Имплантируемые устройства с различными вариантами загрузки биологически активного компонента

Имплантируемые устройства с различными вариантами загрузки биологически активного компонента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка основана и имеет преимущество приоритета предварительной заявки США № 61/244736, поданной 22 сентября 2009 г., которая включена в настоящее описание в полном объеме путем ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В области фармацевтических препаратов существует класс препаратов для доставки лекарственных средств, которые предназначены для высвобождения биологически активных компонентов в течение требуемого периода времени после однократного введения. Депо-препарат - одно из названий, применяемых для описания таких препаратов продленного действия. Депо-препараты можно производить разными способами. Обычный подход к получению депо-препарата или имплантата состоит в производстве твердой матрицы, которая включает в себя биологически активный компонент и инертный полимерный наполнитель. Целью применения инертного полимерного наполнителя в имплантате является ограничение поступления воды, которое в свою очередь регулирует растворение биологически активного компонента с последующим высвобождением биологически активного компонента из имплантированной матрицы. Кроме физических и химических свойств биологически активного компонента свой вклад в скорость высвобождения биологически активного компонента вносит количество биологически активного компонента в имплантате. То есть увеличение количества биологически активного компонента увеличивает скорость его высвобождения. К сожалению, некоторые имплантируемые препараты нуждаются в присутствии внутри высокого количества биологически активного компонента, чтобы имелось достаточное количество биологически активного компонента, способное удовлетворять требованиям обеспечения дозы и продолжительности действия препарата при конкретных медицинских показаниях. Однако высокое количество биологически активного компонента, включенное внутрь имплантата, может вызывать слишком быстрое высвобождение биологически активного компонента, или высвобождение биологически активного компонента может происходить даже с нерегулируемой скоростью.

В связи с этим существует потребность в новых имплантируемых устройствах, которые можно загружать различными, включая высокие, количествами биологически активного компонента, при этом все еще сохраняя удовлетворительный профиль высвобождения, такой как профиль пролонгированного высвобождения или профиль высвобождения с низким начальным выбросом в том числе. Такие и другие потребности удовлетворяются с помощью настоящего изобретения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описаны имплантируемые устройства с различными вариантами загрузки биологически активного компонента, которые можно выбирать и применять для создания заданного профиля высвобождения конкретного биологически активного компонента из имплантируемого устройства.

Преимущества изобретения будут частично изложены в представленном ниже описании и частично будут очевидны из описания или могут быть изучены путем практического осуществления описанных ниже аспектов. Описанные ниже преимущества будут реализованы и достигнуты с помощью элементов и комбинаций, в частности, перечисленных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что как вышеизложенное общее описание, так и последующее подробное описание являются только иллюстративными и поясняющими и не являются ограничивающими.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 показан вид в перспективе поперечного сечения типичного имплантируемого устройства, содержащего ядро, окруженное мембранной оболочкой.

На фиг. 2 показан вид сверху поперечного сечения устройства для совместной экструзии, которое можно применять для изготовления имплантируемого устройства, содержащего ядро, окруженное мембранной оболочкой.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Перед описанием и раскрытием настоящих соединений, композиций, композитов, изделий, устройств и/или способов следует понимать, что описанные ниже аспекты не ограничиваются конкретными соединениями, композициями, композитами, изделиями, устройствами, способами или применениями, которые, по сути, могут, конечно, меняться. Также следует понимать, что применяемая здесь терминология служит только целям описания конкретных аспектов изобретения и не должна считаться ограничивающей.

В данном описании и формуле изобретения, следующих далее, будет сделана ссылка на ряд терминов, для которых следует указать следующие значения.

Будет понятно, что на всем протяжении описания, если контекст не требует иного, слово "содержат" или его варианты, такие как "содержит" или "содержащие", подразумевает охват указанного числа или стадии или группы чисел или стадий, но нельзя исключать любое другое число или стадию или группу чисел или стадий.

Следует заметить, что применяемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа "a," "an" и "the" включают в себя многочисленные объекты ссылки, если контекст в явной форме не требует иного. Таким образом, например, ссылка на "биологически активный компонент" включает в себя смеси двух или более таких средств и т.п.

