Устройство для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран

Устройство для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УСТРОЙСТВО ДЛЯ УСКОРЕНИЯ ОСТАНОВКИ КРОВОТЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН

Данная заявка является непредварительной заявкой из предварительных заявок США №№ 61/032,495, поданной 29 февраля 2008 года; 61/045,416, поданной 16 апреля 2008 года, и 61/142,678, поданной 6 января 2009 года, которые, таким образом, включены посредством ссылок в полном объеме. Все патентные и непатентные источники, процитированные в предварительных заявках США №№ 61/032,495, 61/045,416 или 61/142,678, или в настоящей заявке, таким образом, также включены посредством ссылок в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к устройству для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран, а также к способам изготовления или использования такого устройства. Устройство содержит одно или несколько биологически активных соединений для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран. Указанные биологически активные соединения предпочтительно нанесены на поверхность устройства печатным способом. Поверхность устройства может представлять собой поверхность основы устройства, такую как поверхность губки. Изобретение дополнительно относится к набору деталей, содержащему указанное устройство для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран и контейнер для хранения и/или подготовки указанного устройства.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к усовершенствованному устройству для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран, а также к усовершенствованному способу изготовления указанного устройства.

В WO 2003/004072 раскрыт способ нанесения покрытия на медицинский инструмент, такой как стент, с помощью струйно-пузырьковой печатающей головки. Покрытие может содержать фармакологически активные соединения и может быть представлено, например, в виде полимера с суспендированным лекарственным средством или нетромбогенным средством.

Xu et al. (Biomaterials том 27, 2006, стр. 3580-3588) раскрывают использование способа поочередного нанесения клеток NT2 и фибриновых гелей (образованных поочередным нанесением фибриногена и тромбина печатным способом) с помощью струйной печати, для создания трехмерных клеточных структур, состоящих из слоев нервных клеток.

US 6361551 и US 6454787 относятся к способам нанесения растворенного или порошкообразного тромбина на кровоостанавливающее устройство, такое как губка, содержащая коллаген.

Способ нанесения тромбина предусматривает распыление порошкообразного тромбина на кровоостанавливающее устройство или нанесение покрытия на устройство с использованием раствора тромбина, с последующим высушиванием устройства по изобретению с помощью лиофилизации или стандартных средств.

US 4752466 относится к тромбиновому аэрозолю. Тромбин доставляется в виде сухого порошка из аэрозольного баллона с клапаном, который содержит пропеллент под избыточным давлением. Тромбин, лиофилизированный из водного раствора, также содержит совместимый с тромбином синтетический полимер.

US 6472162 и US 7056722 имеют отношение к раствору тромбина, не содержащему частиц.

Частицы удалены фильтрованием с тем, чтобы сделать возможным использование раствора тромбина в качестве спрея.

US 6461325 относится к устройству для доставки фибрина и образования фибрина на поверхности. Устройство, доставляющее волюметрические количества первой и второй биохимически реакционно-способной жидкости, содержит распылительное устройство для раздельной атомизации первой и второй биохимически реакционно-способной жидкости в аэрозоль. Первая или вторая биохимически реакционно-способная жидкость может содержать тромбин.

US 6113948 относится к растворимым микрочастицам в сыпучей форме, содержащим тромбин или фибриноген. Микрочастицы можно смешивать, чтобы получить сухой порошок, который можно использовать в качестве фибринового герметика, который активируется только в области раны. Микрочастицы получают распылительной сушкой.

US 2003/0175419 относится к способам получения биомиметических каркасов, используя по меньшей мере два раствора биочернил. Растворы биочернил можно наносить по отдельности или одновременно. Одни биочернила, обладающие структурными свойствами, могут содержать тромбин, а для нанесения биочернил биомиметического каркаса можно использовать способ струйной печати. Другой вид биочернил может содержать желатин.

В US 6416739 раскрыты микрокапсулы для терапевтического использования, которые содержат тромбин.

US 6649162 относится к кровоостанавливающей губке, основанной на коллагене и тромбине, и к способу получения такой губки, а также к покрытию для раны, которое содержит указанную губку. Тромбин однородно распределен в губке.

