Компенсация на основе наклона

Компенсация на основе наклона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США 61/012716, названной КОМПЕНСАЦИЯ НА ОСНОВЕ НАКЛОНА, поданной 10 декабря 2007, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Биосенсорные системы обеспечивают анализ биологической жидкости, такой как цельная кровь, сыворотка, плазма, моча, слюна, интерстициальная или внутриклеточная жидкость. Как правило, такие системы включают устройство измерения, которое анализирует образец, находящийся на сенсорной пластине. Образец обычно находится в жидком виде и дополнительно к естественному состоянию в виде биологической жидкости может находиться в виде производной биологической жидкости, например в виде экстракта, раствора, фильтрата или ресуспендированного осадка. В выполняемом с помощью биосенсорной системы анализе определяют наличие и/или концентрацию в биологической жидкости одного или нескольких аналитов, таких как спирт, глюкоза, мочевая кислота, лактат, холестерин, билирубин, свободные жирные кислоты, триглицериды, белки, кетоны, фенилаланин или ферменты. Анализ можно использовать при диагностике и лечении физиологических отклонений. Например, страдающий диабетом человек может использовать биосенсорную систему для определения уровня глюкозы в цельной крови для подбора диеты и/или способа лечения.

Биосенсорные системы могут быть разработаны для анализа одного или нескольких аналитов и в них могут использоваться различные объемы биологических жидкостей. Некоторые системы могут анализировать одну каплю цельной крови, например, объемом 0,25-15 микролитров (мкл). Биосенсорные системы могут быть реализованы с помощью настольных, портативных и т.п. устройств измерения. Портативные устройства измерения могут быть карманного типа и выполненные с возможностью выполнения идентификации и/или количественного определения одного или нескольких аналитов в образце. Примеры портативных измерительных систем включают метры Ascensia Breeze и Elite компании Bayer HealthCare в г. Тарритаун, Нью-Йорк, в то время как примеры настольных измерительных систем включают электрохимическую рабочую станцию, выпускаемую компанией СН Instruments в г. Остин, Техас.

В биосенсорных системах могут использоваться оптические и/или электрохимические способы анализа биологической жидкости. В некоторых оптических системах концентрацию аналита определяют путем измерения света, который взаимодействовал или был поглощен идентифицируемым светом веществом, таким как аналит, или реакцией или продуктом, образованным из химического индикатора, вступившего в реакцию с аналитом. В других оптических системах химический индикатор флуоресцирует или испускает свет в ответ на освещение аналита возбуждающим лучом. Свет может быть преобразован в выходной электрический сигнал, такой как ток или напряжение, который можно обрабатывать аналогично выходному сигналу в электрохимическом способе. В каждой из двух оптических систем выполняется измерение света и осуществляется корреляция между светом и концентрацией аналита в образце.

В светопоглощающих оптических системах химический индикатор дает продукт реакции, который поглощает свет. Химический индикатор, такой как тетразолий, может использоваться совместно с таким ферментом, как диафораза. В ответ на окислительно-восстановительную реакцию аналита тетразолий обычно образует формазан (хромоген). Входящий падающий луч из источника света направляют на образец. Источник света может представлять собой лазер, светодиод и т.п. Падающий луч может иметь длину волны, выбранную таким образом, чтобы он поглощался продуктом реакции. При прохождении падающего луча через образец продукт реакции поглощает часть падающего луча, таким образом ослабляя или уменьшая интенсивность падающего луча. Падающий луч может отражаться назад или может проходить через образец на детектор. Детектор собирает и измеряет ослабленный падающий луч (выходной сигнал). Количество света, ослабленного в результате прохождения через продукт реакции, является показателем концентрации аналита в образце.

В светогенерирующих оптических системах химический детектор флуоресцирует или испускает свет в ответ на окислительно-восстановительную реакцию аналита. Детектор собирает и измеряет сгенерированный свет (выходной сигнал). Количество света, сгенерированного химическим индикатором, является показателем концентрации аналита в образце.