Термин "необязательный" или "необязательно" означает, что в дальнейшем описанный случай или обстоятельство могут случиться или могут не случиться и что описание включает в себя все примеры, в которых случай или обстоятельство случаются, и примеры, в которых они не случаются.

В настоящем документе диапазоны могут обозначаться как "приблизительно" от одного конкретного значения (и/или) до "приблизительно" другого конкретного значения. Когда такой диапазон обозначен, еще один аспект включает в себя значения от одного конкретного значения (и/или) до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения обозначаются в виде приблизительных цифр путем применения предшествующего слова "приблизительно", следует понимать, что конкретное значение образует еще один аспект. Кроме того, следует понимать, что предельные значения каждого из диапазонов значимы как в отношении другого предельного значения, так и независимо от другого предельного значения.

Массовый процент компонента, если специально не указано иначе, рассчитывается исходя из общей массы препарата или композиции, в которую включен компонент.

Термин "высвобождаемое средство" относится к средству, которое может смешиваться вместе с описанным полимером и затем высвобождаться из него, например, по мере разрушения полимера.

Термин "биологически активный компонент" относится к средству, которое обладает биологической активностью. Биологически активное средство можно применять для обработки, постановки диагноза, лечения, облегчения боли, предупреждения заболевания (то есть профилактически), улучшения, модулирования или оказания иного благоприятного воздействия на заболевание, расстройство, инфекцию и т.п. "Высвобождаемый биологически активный компонент" относится к биологически активному компоненту, который может высвобождаться из описанного полимера. Биологически активные компоненты также включают в себя те вещества, которые воздействуют на структуру или функцию субъекта или пролекарство, которое становится биологически активным или биологически активным в большей степени после его размещения в заданной физиологической среде.

Описанные соединения, композиции и компоненты, которые можно применять для получения препарата, можно применять в сочетании с препаратом или можно применять в препарате, представляют собой продукты описанных способов и композиций. Здесь описаны упомянутые и другие материалы, и следует понимать, что когда описываются комбинации, подгруппы, взаимодействия, группы и т.д. таких материалов, считается, что каждая из таких комбинаций конкретно здесь описана, несмотря на то что при конкретной ссылке каждая из различных самостоятельных и объединенных комбинаций и комбинация таких соединений может не быть описана в явной форме. Например, если описывается и обсуждается ряд разных полимеров и средств, конкретно рассматривается каждое из них и любая их комбинация и комбинация полимера и средства, если специально не указано иначе. Таким образом, если описан класс молекул A, B и C, а также класс молекул D, E и F и описан пример комбинации молекул A-D, то даже если каждая из комбинаций молекул индивидуально не перечислена, каждая является индивидуальной и рассматривается совместно. Таким образом, на основании описания A, B и C; D, E и F и примера комбинации A-D в данном примере конкретно рассматривается и должна считаться описанной каждая из комбинаций A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E и C-F. Аналогичным образом также конкретно рассматривается и считается описанной любая подгруппа или комбинация подгрупп. Таким образом, например, подгруппа A-E, B-F и C-E конкретно рассматривается и должна считаться описанной на основании описания A, B и C; D, E и F; и примера комбинации A-D. Такая концепция относится ко всем аспектам данного изобретения, включая, но не ограничиваясь перечисленным, стадии способов изготовления и применения описанных композиций. Таким образом, если существуют различные дополнительные стадии, которые могут осуществляться, следует понимать, что каждая из таких дополнительных стадий может осуществляться в любом конкретном варианте осуществления или комбинации вариантов осуществления описанных способов и что каждая такая комбинация конкретно рассматривается и должна считаться описанной.

Обычно имплантируемые устройства согласно изобретению содержат продольную основную часть и ближний и дальний концы (и торцевые поверхности на ближнем и дальнем концах). Продольная основная часть содержит биологически совместимый и/или биоразлагаемый полимер. Продольная основная часть содержит продольную поверхность ядра, которая может представлять собой: (i) частично или полностью открытую поверхность, (ii) поверхность, частично или полностью покрытую биологически активным компонентом, (iii) поверхность, частично или полностью окруженную (то есть не открытую) полимерной оболочкой (которая может содержать или не содержать биологически активный компонент и поверхность которой может быть покрыта биологически активным компонентом или может не содержать биологически активный компонент), или представлять собой комбинацию (i), (ii) и (iii).

