 0,1 моль) и сухого LiCl (25,4 г, 0,6 моль) нагревали в сухом DMSO (200 мл). За реакцией наблюдали, проводя анализ методом газовой хроматографии аликвот, экстрагированных Et₂O из H₂O. Сначала реакционную смесь нагревали до 120°C, и весь LiCl растворялся. В течение пятиминутного выдерживания при 120°C весь исходный материал и изомеры хлортрифторпиколинонитрила реагировали, образуя смесь 3,6-F₂-PN (83%) и 6-F-PN (14%). Температуру реакционной смеси повышали до 135°C и через 75 минут после начала реакции проводили анализ методом газовой хроматографии. Определяли, что смесь представляла собой 3,6-F₂-PN/6-F-PN/Cl₄-PN смесь в соотношении 8:80:12.

Пример 1ca

Обмен 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила

Смесь 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила (16,1 г, 66 ммоль) и 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила (5,9 г, 33 ммоль) нагревали до 160°C в атмосфере азота, получая раствор. В данный раствор при перемешивании вводили хлорид тетрабутилфосфония Bu₄PCl (0,36 г, 1,2 ммоль) и раствор выдерживали при 160°C в течение 1 часа. Аликвоту растворяли в метиленхлориде (CH₂Cl₂) и пропускали через тонкий слой силикагеля перед анализом методом газовой хроматографии. Галогенированные пиколинонитрилы имели следующий состав: 11,2% C1₄-PN; 11,3% 4,6-F₂-PN; 2,3% 5,6-F₂-PN; 19% 3,6-F₂-PN; 52,6% 6-F-PN и 3,6% 4-F-PN. Можно использовать 80% данной смеси в реакции галогенидного замещения, чтобы получать 3-хлор-4,5,6-трифторпиколинонитрил.

Пример 1cb

Выделение после обмена 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила

В реакционную колбу, снабженную коротким дефлегматором, загружали тонкоизмельченный CsF (35,1 г, 0,23 моль) и сухой DMSO (175 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 70-75°C в вакууме (0,1 мм рт.ст., 13,33 Па) до тех пор, пока DMSO (75 мл) не был удален путем дистилляции. Данную суспензию охлаждали до 50°C в атмосфере азота и вводили полученную ранее расплавленную реакционную смесь (21,7 г). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2,5 ч при интенсивном перемешивании. Экстракт диэтилового эфира вводили в воду и анализировали методом газовой хроматографии, обнаруживая, что она содержала: 61% 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила; 31% 3-хлор-4,5,6-трифторпиколинонитрила; 3,4% 5-хлор-3,5,6-трифторпиколинонитрила и 4,8% 3,5-дихлор-4,6-дифторпиколинонитрила. Этот результат является благоприятным по сравнению с типичной чистотой от 38 до 42%, полученной методом газовой хроматографии для неочищенного образца, когда аналогичную реакцию проводили, используя в качестве исходного материала чистый 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрил.

Пример 1d

Обмен 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрила под действием LiCl

Смесь 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила (12,2 г, 50 ммоль) и 3,4,5,6-тетрафторпиколинонитрил (8,8 г, 50 ммоль) нагревали до 160°C в атмосфере азота, получая прозрачный раствор. В него вводили Bu₄PCl (0,36 г, 1,2 ммоль). Реакционный раствор выдерживали при 160°C в течение 15 минут перед введением сухого LiCl (4,2 г, 0,1 моль). Через 60 минут вводили дополнительное количество LiCl (2,2 г, 50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 11 часов. Газохроматографический анализ эфирного экстракта из воды определил смесь 3,6-F₂-PN/6-F-PN/C1₄-PN в соотношении 8:75:17.

Аминирование

Пример 2

4-Амино-3-хлор-5,6-дифторпиколинонитрил

Раствор 3-хлор-4,5,6-трифторпиколинонитрила (200 г) в этилацетате EtOAc (3 л) охлаждали до 10°C. В этот раствор медленно вводили 14% водный раствор гидроксида аммония (NH₄OH) (1296 г), выдерживая температуру в интервале от 18 до 23°C. Водный раствор отделяли от органического раствора. Органическую фазу промывали, используя последовательно разбавленный вдвое (50/50) насыщенный водный раствор NaCl и воду (500 мл) и насыщенный водный раствор NaCl (250 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме при 50°C до объема 500 мл для кристаллизации продукта. К данной суспензии добавляли гептан (1 л) и оставшийся EtOAc удаляли в вакууме, получая конечную суспензию. Твердое вещество отделяли путем фильтрования. Данное твердое вещество промывали пентаном и сушили в вакууме, получая 4-амино-3-хлор-5,6-дифторпиколинонитрил (173,8 г, 90%, чистота 99,6%) в форме белого кристаллического твердого вещества; температура плавления 190-191,5°C; спектр ЯМР ¹³C {¹Н} (101 МГц, DMSO-d₆) δ 150,03 (дд, J=232,4, 12,5 Гц, C6), 144,29 (дд, J=11,4, 6,9 Гц, C4), 133,72 (дд, J=257,9, 30,8 Гц, C5), 122,14 (дд, J=19,6, 4,9 Гц, C2), 119,31 (c, C3), 114,25 (c, CN); спектр ЯМР ¹⁹F (376 МГц, DMSO-d₆) δ -91,24 (д, J=24,2 Гц), -154,97 (д, J=24,2 Гц); электронно-стимулированная масс-спектрометрия (EIMS) m/z 189 ([M]⁺). Элементный анализ. Вычислено для C₆H₂ClF₂N₃ (%): C, 38,02; H, 1,06; N, 22,17. Найдено (%): C, 37,91; H, 1,00; N, 22,02.

