Трициклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение для лечения иммунологических и онкологических состояний

Трициклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение для лечения иммунологических и онкологических состояний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Рассматриваемая заявка испрашивает приоритет относительно предварительной заявки США № 61/131599, поданной 10 июня 2008, предварительной заявки США № 61/131602, поданной 10 июня 2008, предварительной заявки США № 61/190159, поданной 26 августа 2008, и предварительной заявки США № 61/201064, поданной 5 декабря 2008, содержание которых включено в настоящий документ.

Уровень техники

В настоящем изобретении предложены новый класс соединений, фармацевтические композиции, включающие такие соединения, и способы использования таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с аномальной или разрегулированной киназной активностью, в частности, заболеваний или нарушений, которые включают аномальную активацию Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2, KDR, Flt-3, CDK2, CDK4, TANK, Trk, FAK, Abl, Bcr-Abl, cMet, b-RAF, FGFR3, c-kit, PDGF-R, Syk, PKC киназ или Aurora киназ.

Протеинкиназы представляют собой обширное семейство белков, которые играют центральную роль в регулировании широкого круга клеточных процессов и в сохранении клеточных функций. Частичный, не лимитирующий список указанных киназ включает: нерецепторные тирозинкиназы, такие как семейство киназ Janus (Jak1, Jak2, Jak3 и Tyk2); гибридные киназы, такие как BCR-Abl, киназы фокальной адгезии (FAK), Fes, Lck и Syk; рецепторные тирозинкиназы, такие как киназы рецепторов факторов роста, полученных из тромбоцитов (PDGF-R), рецепторные киназы для фактора стволовых клеток, c-kit, рецептора фактора роста гепатоцитов, c-Met, и рецептора фактора роста фибробластов FGFR3; и серин/треонин киназы, такие как b-RAF, митоген-активированные протеинкиназы (например, MKK6) и SAPK2β. Абберантная киназная активность наблюдалась при многих болезненных состояниях, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения, также как заболевания, являющиеся результатом неадекватной активации иммунной и нервной систем. Новые соединения настоящего изобретения ингибируют активность одной или более из протеинкиназ, и поэтому ожидается, что они могут быть полезны при лечении опосредованных киназами заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I)

Формула (I)

его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, биологически активные метаболиты, стереоизомеры и изомеры, где

T представляет собой N, U представляет собой N, X представляет собой CR³ и Y представляет собой N; или

T представляет собой CR⁶, U представляет собой N, X представляет собой CR³ и Y представляет собой N; или

T представляет собой N, U представляет собой CR⁴, X представляет собой CR³ и Y представляет собой N; или

T представляет собой CR⁶, U представляет собой CR⁴, X представляет собой CR³ и Y представляет собой N; или

T представляет собой CR⁶, U представляет собой N, X представляет собой NR³ и Y представляет собой C; или

T представляет собой O, U представляет собой N, X представляет собой CR³ и Y представляет собой C; или

T представляет собой NR⁶, U представляет собой N, X представляет собой CR³ и Y представляет собой C; или

T представляет собой CR⁶, U представляет собой CR⁴, X представляет собой NR³ и Y представляет собой C; или

T представляет собой S, U представляет собой N, X представляет собой CR³ и Y представляет собой C;

R¹, R² и R⁵ каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)(R^b), -C(O)R^a, -C(OH)R^aR^b, -N(R^a)S(O)₂-R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -CF₃, -OCF₃, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил, или необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил;

где во фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^a и R^b могут образовывать кольцо так, что -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, связанные через азот;

R³ представляет собой водород, необязательно замещенный мостиковый (C₅-C₁₂)циклоалкил, необязательно замещенный мостиковый (C₂-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₃-C₈)циклоалкенил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил; или

R³ представляет собой -A-D-E-G, где А присоединен к Х и;

A представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)гетероциклилен, -C(O)N(R^a)-R^e-, -N(R^a)C(O)-R^e-, -O-R^e-, -N(R^a)-R^e-, -S-R^e-, -S(O)₂-R^e-, -S(O)R^e-, -C(O-R^a)(R^b)-R^e-, -S(O)₂N(R^a)-R^e-, -N(R^a)S(O)₂-R^e- или -N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-;