Биологически активный компонент загружают в имплантируемое устройство согласно конкретному варианту загрузки в зависимости от требуемого профиля высвобождения. Путем изменения варианта загрузки биологически активного компонента в имплантируемых устройствах согласно изобретению профили высвобождения можно адаптировать к конкретной потребности и можно обеспечивать сложные профили высвобождения.

Обычно биологически активный компонент может присутствовать в имплантате (то есть в продольной основной части и/или полимерной оболочке) или на любой поверхности имплантата. Обычно биологически активный компонент может: (i) наноситься в виде покрытия только на одну или несколько торцевых поверхностей на ближнем или дальнем концах, (ii) наноситься в виде покрытия на одну или несколько торцевых поверхностей на ближнем или дальнем концах и только на часть наружной поверхности продольной основной части или на всю наружную поверхность продольной основной части, (iii) наноситься в виде покрытия на часть продольной основной части или всю продольную основную часть, но не покрывать обе торцевые поверхности, (iv) растворяться или диспергироваться во внутреннем ядре (когда оно присутствует), (v) растворяться или диспергироваться в продольной основной части, (vi) растворяться или диспергироваться в полимерной оболочке (когда она присутствует), (vii) отсутствовать на полимерной оболочке (когда она присутствует), или присутствует любая из комбинаций (i)-(viii).

В одном из аспектов изобретения имплантируемое устройство может загружаться по объему. В таком аспекте изобретения биологически активный компонент растворяется или диспергируется по всему объему продольной основной части. Поверхности имплантируемого устройства могут покрываться биологически активным компонентом или могут не содержать биологически активный компонент. Такой аспект может включать в себя примеры, в которых продольная основная часть образует внутреннее ядро и окружена полимерной оболочкой.

В еще одном аспекте изобретения продольная основная часть содержит внутреннее ядро с продольной поверхностью ядра, окруженной полимерной оболочкой, и открытыми торцевыми поверхностями на ближнем и дальнем концах, которые не окружены полимерной оболочкой. Полимерная оболочка содержит продольную наружную поверхность, которая практически коэкстенсивна продольной поверхности ядра. Внутреннее ядро содержит биоразлагаемый полимер, содержащий растворенный или диспергированный в нем биологически активный компонент. В одном из примеров полимерная оболочка не содержит биологически активный компонент. В других примерах полимер может содержать растворенный или диспергированный в нем биологически активный компонент. Например, со ссылкой на фиг. 1, имплантируемое устройство 100 содержит продольную основную часть 130, содержащую внутреннее ядро 110, в которое загружается биологически активный компонент, и продольную поверхность ядра, которая окружена полимерной оболочкой 150 и коэкстенсивна полимерной оболочке 150, которая содержит наружную поверхность полимерной оболочки 140. Имплантируемое устройство также содержит покрытие 120 из биологически активного компонента на торцевых поверхностях на ближнем и/или дальнем конце, включая часть торцевой поверхности, образованную наружной полимерной оболочкой (но не внутри полимерной оболочки), и часть торцевой поверхности, образованную внутренним ядром. В подобном варианте осуществления изобретения биологически активный компонент также может наноситься в виде покрытия на продольную поверхность в добавление к покрытию, наносимому на торцевую поверхность. В еще одном варианте осуществления изобретения биологически активный компонент может наноситься в виде покрытия на продольную поверхность и не покрывать ближнюю и дальнюю поверхности. В еще одном варианте осуществления изобретения биологически активный компонент может присутствовать внутри (то есть в растворенном или диспергированном состоянии) как в ядре, так и в полимерный оболочке. В таком варианте осуществления изобретения концентрация лекарственного средства в ядре и окружающей полимерной оболочке может быть одинаковой или разной.