Галогенидное замещение, гидролиз и этерификация

Пример 3

4-Амино-6-бром-3-хлор-5-фторпиколинамид и метил-4-амино-6-бром-3-хлор-5-фторпиколинат

Смесь 4-амино-3-хлор-5,6-дифторпиколинонитрила (70 г, 0,37 моль) и 33% HBr в уксусной кислоте (700 мл) нагревали при 120°C в герметичном реакционном сосуде при перемешивании в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры надосадочную жидкость отделяли от большого количества желто-коричневого твердого вещества и концентрировали в вакууме, получая клейкий темный остаток. Данный остаток помещали в метиловый спирт (600 мл) и снова добавляли к желто-коричневому твердому веществу, которое оставалось в реакторе под давлением. В данную смесь медленно вводили концентрированную серную кислоту H₂SO₄ (40 г, 0,41 моль) и реактор снова герметично закрывали и нагревали при 110°C в течение 6 часов. Охлажденную реакционную смесь медленно выливали в насыщенный водный раствор карбоната натрия (2 л) и Et₂O (1 л). Эфирный экстракт сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая желто-коричневое твердое вещество. Данное твердое вещество очищали методом колоночной хроматографии, получая метил-4-амино-6-бром-3-хлор-5-фторпиколинат (78 г, 75%) в форме тонких белых кристаллов; температура плавления 119-120°C; спектр ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 3,97; спектр ЯМР ¹³C {¹Н} (101 МГц, DMSO-d₆) δ 163,54 (c, C=O), 144,63 (д, J=256,3 Гц, C5), 142,60 (д, J=4,9 Гц, C2), 140,55 (д, J=13,6 Гц, C4), 125,61 (д, J=21,0 Гц, C6), 116,65 (c, C3), 53,2 (c, OMe); спектр ЯМР ¹⁹F (376 МГц, CDCl₃) δ -128,86; электронно-стимулированная масс-спектрометрия (EIMS) m/z 284 ([M]⁺). Элементный анализ. Вычислено для C₇H₅BrClFN₂O₂ (%): C, 29,66; H, 1,78; N, 9,88. Найдено (%): C, 30,03; H, 1,80; N, 9,91.

Кроме того, методом колоночной хроматографии выделяли 4-амино-6-бром-3-хлор-5-фторпиколинамид (200 мг) в форме желто-коричневого твердого вещества; температура плавления 215°C (разложение); спектр ЯМР ¹³C {¹Н} (101 МГц, DMSO-d₆) δ 165,64 (c, C=O), 148,02 (д, J=4,8 Гц, C2), 142,31 (д, J=233,2 Гц, C5), 141,86 (д, J=14,0 Гц, C4), 124,13 (д, J=19,9 Гц, C6), 112,55 (д, J=2,1 Гц, C3); спектр ЯМР ¹⁹F (376 МГц, DMSO-d6) δ -131,56; электронно-стимулированная масс-спектрометрия (EIMS) m/z 269 ([M]⁺). Элементный анализ. Вычислено для C₆H₄BrClFN₃O (%): C, 26,84; H, 1,50; N, 15,65. Найдено (%): C, 26,95; H, 1,52; N, 15,16.

Сочетание

Пример 4

Метил-4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиколинат

Поток азота пропускали через бесцветную смесь метил 4-амино-6-бром-3-хлор-5-фторпиколината (2,8 г, 10 ммоль) и 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-1,3,2-диоксаборинана (3,2 г, 13 ммоль) в ацетонитриле CH₃CN (40 мл) и KF (1,7 г, 30 ммоль) в H₂O (20 мл) в процессе нагревания при 50°C в течение 20-30 минут. Добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) PdCl₂(PPh₃)₂ (140 мг, 0,2 ммоль) и смесь нагревали при 65°C. Реакция, за ходом которой наблюдали методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPLC), завершалась через 5 часов. Реакционную смесь подвергали горячему фильтрованию через тонкий слой целита, затем разбавляли водой (20 мл) и оставляли для охлаждения. Продукт выделяли путем фильтрования. Светлое желто-коричневое твердое вещество сушили в вакууме, получая метил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиколинат (2,6 г, 72%); температура плавления 169-170,5°C; спектр ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,15 (c, 2H), 3,96 (c, 3H), 3,90 (c, 3H); спектр ЯМР ¹³C {¹Н} (101 М