D представляет собой необязательно замещенный (C₁-C₈)алкилен, необязательно замещенный мостиковый (C₅-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный мостиковый (C₅-C₁₀)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен, необязательно замещенный мостиковый (C₂-C₁₀)гетероциклилен или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклилен;

E представляет собой связь, -R^e-, -R^e-C(O)-R^e-, -R^e-C(O)C(O)-R^e-, -R^e-C(O)O-R^e-, R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-, -R^e-O-R^e-, -R^e-S(O)₂-R^e-, -R^e-S(O)-R^e-, -R^e-S-R^e-, -R^e-N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)-R^e-, -R^e-C(O)N(R^a)R^e-, -R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)OR^e-, -R^e-OC(O)-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-, -R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-, или -R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-; или

E представляет собой ,

где во всех случаях, E связан или с атомом углерода или с атомом азота в D;

G представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, -N(R^a)C(O)OR^b, -OC(O)N(R^a), -N(R^a)C(O)N(R^b)₂, -C(O-R^a)(R^b)₂, -C(O)R^a, -CF₃, -OCF₃, -N(R^a)S(O)₂R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -S(O)₂N(R^a)C(O)R^b, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный -(C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный -(C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный -(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный -(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил-(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил-(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₁₀)гетероарил, или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₁₀)гетероциклил;

где во фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^a и R^b могут образовывать кольцо, так что -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, связанные через азот;

R⁴ и R⁶ каждый независимо представляет собой водород, галоген, дейтерий, необязательно замещенную мостиковую (C₅-C₁₂)циклоалкильную группу, необязательно замещенную мостиковую (C₂-C₁₀)гетероциклильную группу, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₃-C₈)циклоалкенил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или -J-L-M-Q;

где:

J представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)гетероциклилен, -C(O)N(R^a)-R^e-, -N(R^a)C(O)-R^e-, -O-R^e-, -N(R^a)-R^e-, -S-R^e-, -S(O)₂-R^e-, -S(O)R^e-, -C(O-R^a)(R^b)-R^e-, -S(O)₂N(R^a)-R^e-, -N(R^a)S(O)₂-R^e- или -N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-;

L представляет собой связь, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкилен, необязательно замещенный мостиковый (C₅-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный мостиковый (C₅-C₁₀)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен, необязательно замещенный мостиковый (C₂-C₁₀)гетероциклилен или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклилен;

M представляет собой связь, -R^e-, -R^e-C(O)-R^e-, -R^e-C(O)C(O)-R^e-, -R^e-C(O)O-R^e-, -R^e-OC(O)-R^e-, -R^e-C(O)C(O)N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)-C(O)C(O)-R^e-, -R^e-О-R^e-, -R^e-S(O)₂-R^e-, -R^e-S(O)-R^e-, -R^e-S-R^e-, -R^e-N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)-R^e-, -R^e-C(O)N(R^a)R^e-, -R^e-OC(O)N(R^a)-R^e-, -R^e-N(R^a)C(O)OR^e-, -R^e-N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-, -R^e-N(R^a)S(O)₂-R^e-, или -R^e-S(O)₂N(R^a)-R^e-; или

M представляет собой ;

где во всех случаях, M связан или с атомом углерода или с атомом азота в L;

Q представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, -N(R^a)C(O)OR^b, -N(R^a)C(O)N(R^b)₂, -C(O-R^a)(R^b)₂, -C(O)R^a, -CF₃, -OCF₃, -N(R^a)S(O)₂R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -S(O)₂N(R^a)C(O)R^b, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил-(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероарил, или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₁₀)гетероциклил;

где во фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^a и R^b могут образовывать кольцо, так, что -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, связанные через азот;

R^a и R^b каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкинил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкил-O-(C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероарил, или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероциклил; и

R^e в каждом случае независимо представляет собой связь, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкинилен, необязательно замещенную -(C₁-C₁₀)алкилен-O-(C₁-C₁₀)алкиленовую группу, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен, или необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклилен;

при условии, что если соединение представляет собой

R³ имеет указанные выше значения, и R⁶ не связан с пиразольным кольцом через атом азота или кислорода; и

при условии, что если соединение представляет собой

если R³ представляет собой H, CH₃ или -C(O)OH, тогда R⁴ не представляет собой H, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)NH-необязательно замещенный фенил, -NHC(O)-необязательно замещенный фенил или -S(O)₂-фенил.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (II)

Формула (II)