В электрохимических биосенсорных системах концентрацию аналита определяют на основе электрического сигнала, сгенерированного окислением/восстановлением или окислительно-восстановительной реакцией, аналита или вещества, чувствительного к аналиту, при подаче входного сигнала на образец. Входной сигнал может представлять собой напряжение или ток и может быть постоянным, переменным или их комбинацией, например, АС-сигнал подают со сдвигом DC-сигнала. Входной сигнал можно подавать в виде единичного импульса или множества импульсов, последовательностей или циклов. В образец может быть добавлен фермент или аналогичные вещества для усиления переноса электронов из первого вещества во второе вещество во время окислительно-восстановительной реакции. Фермент или аналогичные вещества могут реагировать с одним аналитом, таким образом обеспечивая специфичность в части сгенерированного выходного сигнала. Для поддержания степени окисления фермента может использоваться медиатор.

Электрохимические биосенсорные системы обычно включают устройство измерения, имеющее электрические контакты, которые в сенсорной пластине соединены с электрическими проводниками. Проводники могут быть изготовлены из проводящих материалов, таких как твердые металлы, металлические пасты, проводящий углерод, проводящие углеродистые пасты, проводящие полимеры и т.п. Электрические проводники обычно соединены с рабочим электродом, противоэлектродом, опорным электродом и/или другими электродами, которые продолжаются в резервуар с образцом. Один или несколько электрических проводников также могут продолжаться в резервуар с образцом для обеспечения функциональных возможностей, не обеспечиваемых электродами.

Устройство измерения через электрические контакты подает входной сигнал на электрические проводники сенсорной пластины. Электрические проводники передают входной сигнал через электроды в образец, находящийся в резервуаре для образца. В ответ на входной сигнал в результате окислительно-восстановительной реакции аналита генерируется выходной электрический сигнал. Выходной электрический сигнал, выходящий из пластины, может представлять собой ток (генерируемый с помощью амперометрии или вольтамперометрии), напряжение (генерируемое с помощью потенциометрии/гальванометрии) или накопленный заряд (генерируемый с помощью кулонометрии). Устройство измерения может быть выполнено с возможностью выполнения измерения выходного сигнала и осуществления корреляции между выходным сигналом и наличием и/или концентрацией одного или нескольких аналитов в биологической жидкости.

В кулонометрии напряжение подают на образец для получения полного окисления или восстановления аналита. Биосенсорная система, использующая кулонометрию, описана в патенте США №6120676. В амперометрии электрический сигнал с постоянным потенциалом (напряжением) подают на электрические проводники сенсорной пластины, при этом измеряемым выходным сигналом является ток. Биосенсорные системы, использующие амперометрию, описаны в патентах США №5620579, 5653863, 6153069 и 6413411. В вольтамперометрии на образец биологической жидкости подают переменное напряжение. В амперометрии со стробированием и вольтамперометрии со стробированием используются импульсные входные сигналы, как описано в WO 2007/013915 и WO 2007/040913 соответственно.

Во многих биосенсорных системах сенсорная пластина может быть выполнена с возможностью ее использования снаружи, внутри или частично внутри живого организма. При использовании снаружи живого организма образец биологической жидкости может вводиться в резервуар для образца на сенсорной пластине. Сенсорная пластина может быть помещена в устройство измерения до, после или во время введения анализируемого образца. При использовании внутри или частично внутри живого организма сенсорная пластина может быть постоянно погруженной в образец или образец может периодически вводиться в пластину. Сенсорная пластина может включать резервуар, который частично изолирует объем образца, или может быть открыта для образца. Если пластина является открытой, она может принимать форму волокна или другой структуры, находящейся в контакте с биологической жидкостью. Аналогично во время проведения анализа образец может непрерывно течь через пластину, например для непрерывного мониторинга, или поток может прерываться, например для периодического мониторинга.