В еще одном аспекте изобретения продольная основная часть содержит внутреннее ядро с продольной поверхностью ядра, окруженной полимерной оболочкой, и открытыми торцевыми поверхностями на ближнем и дальнем концах, которые не окружены полимерной оболочкой. Полимерная оболочка содержит наружную продольную поверхность, которая практически коэкстенсивна продольной поверхности ядра. Внутреннее ядро содержит биоразлагаемый полимер и не содержит биологически активного компонента или не содержит растворенного или диспергированного в нем биологически активного компонента. В таком аспекте биологически активный компонент можно наносить в виде покрытия на одну или несколько наружных поверхностей, включая одну или несколько продольных наружных поверхностей, торцевую поверхность на ближнем конце, торцевую поверхность на дальнем конце или их комбинацию, включая те примеры, в которых биологически активный компонент наносится на часть каждой открытой поверхности имплантируемого устройства или на все открытые поверхности имплантируемого устройства.

В еще одном аспекте изобретения имплантируемое устройство содержит продольную основную часть, которая может иметь продольную поверхность, которая окружена или не окружена полимерной мембранной оболочкой и, таким образом, остается открытой. В таком аспекте изобретения продольная основная часть растворяется или диспергируется, а биологически активный компонент присутствует только на одной или нескольких торцевых поверхностях на ближнем или дальнем конце.

В одном из аспектов изобретения имплантируемое устройство, имеющее определенный порядок расположения ядра/оболочки, можно получать с помощью способа, включающего в себя: a) формирование ядра требуемой формы из смеси биоразлагаемого полимера и необязательно биологически активного компонента (если требуется загрузка внутреннего ядра); b) формирование мембранной оболочки, окружающей ядро; c) обнажение торцевых поверхностей на ближнем и дальнем конце путем удаления той части мембранной оболочки, которая окружает торцевые поверхности.

Для варианта ядро/оболочка, в котором биологически активный компонент растворяется или диспергируется во внутреннем ядре, формирование ядра имплантируемого устройства можно осуществлять путем первоначального смешивания, по меньшей мере, одного биоразлагаемого полимера и, по меньшей мере, одного биологически активного компонента с получением смеси. Смешивание биоразлагаемого полимера и биологически активного компонента можно осуществлять с применением способов, известных в данной области техники. Например, полимер и биологически активный компонент можно подвергать сухому смешиванию (то есть смешиванию частиц полимера и компонента), например, с применением V-смесителя Паттерсона-Келли или гранулировать перед стадией переработки, то есть перед формированием ядра требуемой формы. Предполагается, что другие компоненты, например, такие как инертные наполнители, можно смешивать с полимером и биологически активным компонентом перед переработкой смеси в ядро.

Стадия смешивания может включать в себя применение растворителя. Однако в других аспектах изобретения смешивание биоразлагаемого полимера и биологически активного компонента не включает в себя применение растворителя. Если избегать применения растворителя во время смешивания, можно реализовать ряд преимуществ. Во-первых, применение растворителя во время смешивания требует дополнительной стадии переработки для удаления растворителя. Во-вторых, если система доставки имплантируется субъекту, выбранный растворитель должен быть биологически совместимым, если какое-либо остаточное количество растворителя остается в устройстве. Растворитель может неблагоприятно воздействовать на морфологию системы доставки в целом, что может приводить к нежелательной схеме высвобождения. Растворитель может неблагоприятно воздействовать на стабильность биологически активного компонента во время процесса производства. Наконец, уровень растворителя требует контроля, поскольку он должен быть достаточно низким, чтобы соответствовать нормативным рекомендациям.