его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, биологически активные метаболиты, стереоизомеры и изомеры, где

если T представляет собой NR⁶, U представляет собой N, X представляет собой CR³ и существует двойная связь между U и X;

если T представляет собой O, U представляет собой N, X представляет собой CR³ и существует двойная связь между U и X;

если T представляет собой CR⁶, U представляет собой N, X представляет собой NR³ и существует двойная связь между T и U;

если T представляет собой CR⁶, U представляет собой CR⁴, X представляет собой NR³ и существует двойная связь между T и U;

R¹, R² и R⁵ каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)(R^b), -C(O)R^a, -N(R^a)S(O)₂-, -S(O)₂N(R^a)-, -CF₃, -OCF₃, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил, или необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил;

где во фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^a и R^b могут образовывать кольцо, так что -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил, связанный через азот;

R³ представляет собой необязательно замещенную мостиковую (C₅-C₁₂)циклоалкильную группу, необязательно замещенную мостиковую (C₂-C₁₀)гетероциклильную группу, необязательно замещенный адамантил, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₃-C₈)циклоалкенил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил или -A-D-E-G;

где:

A представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)гетероциклилен, -C(O)N(R^a)-R^e-, -N(R^a)C(O)-R^e-, -O-R^e-, -N(R^a)-R^e-, -S-R^e-, -C(O-R^a)(R^b)-R^e-, -S(O)₂N(R^a)-R^e-, -N(R^a)S(O)₂-R^e- или -N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-;

D представляет собой необязательно замещенный (C₁-C₈)алкилен, необязательно замещенный мостиковый (C₅-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен, необязательно замещенный мостиковый (C₂-C₁₀)гетероциклилен или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклилен;

E представляет собой связь, -R^e -, -C(O)-R^e-, -C(O)C(O)-R^e-, -C(O)O-R^e-, -C(O)C(O)N(R^a)-R^e-, -O-R^e-, -S(O)₂-R^e-, -S(O)-R^e-, -S-R^e-, -N(R^a)-R^e-, -N(R^a)C(O)-R^e-, -C(O)N(R^a)-R^e-, -OC(O)N(R^a)-R^e-, -OC(O)-R^e-, -N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-, -N(R^a)S(O)₂-R^e или -S(O)₂N(R^a)-R^e-; или

E представляет собой ;

где во всех случаях, E связан или с атомом углерода или с атомом азота в D;

G представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, N(R^a)C(O)OR^b, -N(R^a)C(O)N(R^b)₂, -C(O-R^a)(R^b)₂, -C(O)R^a, -CF₃, -OCF₃, -N(R^a)S(O)₂R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -S(O)₂N(R^a)C(O)R^b, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил-(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероарил или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероциклил;

где во фрагменте, включающем -N(R^a)(R^b), азот, R^a и R^b могут образовывать кольцо, так что -N(R^a)(R^b), представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил, связанный через азот;

R⁶ представляет собой водород, дейтерий, необязательно замещенную мостиковую (C₃-C₁₂)циклоалкильную группу, необязательно замещенную мостиковую (C₂-C₁₀)гетероциклильную группу, необязательно замещенный адамантил, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₃-C₈)циклоалкенил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил; или R⁶ представляет собой -J-L-M-Q, где:

J представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)гетероциклилен, -C(O)N(R^a)-R^e-, -C(O-R^a)(R^b)-R^e-, или -S(O)₂N(R^a)R^e-;

L представляет собой связь, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкилен, необязательно замещенный мостиковый (C₅-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен, необязательно замещенный мостиковый (C₂-C₁₀)гетероциклилен или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклилен; или

L представляет собой ;

M представляет собой связь, -R^e-, -C(O)-R^e-, -C(O)C(O)-R^e-, -C(O)O-R^e-, -C(O)C(O)N(R^a)-R^e-, -O-R^e-, -S(O)₂-R^e-, -S(O)-R^e-, -S-R^e-, -N(R^a)-R^e -, -N(R^a)C(O)-R^e-, -C(O)N(R^a)-R^e-, -OC(O)N(R^a)-R^e-, -OC(O)-R^e-, -N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-, -N(R^a)S(O)₂-R^e- или -S(O)₂N(R^a)-R^e-;