В известном уровне техники в достаточной степени не рассмотрен вопрос о предоставлении усовершенствованного материала основы, такого как губка, содержащего фармацевтическую композицию, в которой содержится одно или несколько средств или биологически активных средств, таких как тромбин; где указанная композиция исходно представлена в текучей или жидкой форме, и текучая или жидкая композиция наносится печатным способом на поверхность указанного материала основы в отдельных и дискретных участках на поверхности материала основы, чтобы таким образом добиться по существу равномерного распределения указанной текучей или жидкой композиции.

Способ печати по настоящему изобретению допускает более точное распределение композиции на поверхности материала основы путем нанесения некоторого количества текучей или жидкой композиции, при котором предпочтительно предотвращается набухание материала основы. Настоящее изобретение позволяет избежать перерасхода текучей или жидкой композиции посредством применения способа печати, который допускает более точное распределение текучей или жидкой композиции на материале основы. По сравнению с общепринятыми в данной области способами, такими как распыление, достигается более равномерное распределение композиции.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к материалу основы, который содержит поверхность и множество открытых и сообщающихся полостей, где поверхность указанной основы содержит фармацевтическую композицию, которая содержит одно или несколько биологически активных средств, таких как тромбин, нанесенную печатным способом на указанную поверхность материала основы в отдельных и дискретных участках.

Изобретение дополнительно относится к материалу основы, который содержит фармацевтическую композицию, такую как тромбин, где указанное биологически активное средство нанесено печатным способом на поверхность указанного материала основы.

Кроме того, настоящее изобретение относится к устройству, содержащему материал основы и фармацевтическую композицию, которые описаны выше.

Настоящее изобретение также относится к набору деталей, который содержит устройство, описанное выше, и по меньшей мере один дополнительный компонент. В одном из вариантов осуществления набор деталей содержит контейнер, например, для стерильного хранения и/или подготовки указанного устройства. Контейнер можно использовать для добавления жидкости к материалу основы перед использованием.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления устройства, описанного выше, который включает в себя стадии: 1) предоставление материала основы, и 2) нанесение фармацевтической композиции в текучей или жидкой форме, содержащей одно или несколько биологически активных средств, печатным способом на поверхность указанного материала основы, например, в отдельных и дискретных участках.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к использованию устройства или набора деталей, описанного выше, для ускорения заживления ран и/или остановки кровотечения у индивидуума, нуждающегося в этом.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу производства материала основы, содержащего фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько средств или биологически активных средств, которая нанесена на доступную наружную поверхность указанного материала основы в ее дискретных участках, где указанный способ включает стадии

i) предоставление материала основы,

ii) предоставление печатающего устройства, которое содержит a) одну или несколько печатающих головок, каждая из которых содержит одно или несколько сопел, и b) один или несколько резервуаров, каждый из которых содержит фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько средств или биологически активных средств в растворенной форме, или в форме суспензии, где фармацевтическая композиция находится в текучей или жидкой форме,

указанный резервуар соединен с дегазирующим устройством и функционально соединен с указанными одной или несколькими печатающими головками с тем, чтобы текучая или жидкая композиция, содержащая одно или несколько средств или биологически активных средств, могла быть отведена из указанного резервуара в указанную одну или несколько печатающих головок,

iii) приведение одной или нескольких печатающих головок в действие и отклонение из каждого сопла каждой печатающей головки одной или нескольких капелек текучей или жидкой композиции, содержащей одно или несколько средств или биологически активных средств, в предварительно заданный и дискретный участок доступной наружной поверхности указанного материала основы,

где, предпочтительно, каждая капелька текучей или жидкой композиции содержит объем жидкости менее чем приблизительно 100 нанолитров, такой как менее чем приблизительно 80 нанолитров, например, менее чем приблизительно 60 нанолитров, такой как менее чем приблизительно 40 нанолитров, например, менее чем приблизительно 20 нанолитров, такой как менее чем приблизительно 10 нанолитров, например, менее чем приблизительно 1 нанолитр, такой как менее чем приблизительно 0,8 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,6 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,4 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,2 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,1 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,08 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,06 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,04 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,02 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,015 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,010 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,005 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,004 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,002 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,001 нанолитра,