Переработку смеси во внутреннее ядро можно осуществлять в таких условиях, чтобы биологически активный компонент равномерно смешивался, диспергировался или растворялся в полимере или только в определенных порциях полимера. Из смесей можно производить внутреннее ядро требуемой формы различными способами, например, такими как экструзия расплава, литье под давлением, формование прессованием или прессование смеси на валковом прессе с получением требуемой формы или структуры. Способы производства, использующие прессование, могут включать в себя, но не ограничиваются таблетированием. В зависимости от условий переработки биоразлагаемый полимер, применяемый в качестве исходного материала на стадии смешивания, может представлять собой тот же самый полимер, который присутствует в конечном устройстве, или может представлять собой другой полимер. Например, полимер во время переработки (в ядро) может подвергаться реакциям полимеризации или деполимеризации, которые в конечном итоге могут приводить к полимеру, отличающемуся от полимера, который применялся до начала переработки (в ядро). Таким образом, применяемый здесь термин "полимер", включающий в себя как биологически совместимый полимер, так и биоразлагаемый полимер, охватывает полимеры, применяемые в качестве исходных материалов, а также конечный полимер, присутствующий в конечном устройстве.

В одном из аспектов изобретения сначала производят внутреннее ядро требуемой формы, как обсуждалось выше (с биологически активным компонентом или без него), а затем формируют мембранную оболочку, которая окружает ядро. В других аспектах изобретения, обсуждаемых ниже, внутреннее ядро и мембранную оболочку можно производить вместе, например, с помощью совместной экструзии, обеспечивая при этом имплантируемое устройство. Когда сначала формируют внутреннее ядро, мембранную оболочку в дальнейшем можно формировать с применением способов, известных в данной области техники. В одном из аспектов изобретения мембранную оболочку можно формировать на внутреннем ядре путем нанесения полимера распылением или путем нанесения покрытия окунанием в раствор, содержащий биологически совместимый полимер (и необязательно биологически активный компонент). В таком аспекте изобретения мембранную оболочку можно формировать около всего внутреннего ядра таким образом, чтобы внутреннее ядро не имело открытой поверхности. После формирования мембранной оболочки часть мембранной оболочки можно удалять, например, путем растворения или физического отрезания части мембранной оболочки, чтобы обеспечить открытую поверхность внутреннего ядра (то есть торцевую поверхность на ближнем или дальнем конце). В других аспектах изобретения мембранную оболочку можно формировать, окружая только часть ядра таким образом, чтобы после формирования мембранной оболочки ядро содержало открытую поверхность.

В еще одном аспекте изобретения имплантируемое устройство можно получать путем совместной экструзии, например, с помощью способа, включающего в себя: a) экструзию биоразлагаемого полимера, или в альтернативном варианте смеси биоразлагаемого полимера и биологически активного компонента, через внутреннее коаксиальное литьевое отверстие для формирования ядра; b) формирование непрерывной композитной заготовки путем одновременной совместной экструзии биологически совместимого полимера, или в альтернативном варианте смеси биологически совместимого полимера и биологически активного компонента, через наружное коаксиальное литьевое отверстие для нанесения практически коэкстенсивной мембранной оболочки, окружающей ядро; с) разрезание непрерывной композитной заготовки со стадии (b) на один или несколько брусков, содержащих продольную поверхность и две торцевые поверхности. Например, таким способом можно получать имплантируемое устройство, показанное на фиг. 1.

Со ссылкой на фиг. 2 способ совместной экструзии можно осуществлять с помощью различных устройств для совместной экструзии, известных в данной области техники. На фиг. 2 показано поперечное сечение 60 такого устройства. При способе совместной экструзии полимер или смесь, которую можно формировать, как обсуждалось выше, протекает через внутреннее коаксиальное литьевое отверстие 65, в то время как биологически совместимый полимер или смесь, из которой будет формироваться мембранная оболочка, протекает через наружное коаксиальное литьевое отверстие 60. Внутреннее 65 и наружное 60 коаксиальные литьевые отверстия затем суживаются на участках пресс-формы 68 и 70, где биологически совместимый полимер или смесь и биоразлагаемый полимер или смесь биоразлагаемого полимера/биологически активного компонента объединяются и принимают требуемую форму имплантируемого устройства, которая в данном примере представляет собой цилиндр. Затем непрерывная композитная заготовка, полученная совместной экструзией, покидает устройство в точке выхода 80. После совместной экструзии непрерывную композитную заготовку, полученную совместной экструзией, можно разрезать на один или несколько брусков, содержащих продольную поверхность и две торцевые поверхности, как обсуждалось выше и как показано на фиг. 1. Таким образом, после разрезания непрерывной заготовки, полученной совместной экструзией, можно формировать имплантируемое устройство путем разрезания непрерывной заготовки на отдельные бруски, каждый из которых содержит продольную поверхность и торцевую поверхность на ближнем и дальнем концах, как обсуждалось выше. Непрерывную заготовку можно разрезать на столько брусков, сколько требуется для получения нужного числа имплантируемых устройств или имплантируемых устройств нужной продольной длины.