Q представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, -N(R^a)C(O)OR^b, -N(R^a)C(O)N(R^b)₂, -C(O-R^a)(R^b)₂, -C(O)R^a, -CF₃, -OCF₃, -N(R^a)S(O)₂R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -S(O)₂N(R^a)C(O)R^b, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₁₀)гетероарил или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероциклил;

где во фрагменте, включающем -N(R^a)(R^b), азот, R^a и R^b могут образовывать кольцо так, что -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил, связанный через азот;

R⁴ представляет собой водород, дейтерий, необязательно замещенную мостиковую (C₃-C₁₂)циклоалкильную группу, необязательно замещенную мостиковую (C₂-C₁₀)гетероциклильную группу, необязательно замещенный адамантил, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₃-C₈)циклоалкенил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил; или

R⁴ представляет собой -V-W-Y-Z, где:

V представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный (C₃-C₁₂)циклоалкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)гетероциклил, -C(O)N(R^a)-R^e-, -C(O-R^a)(R^b)-R^e-, или -S(O)₂N(R^a)R^e-;

W представляет собой связь, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный мостиковый (C₅-C₁₂)циклоалкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный мостиковый (C₂-C₁₀)гетероциклил или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил; или

W представляет собой

Y представляет собой связь, -R^e-, -C(O)-R^e-, -C(O)C(O)-R^e-, -C(O)O-R^e-, -C(O)C(O)N(R^a)-R^e-, -O-R^e-, -S(O)₂-R^e-, -S(O)-R^e-, -S-R^e-, -N(R^a)-R^e-, -N(R^a)C(O)-R^e-, -C(O)N(R^a)-R^e-, -OC(O)N(R^a)-R^e-, -OC(O)-R^e-, -N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-, -N(R^a)S(O)₂-R^e- или -S(O)₂N(R^a)-R^e-;

Z представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^b, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, -N(R^a)C(O)OR^b, -N(R^a)C(O)N(R^b)₂, -C(O-R^a)(R^b)₂, -C(O)R^b, -CF₃, -OCF₃, -N(R^a)S(O)₂R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -S(O)₂N(R^a)C(O)R^b, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил-(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероарил или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероциклил;

где во фрагменте, включающем -N(R^a)(R^b), указанный азот, R^a и R^b могут образовывать кольцо так, что -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил, связанный через азот;

R^a и R^b каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкинил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀)алкилен-O-(C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероарил, или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероциклил; и

R^e представляет собой связь, или его независимо выбирают из необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкинилен, необязательно замещенная -(C₁-C₁₀)алкилен-O-(C₁-C₁₀)алкиленовая группа, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен, или необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклилен;

при условии, что если соединение представляет собой

R⁶ не связан с пиразольным кольцом через атом азота или кислорода; и

при условии, что если соединение представляет собой

где если R³ представляет собой H, CH₃ или -C(O)OH, тогда R⁴ не представляет собой H, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)NH-необязательно замещенный фенил, -NHC(O)-необязательно замещенный фенил или -S(O)₂-фенил.

В третьем варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (Ig)

Формула (Ig)

его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, биологически активные метаболиты, стереоизомеры и изомеры, где

R¹, R² и R⁵ каждый независимо представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)(R^b), -C(O)R^a, -N(R^a)S(O)₂-, -S(O)₂N(R^a)-, -CF₃, -OCF₃, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный -(C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный -(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀)гетероциклил, или необязательно замещенный -(C₆-C₁₀)арил;

где во фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^a и R^b могут образовывать кольцо так, что -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил, связанный через азот;

R³ представляет собой необязательно замещенную мостиковую (C₅-C₁₂)циклоалкильную группу, необязательно замещенную мостиковую (C₂-C₁₀)гетероциклильную группу, необязательно замещенный адамантил, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₃-C₈)циклоалкенил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил; или R³ представляет собой -A-D-E-G, где:

A представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)гетероциклилен, -C(O)N(R^a)-R^e-, -N(R^a)C(O)-R^e-, -O-R^e-, -N(R^a)-R^e-, -S-R^e-, -C(O-R^a)(R^b)-R^e-, -S(O)₂N(R^a)-R^e-, -N(R^a)S(O)₂-R^e- или -N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-;

D представляет собой необязательно замещенный (C₁-C₈)алкилен, необязательно замещенный мостиковый (C₅-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен, необязательно замещенный мостиковый (C₂-C₁₀)гетероциклилен или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклилен;