Измерительная производительность биосенсорной системы определяется в терминах достоверности и/или точности. Улучшение достоверности и/или точности обеспечивает улучшение измерительной производительности системы, уменьшение систематических ошибок. Достоверность может выражаться в терминах систематической ошибки показаний сенсорной системы для аналита по сравнению с показаниями для базового аналита, при этом большие значения систематической ошибки свидетельствуют о меньшей достоверности. Точность может выражаться в терминах разброса или дисперсии систематической ошибки для множества показаний для аналита относительно среднего значения. Систематическая ошибка представляет собой разницу между одним или несколькими значениями, определенными биосенсорной системой, и одним или несколькими общепринятыми базовыми значениями концентрации аналита в биологической жидкости. Таким образом, одна или несколько ошибок в анализе измерения приводят к систематической ошибке концентрации аналита, определенной с помощью биосенсорной системы. Систематическая ошибка может выражаться в терминах абсолютной систематической ошибки или выраженной в процентах систематической ошибки. Абсолютная систематическая ошибка может выражаться в таких единицах измерения, как мг/дл, в то время как выраженная в процентах систематическая ошибка может выражаться в виде процента значения абсолютной систематической ошибки относительно базового значения. Общепринятые базовые значения могут быть получены вместе с базовым инструментом, таким как YSI 2300 STAT PLUS, поставляемым компанией YSI Inc, Yellow Springs, Огайо.

Во время анализа биологической жидкости биосенсорные системы могут выдавать выходной сигнал, который содержит одну или множество ошибок. Эти ошибки могут отображаться в виде аномального выходного сигнала, например, когда одна или несколько частей или весь выходной сигнал не соответствует или ненадлежащим образом соответствует концентрации аналита в образце. Эти ошибки могут быть следствием одного или нескольких факторов, таких как физические характеристики образца, характеристики окружающей среды образца, рабочее состояние системы, интерферирующие вещества и т.п. Физические характеристики образца включают концентрацию гематокрита (эритроцитов) и т.п. Характеристики окружающей среды образца включают температуру и т.п. Рабочее состояние системы включает условия недостаточного заполнения, когда размер образца является недостаточно большим, заполнение образца происходит медленно, электрический контакт между образцом и одним или несколькими электродами в сенсорной пластине является неустойчивым, происходит разложение взаимодействующих с аналитом реактивов и т.п. Интерферирующие вещества включают аскорбиновую кислоту, мочевую кислоту, ацетоминофен и т.п. Могут присутствовать другие факторы или комбинация приводящих к ошибкам факторов.

Многие биосенсорные системы включают один или несколько способов коррекции ошибок, связанных с анализом. Полученные в результате анализа значения концентрации, содержащие ошибку, могут быть неточными. Таким образом, возможность исправить такие неточные результаты анализа может увеличить точность полученных значений концентрации. Система коррекции ошибок может компенсировать одну или несколько ошибок, связанных, например, с температурой образца или содержанием гематокрита в образце, которые отличаются от базовой температуры образца или значения гематокрита. Например, обычные биосенсорные системы могут быть выполнены с возможностью регистрации концентраций глюкозы из расчета 40%-ного (в отношении объема к объему) содержания гематокрита в образце цельной крови независимо от фактического содержания гематокрита в образце. В этих системах любое измерение глюкозы, выполненное в образце крови с содержанием гематокрита, меньшим или большим 40%, будет включать ошибку и таким образом будет иметь систематическую ошибку, обусловленную влиянием гематокрита.

Некоторые биосенсорные системы имеют систему коррекции ошибок, которая компенсирует различные концентрации гематокрита в образце. С целью уменьшения систематической ошибки за счет влияния гематокрита на измерения глюкозы были предложены различные способы и методики. В некоторых способах используется отношение токов прямого и обратного импульса напряжения с тем, чтобы компенсировать влияние гематокрита. Для уменьшения систематической ошибки, связанной с влиянием гематокрита, были предложены и другие способы, включая использование частиц диоксида кремния для отфильтровывания эритроцитов с поверхности электрода или использование далеко отстоящих друг от друга электродов в комбинации с сетчатыми слоями для распределения крови по сенсорной пластине.

Некоторые биосенсорные системы имеют систему коррекции ошибок, которая выполняет температурную компенсацию. Такие системы компенсации ошибок обычно изменяют концентрацию аналита, определенную для конкретной базовой температуры, с учетом температуры инструмента или образца. Некоторые биосенсорные системы выполняют температурную компенсацию, корректируя выходной сигнал до вычисления концентрации аналита из уравнения корреляции. Другие биосенсорные системы выполняют температурную компенсацию, корректируя концентрацию аналита, вычисленную с помощью уравнения корреляции. Как правило, обычные способы температурной компенсации используют влияние температуры на конкретный параметр, но не учитывают общего воздействия этой ошибки на систематическую ошибку анализа. Биосенсорные системы, имеющие системы детектирования и/или компенсации ошибок, связанных с температурой образца, описаны в патентах США №№4431004, 4750496, 5366609, 5395504, 5508171, 6391645 и 6576117.