Имплантируемые устройства, которые не имеют определенного порядка расположения ядра/оболочки, можно получать с помощью более простых экструзионных способов, например с применением экструзии с применением простой пресс-формы и разрезания заготовки на один или несколько брусков, как обсуждалось выше.

Имплантируемые устройства в некоторых аспектах изобретения содержат покрытия из биологически активного компонента на одной или нескольких поверхностях устройства. Покрытие из биологически активного компонента можно наносить на имплантируемое устройство путем приготовления соответствующего раствора дисперсии биологически активного компонента в растворителе и последующего нанесения полученного раствора на одну или несколько открытых поверхностей имплантируемого устройства. Нанесение раствора можно осуществлять путем распыления, окунания, нанесения раствора кистью и т.д. на требуемую поверхность имплантируемого устройства с последующей возможностью испарения растворителя, если требуется.

Различные биологически совместимые или биоразлагаемые полимеры можно применять для формирования имплантируемых устройств, включая полимеры, применяемые для мембранной оболочки и/или применяемые в качестве полимера внутреннего ядра. Биологически совместимый полимер также может представлять собой биоразлагаемый полимер. В одном из аспектов изобретения биологически совместимый полимер может представлять собой один или несколько сложных полиэфиров, полигидроксиалканоатов, полигидроксибутиратов, полидиоксанонов, полигидроксивалератов, полиангидридов, сложных полиортоэфиров, полифосфазенов, полифосфатов, сложных полифосфоэфиров, полидиоксанонов, сложных полифосфоэфиров, полифосфатов, полифосфонатов, полифосфатов, полигидроксиалканоатов, поликарбонатов, полиалкилкарбонатов, полиортокарбонатов, сложных полиэфирамидов, полиамидов, полиаминов, полипептидов, полиуретанов, полиалкиленалкилатов, полиалкиленоксалатов, полиалкиленсукцинатов, жирных полигидроксикислот, полиацеталей, полицианоакрилатов, поликеталей, полиэфир-эфирных сополимеров, простых полиэфиров, полиалкиленгликолей, полиалкиленоксидов, полиэтиленгликолей, полиэтиленоксидов, полипептидов, полисахаридов или поливинилпирролидонов. Другие полимеры, не относящиеся к биоразлагаемым полимерам, но надежные и биологически совместимые, включают в себя без ограничения сополимер этилена и винилацетата, политетрафторэтилен, полипропилен, полиэтилен и т.п. Аналогичным образом, другие подходящие полимеры, не относящиеся к биоразлагаемым, включают в себя, без ограничения, силиконы и полиуретаны.

Биоразлагаемый полимер, который образует внутреннее ядро или мембранную оболочку (когда присутствует), может включать в себя любой из биоразлагаемых полимеров, перечисленных выше, или любой другой биоразлагаемый полимер, известный в данной области техники. В дополнительном аспекте изобретения биологически совместимый и/или биоразлагаемый полимер может представлять собой поли(лактид), поли(гликолид), сополимер лактида с гликолидом, поли(капролактон), сложный поли(ортоэфир), поли(фосфазен), поли(гидроксибутират) или сополимер, содержащий поли(гидроксибутарат), сополимер лактида и капролактона, поликарбонат, сложный полиэфирамид, полиангидрид, поли(диоксанон), поли(алкиленалкилат), сополимер полиэтиленгликоля и сложного полиортоэфира, биоразлагаемый полиуретан, поли(аминокислоту), полиамид, сложный полиэфирамид, полиэфир-эфирный сополимер, полиацеталь, полицианоакрилат, сополимер поли(оксиэтилена)/поли(оксипропилена), полиацетали, поликетали, сложные полифосфоэфиры, полигидроксивалераты или сополимер, содержащий полигидроксивалерат, полиалкиленоксалаты, полиалкиленсукцинаты, поли(малеиновая кислота) и их сополимеры, терполимеры, комбинации или их смеси.