где расстояние, покрываемое каждой капелькой текучей или жидкой композиции, содержащей одно или несколько средств или биологически активных средств, от точки выхода из каждого сопла каждой печатающей головки до точки столкновения с предварительно заданным и дискретным участком на доступной наружной поверхности материала основы, по существу представляет собой кратчайшее возможное расстояние, такое как по существу кратчайшее расстояние, определяемое отклонением капелек из каждой головки сопла, которое представляет собой расстояние, которое расположено по существу перпендикулярно к доступной наружной поверхности основы в предварительно заданном и дискретном положении на поверхности, где данная капелька сталкивается с материалом основы,

где, предпочтительно, расстояние от каждой головки сопла до предварительно заданного и дискретного участка столкновения, во время приведения головки сопла в действие и инициализации отклонения указанной капельки жидкой композиции, содержащей одно или несколько растворенных, биологически активных средств, из головки сопла в данный, предварительно заданный и дискретный участок, по существу сходно для каждой капельки текучей или жидкой композиции и составляет менее чем приблизительно 4 миллиметра, такое как менее чем приблизительно 3,5 миллиметра, например, менее чем приблизительно 3 миллиметра, такое как менее чем приблизительно 2,5 миллиметра, например, менее чем приблизительно 2 миллиметра, такое как менее чем приблизительно 1,5 миллиметра, например, менее чем приблизительно 1,2 миллиметра, такое как менее чем приблизительно 1,0 миллиметра, например, менее чем приблизительно 0,8 миллиметра, такое как менее чем приблизительно 0,6 миллиметра, например, менее чем приблизительно 0,4 миллиметра, такое как менее чем приблизительно 0,2 миллиметра, например, менее чем приблизительно 0,1 миллиметра,

где, предпочтительно, жидкая часть каждой капельки композиции, содержащей одно или несколько растворенных средств или биологически активных средств, испаряется по существу при столкновении с доступной наружной поверхностью материала основы, где указанное испарение обусловлено по меньшей мере кинетической энергией жидкости капельки, включая температуру жидкости капельки, температуру материала основы и температуру окружающей среды, при которых происходит столкновение капельки с материалом основы,

где, предпочтительно, указанное испарение указанной жидкой части указанных капелек композиции, содержащей одно или несколько растворенных средств или биологически активных средств по существу приводит к отсутствию набухания материала основы в предварительно заданных и дискретных участках доступной наружной поверхности основы, с которыми сталкиваются капельки композиции, содержащей одно или несколько растворенных биологически активных средств,

где, предпочтительно, указанное испарение и/или указанное по существу отсутствие набухания материала основы приводит к предоставлению материала основы, который содержит твердую композицию, содержащую одно или несколько средств или биологически активных средств, расположенных в твердой форме в дискретных участках доступной наружной поверхности указанного материала основы,

где, предпочтительно, доступная и наружная поверхность указанного материала основы обладает по существу одинаковыми физико-химическими свойствами до столкновения и после столкновения с капельками композиции, которая содержит одно или несколько растворенных средств или биологически активных средств.

Одно или несколько биологически активных средств могут представлять собой тромбин или тромбин в сочетании с фибриногеном, или тромбин и фибриноген в сочетании с фактором XIII, или тромбин и фибриноген и фактор XIII в сочетании с транексамовой кислотой.

Одно или несколько средств или биологически активных средств могут содержаться в одной текучей или жидкой композиции, содержащейся в одном резервуаре и выбрасываться из одной печатающей головки, содержащей одно или несколько сопел, или одно или несколько биологически активных средств могут содержаться в раздельных текучих или жидких композициях, содержащихся в раздельных резервуарах, и выбрасываться из раздельных печатающих головок, каждая содержит одно или несколько сопел, или выбрасываться из различных каналов одной печатающей головки.