Некоторые биосенсорные системы имеют систему коррекции ошибок, которая компенсирует влияние интерферирующих веществ и других факторов. Такие системы коррекции ошибок обычно используют электрод, на котором отсутствует один или нескольких реактивов рабочего электрода, для обеспечения возможности вычитания фонового сигнала, создаваемого интерферирующими веществами, из сигнала рабочего электрода.

Хотя обычные системы компенсации ошибок поддерживают определенный баланс различных преимуществ и недостатков, ни одна из них не является идеальной. Обычные системы, как правило, предназначены для детектирования и учета ошибки конкретного типа, имеющей отношение, например, либо к температуре, либо к гематокриту. Такие системы обычно не могут компенсировать множество источников ошибок. Обычно эти системы также не обладают возможностью изменения компенсации для ошибки, основываясь на выходном сигнале, полученном от конкретного образца. Следовательно, обычные биосенсорные системы могут предоставлять результаты анализа, имеющие определенные значения концентрации аналита, находящиеся за границами желаемых технических характеристик.

Таким образом, в настоящее время имеется потребность в улучшенных биосенсорных системах, особенно в таких, которые могут обеспечивать значительно более достоверное и/или точное определение концентрации аналита в образце. Системы, устройства и способы настоящего изобретения позволяют преодолеть, по меньшей мере, один из недостатков, характерных для обычных биосенсорных систем.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет биосенсорную систему, которая корректирует отношение для определения концентраций аналита в биологическом образце на основе выходных сигналов с помощью одной или нескольких индексных функций, зависящих от одной или нескольких ошибок, которые могут приводить к систематической ошибке при определении концентраций аналита. Систематическая ошибка может быть представлена отклонениями наклона, значениями ΔS и отклонениями нормализованного наклона, полученными из одного или нескольких параметров ошибки. Значения ΔS представляют отклонения наклона, определенные с помощью одной или нескольких индексных функций из параметров ошибки. Индексные функции извлекают из выходных сигналов.

В способе определения концентрации аналита в образце генерируется значение выходного сигнала, зависящее от концентрации аналита в образце. Определяют, по меньшей мере, одно значение ΔS, по меньшей мере, одного параметра ошибки и, по меньшей мере, одно значение выходного сигнала компенсируют с помощью, по меньшей мере, одной базовой корреляции и, по меньшей мере, одного значения ΔS для определения концентрации аналита в образце. Упомянутое, по меньшей мере, одно значение ΔS может быть определено из индексной функции f(Index). f(Index) соотносит, по меньшей мере, один параметр ошибки с ΔS. Реакция может представлять собой электрохимическую окислительно-восстановительную реакцию.

В способе определения индексных функций из параметров ошибки определяют, по меньшей мере, один параметр ошибки, зависящий от выраженной в процентах систематической ошибки в определенной концентрации аналита в образце. Упомянутый, по меньшей мере, один параметр ошибки соотносят с, по меньшей мере, одним значением ΔS с помощью, по меньшей мере, одной индексной функции, при этом упомянутое, по меньшей мере, одно значение ΔS представляет разницу между наклоном, полученным из базовой корреляционной функции, и гипотетическим наклоном линии для значения выходного сигнала, который мог бы дать концентрацию аналита в образце без систематической ошибки.

Биосенсорная система для определения концентрации аналита в образце включает в себя устройство измерения и сенсорную пластину. Устройство измерения имеет процессор, соединенный с интерфейсом сенсора и носителем информации. Сенсорная пластина имеет зону контакта с образцом, граничащую с резервуаром, сформированным пластиной. Процессор определяет значение выдаваемого из интерфейса сенсора выходного сигнала, зависящее от концентрации аналита в образце. Процессор определяет, по меньшей мере, одно значение ΔS из параметра ошибки и компенсирует значение выходного сигнала с помощью упомянутого, по меньшей мере, одного значения ΔS и, по меньшей мере, одной базовой корреляции, хранящейся в носителе информации.