E представляет собой связь, -R^e-, -C(O)-R^e-, -C(O)C(O)-R^e-, -С(О)О-R^e-, -С(О)С(О)N(R^a)-R^e-, -O-R^e-, -S(O)₂-R^e-, -S(O)-R^e-, -S-R^e-, -N(R^a)-R^e-, -N(R^a)C(O)-R^e-, -C(O)N(R^a)-R^e-, -OC(O)N(R^a)-R^e-, -OC(O)-R^e-, -N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-, -N(R^a)S(O)₂-R^e- или -S(O)₂N(R^a)-R^e-;

или

E представляет собой

где во всех случаях, E связан или с атомом углерода или с атомом азота в D;

G представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, -N(R^a)C(O)OR^b, -N(R^a)C(O)N(R^b)₂, -C(O-R^a)(R^b)₂, -C(O)R^a, -CF₃, -OCF₃, -N(R^a)S(O)₂R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -S(O)₂N(R^a)C(O)R^b, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный -(C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный -(C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный -(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный -(C₁-C₁₀) гетероциклил, необязательно замещенный -(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероарил, или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероциклил;

где во фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^a и R^b могут образовывать кольцо, так что -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил, связанный через азот;

R⁴ представляет собой водород, дейтерий, необязательно замещенную мостиковую (C₃-C₁₂)циклоалкильную группу, необязательно замещенную мостиковую (C₂-C₁₀)гетероциклильную группу, необязательно замещенный адамантил, необязательно замещенный (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₃-C₈)циклоалкенил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил; или

R⁴ представляет собой -J-L-M-Q, где:

J представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₂-C₆)гетероциклилен, -C(O)N(R^a)-R^e-, -C(O-R^a)(R^b)-R^e-, или -S(O)₂N(R^a )R^e-;

L представляет собой связь или необязательно замещенный (C₁-C₈)алкилен, необязательно замещенный мостиковый (C₅-C₁₂)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен, необязательно замещенный мостиковый (C₂-C₁₀)гетероциклилен или необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклилен;

или L представляет собой

M представляет собой связь, -R^e-, -C(O)-R^e-, -C(O)C(O)-R^e-, -C(O)O-R^e-, -C(O)C(O)N(R^a)-R^e-, -O-R^e-, -S(O)₂-R^e-, -S(O)-R^e-, -S-R^e-, -N(R^a)-R^e-, -N(R^a)C(O)-R^e-, -C(O)N(R^a)R^e-, -OC(O)N(R^a)-R^e-, -OC(O)-R^e-, -N(R^a)C(O)N(R^b)-R^e-, -N(R^a)S(O)₂-R^e-, или -S(O)₂N(R^a)-R^e-;

Q представляет собой водород, дейтерий, -N(R^a)(R^b), галоген, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NO₂, -C(O)OR^a, -CN, -C(O)N(R^a)(R^b), -N(R^a)C(O)R^b, -N(R^a)C(O)OR^b, -N(R^a)C(O)N(R^b)₂, -C(O-R^a)(R^b)₂, -C(O)R^a, -CF₃, -OCF₃, -N(R^a)S(O)₂R^b, -S(O)₂N(R^a)(R^b), -S(O)₂N(R^a)C(O)R^b, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкинил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероарил, или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероциклил;

где во фрагменте, содержащем -N(R^a)(R^b), азот, R^a и R^b могут образовывать кольцо, так, что -N(R^a)(R^b) представляет собой необязательно замещенный (C₂-C₁₀)гетероциклил, связанный через азот;

R^a и R^b независимо представляют собой водород, дейтерий, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкенил, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкинил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкилен-O-(C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₃-C₁₀)циклоалкил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероарил, или необязательно замещенный -(C₁-C₆)алкилен-(C₁-C₁₀)гетероциклил; и

R^e представляет собой связь, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)алкилен, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкенилен, необязательно замещенный (C₂-C₁₀)алкинилен, необязательно замещенную -(C₁-C₁₀)алкилен-O-(C₁-C₁₀)алкиленовую группу, необязательно замещенный (C₃-C₁₀)циклоалкилен, необязательно замещенный (C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероарилен, или необязательно замещенный (C₁-C₁₀)гетероциклилен;

В четвертом варианте осуществления на