Также предоставлено печатающее устройство, которое содержит a) одну или несколько печатающих головок, каждая содержит одно или несколько сопел, и b) один или несколько резервуаров, каждый содержит текучую или жидкую композицию, содержащую одно или несколько биологически активных средств в растворенной форме, таких как биологически активные средства и их сочетания, упомянутые непосредственно выше в настоящем документе, где указанный резервуар соединен с дегазирующим устройством и функционально соединен с указанными одной или несколькими печатающими головками с тем, чтобы жидкую композицию, содержащую одно или несколько растворенных биологически активных средств, можно было отвести из указанного резервуара в указанные одну или несколько печатающих головок и выбросить из указанных печатающих головок в виде капелек предварительно заданного объема во время работы сопел указанных печатающих головок.

В одном из вариантов осуществления две или более текучих или жидких композиции, каждая из которых содержит одно или несколько средств или биологически активных средств, могут быть нанесены печатным способом на одни и те же или различные дискретные участки на поверхности указанного материала основы.

Каждая из двух или более фармацевтических композиций, исходно находящихся в текучей или жидкой форме, может содержать одно или несколько биологически активных средств, которые могут представлять собой тромбин, или тромбин в сочетании с фибриногеном, или тромбин и фибриноген в сочетании с фактором XIII, или тромбин и фибриноген и фактор XIII в сочетании с транексамовой кислотой.

Подразумевается, что нанесение печатным способом на поверхность материала основы может включать нанесение печатным способом на поверхность с любой стороны материала основы. Таким образом, нанесение печатным способом можно осуществлять на все или некоторые поверхности материала основы. В одном из вариантов осуществления материал основы представляет собой куб, обладающий шестью (6) плоскостями, на котором нанесение печатным способом выполнено на одну или несколько плоскостей, а именно на 1 плоскость, например, на 2 плоскости, а именно на 3 плоскости, например, на 4 плоскости, а именно на 5 плоскостей, например, на 6 плоскостей.

В дополнительном аспекте предоставлена композиция, содержащая или тромбин, или тромбин в сочетании с фибриногеном, или тромбин и фибриноген в сочетании с фактором XIII, или тромбин и фибриноген и фактор XIII в сочетании с транексамовой кислотой, где указанная композиция дополнительно содержит средство, изменяющее вязкость, а также кроме того необязательно поверхностно-активное вещество, где вязкость указанной композиции (в сантипуазах) предпочтительно составляет по меньшей мере 4 спз, а именно по меньшей мере 6 спз, например, по меньшей мере 8 спз, а именно по меньшей мере 10 спз, например, по меньшей мере 12 спз, и предпочтительно менее чем 100 спз, а именно менее чем 80 спз, например, менее чем 60 спз, например, менее чем 40 спз, а именно менее чем 20 спз, например, менее чем 15 спз.

В дополнительном варианте осуществления предоставлена композиция, которая содержит или тромбин, или тромбин в сочетании с фибриногеном, или тромбин и фибриноген в сочетании с фактором XIII, или тромбин и фибриноген и фактор XIII в сочетании с транексамовой кислотой, где указанная композиция предпочтительно дополнительно содержит средство, изменяющее вязкость, и кроме того необязательно поверхностно-активное вещество, где поверхностное натяжение указанной композиции предпочтительно составляет от 0,020 до 0,050 Н/м; например, 0,020-0,022 Н/м, а именно 0,022-0,024 Н/м, например, 0,024-0,026 Н/м, а именно 0,026-0,028 Н/м, например, 0,028-0,030 Н/м, а именно 0,030-0,032 Н/м, например, 0,032-0,034 Н/м, а именно 0,034-0,036 Н/м, например, 0,036-0,038 Н/м, а именно 0,038-0,040 Н/м, например, 0,040-0,042 Н/м, а именно 0,042-0,044 Н/м, например, 0,044-0,046 Н/м, а именно 0,046-0,048 Н/м, например, 0,048-0,050 Н/м.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к материалу основы, который содержит поверхность и множество открытых и сообщающихся полостей, где на отдельные и дискретные участки поверхности указанной основы печатным способом нанесен тромбин. Было обнаружено, что основа, на которую тромбин нанесен печатным способом, обладает удивительной клейкостью, когда ее используют, например, для одного или нескольких сухих применений. Традиционно, кровоостанавливающая композиция содержит смесь тромбина и фибриногена, которая приводит к образованию фибрина и эффекту склеивания. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к клейкой фармацевтической композиции, нанесенной печатным способом на основу, где фармацевтическая композиция не содержит фибрин и/или фибриноген.