В еще одном дополнительном аспекте изобретения применимые биоразлагаемые и биологически совместимые полимеры представляют собой полимеры, которые содержат один или несколько остатков молочной кислоты, гликолевой кислоты, лактида, гликолида, капролактона, гидроксибутирата, гидроксивалератов, диоксанонов, полиэтиленгликоля (PEG), полиэтиленоксида или их комбинацию. В еще одном дополнительном аспекте изобретения применимые биоразлагаемые полимеры представляют собой полимеры, которые содержат один или несколько остатков лактида, гликолида, капролактона или их комбинацию.

В одном из аспектов изобретения применимые биоразлагаемые и биологически совместимые полимеры представляют собой полимеры, которые содержат один или несколько блоков гидрофильных или водорастворимых полимеров, включая, но, не ограничиваясь перечисленным, полиэтиленгликоль (PEG) или поливинилпирролидон (PVP) в комбинации с одним или несколькими блоками другого биологически совместимого или биоразлагаемого полимера, который содержит лактид, гликолид, капролактон или их комбинацию.

В конкретных аспектах изобретения биоразлагаемый и/или биологически совместимый полимер может содержать один или несколько лактидных остатков. В этой связи полимер может содержать любой лактидный остаток, включая все рацемические и стереоспецифические формы лактида, включая, но, не ограничиваясь перечисленным, L-лактид, D-лактид и D,L-лактид или их смесь. Применимые полимеры, содержащие лактид, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, поли(L-лактид), поли(D-лактид) и поли(DL-лактид); и сополимер лактида с гликолидом, включая сополимер L-лактида с гликолидом, сополимер D-лактида с гликолидом и сополимер DL-лактида с гликолидом; или сополимеры, терполимеры, комбинации или их смеси. Лактид/гликолидные полимеры можно удобно получать полимеризацией в расплаве через раскрытие кольца лактидного и гликолидного мономеров. Кроме того, рацемические полимеры DL-лактид, L-лактид и D-лактид имеются в продаже. L-полимеры являются более кристаллическими и всасываются более медленно, чем DL-полимеры. В добавление к сополимерам, содержащим гликолид и DL-лактид или L-лактид, сополимеры L-лактида и DL-лактида имеются в продаже. Гомополимеры лактида или гликолида также имеются в продаже.

Когда биоразлагаемый и/или биологически совместимый полимер представляет собой сополимер лактида с гликолидом, поли(лактид), или поли(гликолид), количество лактида и гликолида в полимере может меняться. В дополнительном аспекте изобретения биоразлагаемый полимер содержит от 0 до 100 мол.%, от 40 до 100 мол.%, от 50 до 100 мол.%, от 60 до 100 мол.%, от 70 до 100 мол.% или от 80 до 100 мол.% лактида и от 0 до 100 мол.%, от 0 до 60 мол.%, от 10 до 40 мол.%, от 20 до 40 мол.% или от 30 до 40 мол.% гликолида, где количество лактида и гликолида составляет 100 мол.%. В дополнительном аспекте изобретения биоразлагаемый полимер может представлять собой поли(лактид), сополимер лактида с гликолидом в отношении 95:5, сополимер лактида с гликолидом в отношении 85:15, сополимер лактида с гликолидом в отношении 75:25, сополимер лактида с гликолидом в отношении 65:35 или сополимер лактида с гликолидом в отношении 50:50, где отношения представляют собой мольные отношения.

В дополнительном аспекте изобретения биоразлагаемый и/или биологически совместимый полимер может представлять собой поли(капролактон) или сополимер лактида с капролактоном. В одном из аспектов изобретения полимер может представлять собой сополимер лактида с капролактоном, который в различных аспектах изобретения может представлять собой сополимер лактида с капролактоном в отношении 95:5, сополимер лактида с капролактоном в отношении 85:15, сополимер лактида с капролактоном в отношении 75:25, сополимер лактида с капролактоном в отношении 65:35 или сополимер лактида с капролактоном в отношении 50:50, где отношения представляют собой мольные отношения.