Эффект склеивания фармацевтической композиции на основе наблюдается при нанесении тромбина печатным способом в диапазоне от 0,5 МЕ/см² до 50 МЕ/см², таком как от 0,5 МЕ/см² до 1 МЕ/см², например, от 1 МЕ/см² до 2 МЕ/см², таком как от 2 МЕ/см² до 3 МЕ/см², например, от 3 МЕ/см² до 4 МЕ/см², таком как от 4 МЕ/см² до 5 МЕ/см², например, от 5 МЕ/см² до 6 МЕ/см², таком как от 6 МЕ/см² до 7 МЕ/см², например, от 7 МЕ/см² до 8 МЕ/см², таком как от 8 МЕ/см² до 9 МЕ/см², например, от 9 МЕ/см² до 10 МЕ/см², таком как от 10 МЕ/см² до 11 МЕ/см², например, от 11 МЕ/см² до 12 МЕ/см², таком как от 12 МЕ/см² до 13 МЕ/см², например, от 13 МЕ/см² до 14 МЕ/см², таком как от 14 МЕ/см² до 15 МЕ/см², например, от 15 МЕ/см² до 16 МЕ/см², таком как от 16 МЕ/см² до 17 МЕ/см², например, от 17 МЕ/см² до 18 МЕ/см², таком как от 18 МЕ/см² до 19 МЕ/см², например, от 19 МЕ/см² до 20 МЕ/см², таком как от 20 МЕ/см² до 21 МЕ/см², например, от 21 МЕ/см² до 22 МЕ/см², таком как от 22 МЕ/см² до 23 МЕ/см², например, от 23 МЕ/см² до 24 МЕ/см², таком как от 24 МЕ/см² до 25 МЕ/см², например, от 25 МЕ/см² до 26 МЕ/см², таком как от 26 МЕ/см² до 27 МЕ/см², например, от 27 МЕ/см² до 28 МЕ/см², таком как от 28 МЕ/см² до 30 МЕ/см², например, от 30 МЕ/см² до 32 МЕ/см², таком как от 32 МЕ/см² до 34 МЕ/см², например, от 34 МЕ/см² до 36 МЕ/см², таком как от 36 МЕ/см² до 38 МЕ/см², например, от 38 МЕ/см² до 40 МЕ/см², таком как от 40 МЕ/см² до 42 МЕ/см², например, от 42 МЕ/см² до 44 МЕ/см², таком как от 44 МЕ/см² до 46 МЕ/см², например, от 46 МЕ/см² до 48 МЕ/см², таком как от 48 МЕ/см² до 50 МЕ/см².

В одном предпочтительном варианте осуществления количество тромбина, нанесенного печатным способом на основу, находится в диапазоне от 0,5 МЕ/см² до 50 МЕ/см², а именно 1 МЕ/см², например, 2 МЕ/см², а именно 3 МЕ/см², например, 4 МЕ/см², а именно 5 МЕ/см², например, 6 МЕ/см², а именно 7 МЕ/см², например, 8 МЕ/см², а именно 9 МЕ/см², например, 10 МЕ/см², а именно 12 МЕ/см², например, 14 МЕ/см², а именно 16 МЕ/см², например, 18 МЕ/см², а именно 20 МЕ/см², например, 22 МЕ/см², а именно 24 МЕ/см², например, 26 МЕ/см², а именно 28 МЕ/см², например, 30 МЕ/см², а именно 32 МЕ/см², например, 34 МЕ/см², а именно 36 МЕ/см², например, 38 МЕ/см², а именно 40 МЕ/см², например, 42 МЕ/см², а именно 44 МЕ/см², например, 46 МЕ/см², а именно 48 МЕ/см², например, 50 МЕ/см² например, для того, чтобы добиться эффекта склеивания для одного или нескольких сухих применений.

К удивлению, было продемонстрировано, что эффект склеивания тромбина на материале основы наблюдается только когда тромбин нанесен печатным способом на указанный материал основы в соответствии со способами по настоящему изобретению. Распыление тромбина на материал основы не приводит к эффекту склеивания.

В одном из вариантов осуществления нанесение тромбина на материал основы печатным способом после сухого применения приводит к возникновению клейкости, что подтверждается тем, что для того, чтобы снять с кожи основу площадью 2 см², необходимо приложить некоторую силу натяжения, которая, выражаясь в Ньютонах (1 г массы вызывает усилие 9,81 Н), находится в пиконьютоновом диапазоне, наноньютоновом диапазоне, микроньютоновом диапазоне или в миллиньютоновом диапазоне.

В другом варианте осуществления нанесение тромбина на материал основы печатным способом после сухого применения приводит к возникновению клейкости, что подтверждается тем, что для того, чтобы снять с кожи основу площадью 2 см², необходимо приложить некоторую силу натяжения, которая, выражаясь в Ньютонах (1 г массы вызывает усилие 9,81 Н), составляет более чем 0,001 Ньютона, а именно более чем 0,01 Ньютона, например, 0,1 Ньютона, а именно более чем 0,5 Ньютона, например, 1 Ньютон, а именно более чем 10 Ньютонов, например, 50 Ньютонов, а именно более чем 100 Ньютонов, например, 250 Ньютонов, а именно более чем 500 Ньютонов, например, 1000 Ньютонов.

Неожиданный кровоостанавливающий эффект был продемонстрирован для матрицы, на которую печатным способом наносили относительно низкую дозу тромбина, для использования в одном или нескольких сухих применениях.

В одном дополнительном варианте осуществления, любой материал основы, такой как материал основы, на который печатным или иным способом нанесена фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько биологически активных средств, например, тромбин, предоставлен в контейнере, который подходит для хранения и подготовки указанной основы и герметично изолирован от внешней окружающей среды.

Хранение материала основы в контейнере по настоящему изобретению обеспечивает стерильную окружающую среду, а подготовка основы в контейнере может включать добавление в контейнер подходящего количества любой фармацевтически приемлемой жидкости для достаточного увлажнения основы.

В указанном контейнере предоставлено средство для упрощенного добавления к основе соответствующего и предварительно заданного количества жидкости, из чего следует, что основа не будет залита избыточным количеством жидкости и это позволяет уменьшить возможное проявление недостатка, заключающегося в отделении фармацевтической композиция от основы при избытке жидкости, и, кроме того, с увлажненным материалом основы проще обращаться и накладывать его на рану или место кровотечения, если он не увлажнен чрезмерно. Контейнер является очень стабильным и таким образом облегчает хранение подготовленного продукта на неровных поверхностях.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

МЕ: в фармакологии, Международная единица или МЕ является единицей измерения количества вещества, исходя из измеренной биологической активности или эффекта. Точное определение одной МЕ разнится от вещества к веществу, и для каждого вещества устанавливается международным соглашением. Эквивалентность между различными веществами отсутствует; например, одна МЕ витамина E не содержит то же количество миллиграммов, что и одна МЕ витамина A. Для определения МЕ вещества, Комитет по стандартизации биологических препаратов Всемирной организации здравоохранения предоставляет эталонный препарат вещества, произвольно устанавливает число МЕ, содержащихся в этом препарате, и регламентирует биологическую процедуру сравнения других препаратов этого вещества с эталонным препаратом. Цель установления стандарта состоит в том, что различные препараты с одинаковым биологическим эффектом будут содержать одинаковое число МЕ.

Активность тромбина человека, выраженную в международных единицах (МЕ), определяют путем сравнения с существующим международным стандартом ВОЗ, используя фибриноген в качестве субстрата. Существующий международный стандарт ВОЗ называется «WHO 2nd International Standard for Thrombin 01/580» (в США: «US FDA/CBER Thrombin Standard Lot K»), и по определению содержит 110 МЕ.

Дегазирующее устройство представляет собой любое устройство или структуру, используемую для уменьшения накопления газов в жидкости, содержащейся в резервуаре.