Когда либо биоразлагаемые, либо биологически совместимые полимеры содержат полимеры на основе лактидов, полимеры на основе лактидов могут содержать любой лактидный остаток, включая все рацемические и стереоспецифические формы лактидов, включая, но, не ограничиваясь перечисленным, L-лактид, D-лактид и D,L-лактид, или их смесь. Применимые полимеры, содержащие лактид, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, поли(L-лактид), поли(D-лактид) и поли(DL-лактид); и сополимер лактида с гликолидом, включая сополимер L-лактида с гликолидом, сополимер D-лактида с гликолидом и сополимер DL-лактида с гликолидом; или их сополимеры, терполимеры, их комбинации или их смеси. Лактид/гликолидные полимеры можно получать путем раскрытия кольца лактидных и гликолидных мономеров. Кроме того, рацемические DL-лактидные, L-лактидные и D-лактидные полимеры имеются в продаже. L-полимеры являются более кристаллическими и всасываются более медленно, чем DL-полимеры. В добавление к сополимерам, содержащим гликолид и DL-лактид или L-лактид, сополимеры L-лактида и DL-лактида имеются в продаже. Гомополимеры лактида или гликолида также имеются в продаже.

В некоторых аспектах изобретения может быть желательно, чтобы осуществлялся контакт или смешивание описанного биоразлагаемого и/или биологически совместимого полимера с одним или несколькими пластификаторами, чтобы изменить физические свойства (например, снизить T_g) полученной композиции. Пластификаторы, которые можно применять, включают в себя все утвержденные FDA пластификаторы, такие как бензилбензоаты, ацетаты целлюлозы, ацетофталаты целлюлозы, хлорбутанол, декстрины, дибутилсебацинат, диметилсебацинат, ацетилфталаты, диэтилфталат, дибутилфталат, дипропилфталат, диметилфталат, диоктилфталат, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксилэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы, желатин, глицерины, глицерилмоностеарат, моноглицериды, моно- и диацетилированные моноглицериды, глицерин, маннит, минеральные масла и ланолиновые спирты, вазелин и ланолиновые спирты, касторовое масло, растительные масла, кокосовое масло, полиэтиленгликоль, полиметакрилаты и их сополимеры, поливинилпирролидон, пропиленкарбонаты, пропиленгликоль, сорбит, основы суппозиториев, диацетин, триацетин, триэтаноламин, сложные эфиры лимонной кислоты, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат и сложные эфиры фосфорной кислоты.

Биоразлагаемый полимер может разрушаться и при этом дает возможность высвобождаться средству из внутреннего ядра имплантируемого устройства. В композициях можно применять различные высвобождаемые средства. Обычно можно применять любое средство, для которого желательно постепенное высвобождение. Таким образом, высвобождаемое средство может представлять собой биологически активный компонент, косметическое вещество, такое как жидкое косметическое средство, или другое вещество, такое как сельскохозяйственный продукт. Высвобождаемое средство может растворяться или диспергироваться в полимере и может присутствовать в любом подходящем количестве, которое обычно будет зависеть от предполагаемого применения композиции.

С имплантируемыми устройствами можно применять целый ряд биологически активных компонентов. Биологически активный компонент можно смешивать, подмешивать или иным образом объединять с биоразлагаемым полимером внутреннего ядра, мембранной оболочки и/или наносить в виде покрытия на одну или несколько поверхностей, как обсуждалось выше. В одном из аспектов изобретения биологически активный компонент можно предварительно смешивать с сахаром, например высушивать при распылении с сахаром до образования определенной частицы. В еще одном аспекте изобретения, по меньшей мере, часть биологически активного компонента можно растворять в биоразлагаемом полимере. В дополнительном аспекте изобретения, по меньшей мере, часть биологически активного компонента можно диспергировать в биоразлагаемом полимере внутреннего я