Термин «клейкий», как применяют в настоящем документе, обозначает, что вещество обладает способностью к адгезии или прилипанию к поверхности. Клейкость может быть измерена в виде силы адгезии. Предложено пять механизмов для объяснения причин, по которым один материал прилипает к другому: 1) Механическая адгезия: Адгезивные материалы заполняют пустоты или поры в поверхностях и удерживают поверхности вместе за счет взаимного сцепления. Сшивание образует механическое сцепление высокой прочности, липучка образует механическое сцепление средней прочности, а некоторые текстильные адгезивные средства образуют механическое сцепление низкой прочности. Это имеет сходство с поверхностным натяжением. 2) Химическая адгезия: Два материала могут образовывать соединение при контакте. Наиболее прочная связь образуется, когда в атомах двух материалов внешние электроны смещены (ионная связь) или обобществлены (ковалентная связь). Более слабая связь образуется, если атомы кислорода, азота или фтора двух материалов обладают общим ядром водорода (водородная связь). 3) Дисперсионная адгезия: При дисперсионной адгезии, также известной как адсорбция, два материала удерживаются вместе с помощью ван-дер-ваальсовых сил: притяжение между двумя молекулами, каждая из которых имеет области с положительным и отрицательным зарядом. Вследствие этого в простом случае такие молекулы являются полярными по отношению к средней плотности зарядов, хотя в более крупных и более сложных молекулах могут присутствовать несколько «полюсов» или областей с повышенным положительным или отрицательным зарядом. Положительные и отрицательные полюса могут представлять собой постоянное свойство молекулы (диполь-дипольные взаимодействия) или временный эффект, который может возникать в любой молекуле, поскольку случайное движение электронов внутри молекул может приводить к временному повышению концентрации электронов в одной области (дисперсионные взаимодействия). 4) Электростатическая адгезия: Некоторые проводящие материалы могут пропускать электроны для того, чтобы образовалась разность электрических зарядов при контакте. В результате этого образуется структура, похожая на конденсатор, а между материалами возникает притягивающая электростатическая сила. 5) Диффузионная адгезия: Некоторые материалы могут сливаться в месте контакта за счет диффузии. Это может происходить, когда молекулы обоих материалов подвижны и растворимы друг в друге. Такой эффект может частично проявляться в цепях полимеров, где один конец молекулы диффундирует внутрь другого материала. Также этот механизм участвует в спекании. Когда металлические или керамические порошки сжимают вместе и нагревают, атомы диффундируют из одной частицы в другую. Это соединяет частицы вместе. Сила адгезии между двумя материалами зависит от того, какой из вышеупомянутых механизмов действует между двумя материалами, а также от площади поверхности контакта двух материалов. Материалы, увлажняющие друг друга, склонны иметь более значительную площадь контакта, чем материалы, с которыми этого не происходит. Смачивание зависит от поверхностной энергии материалов.

«Клейкость» или «силу адгезии» можно измерить с помощью одного из способов, описанных в US 4194392, US 20060282138 или US 6584858. В научной литературе клейкость называется адгезией. Адгезию измеряют в единицах силы адгезии Ньютонах (Н). Чем больше сила адгезии, тем большее число Ньютонов будет необходимо для того, чтобы отделить один объект от другого.

«Остановка кровотечения» представляет собой термин, который относится к физиологическому процессу, посредством которого происходит остановка кровотечения. Он состоит из нескольких стадий, включая 1) вазоконстрикцию для минимизации диаметра просвета сосуда и замедления кровотечения, 2) агрегацию тромбоцитов, 3) коагуляцию и 4) фибринолиз, посредством которого происходит разрушение кровяного сгустка.

В настоящем документе кровоостанавливающие средства используются взаимозаменяемо с терминами тромбогенные, тромботические средства и прокоагулянты. Кровоостанавливающие средства представляют собой средства, которые вызывают свертывание крови или остановку кровотечения.

Термин «система свертывания крови» или «система коагуляции крови» представляет собой часть вторичного гемостаза и относится к многостадийному процессу, посредством которого компоненты крови и сосудов последовательно реагируют на стимуляцию за счет ферментативной активации факторов свертывания, что в конечном счете приводит к образованию твердого кровяного сгустка, который содержит фибриновый гель и тромбоциты.

Вазоконстрикция представляет собой сужение кровеносных сосудов, происходящее в результате сокращения мышечной стенки сосудов. Когда кровеносные сосуды сжаты, ток крови ограничивается или замедляется. Факторы, вызывающие вазоконстрикцию, называются вазоконстрикторами, а также вазопрессорными или просто прессорными факторами. Главным образом, вазоконстрикция является результатом увеличенной внутриклеточной концентрации кальция (Ca²⁺). Однако конкретные механизмы, обеспечивающие повышение внутриклеточной концентрации кальция, зависят от вазоконстриктора. В любом случае, этот кальций приводит к сокращению гладкой мускулатуры, которое вызывает сужение сосуда.

«Тромбообразование» относится к образованию тромбов, а «тромб» представляет собой кровяной сгусток, т.е. конечную стадию системы коагуляции крови при гемостазе. Тромб физиологичен в случае травмы, но патологичен в случае тромбообразования, возникающего, таким образом, в неповрежденном кровеносном сосуде.

«Эмболия» возникает, когда объект (эмбол, множественные эмболы) перемещается из одной части организма (через кровообращение) и становится причиной закупоривания (окклюзии) кровеносного сосуда в другой части тела.

«Биологически активное средство» представляет собой любое средство, лекарственное средство, соединение, композицию веществ или смесь, которая обеспечивает некоторый фармакологический, обычно благоприятный эффект, который может быть продемонстрирован in vivo или in vitro. Кроме того, как применяют в настоящем документе, этот термин включает любые физиологически или фармакологически активные вещества, которые вызывают локальный или системный эффект у индивидуума. В качестве неограничивающих примеров, дополнительные примеры биологически активных средств включают средства, содержащие или состоящие из олигосахаридов, средства, содержащие или состоящие из полисахаридов, средства, содержащие или состоящие из необязательно гликозилированного пептида, средства, содержащие или состоящие из необязательно гликозилированных полипептидов, средства, содержащие или состоящие из олигонуклеотидов, средства, содержащие или состоящие из полинуклеотидов, средства, содержащие или состоящие из липидов, средства, содержащие или состоящие из жирных кислот, средства, содержащие или состоящие из сложных эфиров жирных кислот, и средства, содержащие или состоящие из вторичных метаболитов. Их можно использовать в профилактических или терапевтических целях, применительно к лечению индивидуума, такого как человек или любое другое животное.

Термины «лекарственное средство», «лекарственный препарат» или «биологически активное вещество/средство» (т.е. биологически активное вещество/средство), как применяют в настоящем документе, включают биологически, физиологически или фармакологически активные вещества, которые оказывают локальное или системное действие в организме человека или животного.

Как применяют в настоящем документе, термины «лечение» и «терапия» в равной мере относятся к лечебной терапии, профилактической или предупредительной терапии и облегчающей терапии. Термин включает подход для получения благоприятных или желаемых физиологических результатов, которые могут быть установлены клинически. Для целей по данному изобретению, благоприятные или желаемые клинические результаты включают в качестве неограничивающих примеров облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние, задержку или замедление развития или ухудшения состояния/симптомов, облегчение или паллиативное воздействие на состояние или симптомы, и ремиссию (частичную или полную), как поддающиеся, так и не поддающиеся обнаружению. Термин «паллиативное действие» и его варианты, как применяют в настоящем документе, обозначает, что степень и/или нежелательные проявления физиологического состояния или симптома уменьшены и/или развитие во времени замедлено или растянуто по сравнению со случаем, когда композиции по настоящему изобретению не вводят.

«Лечебный эффект» или «терапевтический эффект» проявляется, если имеет место изменение состояния, подлежащего лечению, которое измеряют с помощью критериев, установленных в определении термина «лечение». «Изменение» состояния, подлежащего лечению, имеет место, если имеет место улучшение по меньшей мере на 5%, предпочтительно улучшение на 10%, более предпочтительно улучшение по мень