Биосенсорная система корректирует корреляцию между концентрациями аналита и выходными сигналами с помощью, по меньшей мере, одного значения ΔS в ответ на параметры ошибки. Процессор определяет концентрацию аналита из скорректированной по наклону корреляционной функции в ответ на выходной сигнал, выдаваемый в зоне контакта с образцом.

В другом способе определения концентрации аналита в образце генерируется один или несколько выходных сигналов. Определяется одна или несколько индексных функций. Индексные функции зависят от, по меньшей мере, от одного параметра ошибки. Концентрацию аналита в образце определяют по выходным сигналам в ответ на индексные функции.

В другом способе определения концентрации аналита в образце к образцу прикладывают одну или несколько последовательностей напряжений. Регистрируют один или несколько выходных сигналов, поступающих из образца. Определяют одну или несколько индексных функций. Концентрацию аналита в образце определяют по выходному сигналу в ответ на индексные функции.

Другие системы, способы, особенности и преимущества изобретения будут очевидными для специалиста в данной области после изучения приведенных ниже фигур и подробного описания. Подразумевается, что дополнительные системы, способы, признаки и преимущества, включенные в данное описание, находятся в пределах объема настоящего изобретения и защищены приведенной ниже формулой изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Для лучшего понимания изобретения ниже приведены чертежи и описание. На фигурах не соблюдается строго масштаб изображенных компонентов, поскольку основной акцент сделан на иллюстрации принципов изобретения.

На фиг.1 показана корреляция между выраженной в % систематической ошибкой и индексной функцией, основанной на параметре отношений.

На фиг.2 показана корреляция между выраженной в % систематической ошибкой и комбинацией индексных функций.

На фиг.3 представлен способ определения концентрации аналита в образце.

На фиг.4 представлен график, иллюстрирующий выходные сигналы в зависимости от входных сигналов для электрохимической системы, использующей амперометрию со стробированием.

На фиг.5 показаны соотношения между Scal, Shyp, ΔS, Acorr, Acal и ΔA.

На фиг.6 показана линейная индексная функция f(Index), соотносящая ΔScal с параметрами ошибки.

На фиг.7А показан график зависимости значений выходного сигнала, зарегистрированных при множестве температур, от значений ΔScal.

На фиг.7B показано улучшение значений выраженной в % систематической ошибки в результате основанной на наклоне компенсации.

На фиг.7С показаны линейные уравнения и полиномиальные уравнения 2-го порядка в виде f(Index)temp, соотносящие температуру с ΔScal.

На фиг.7D представлена температурная чувствительность ΔScal в зависимости от температуры для сенсора другого типа.

На фиг.8А показана последовательность стробирующих импульсов, где входной сигнал включает множество возбуждений и релаксаций.

На фиг.8В показаны токи выходного сигнала от упомянутых входных сигналов.

На фиг.8С показана другая последовательность стробирующих импульсов, где входной сигнал включает в себя множество возбуждений и релаксаций при использовании амперометрии со стробированием.

На фиг.8D показана корреляция между ΔStotal и ΔS-40% и индексом R6/5 относительно токовых меток на фиг.8C.

На фиг.8Е приведены графики отношения систематической ошибки с выраженной в % систематической ошибкой до и после компенсации.

На фиг.9А-9D показана корреляция между ΔScal и параметрами ошибки R2/R3, R4/3, Index-I, и Index-II соответственно для биосенсорной системы.

На фиг.10А-10С показана корреляция между ΔScal и параметрами ошибки R4/3, R5/4 и R6/5 соответственно для биосенсорной системы с использованием различных реактивов, предназначенных для реакции с аналитом в образце.

На фиг.11А показана корреляция между ΔScal и параметром ошибки R4/3.

На фиг.11B показан разброс распределения и процент значений компенсированных и некомпенсированных концентраций, попадающих в интервал значений ±10% систематической ошибки.

На фиг.11С показано улучшение среднего значения и значений стандартных отклонений для некомпенсированных значений концентрации глюкозы и значений концентрации глюкозы, компенсированных параметром ошибки R4/3.

На фиг.12А показана корреляция между ΔS1cal и параметром ошибки Index-I.

На фиг.12В показана корреляция между ΔS2cal и параметром ошибки R4.

На фиг.13А показана корреляция ΔScal с индексной функцией, зависящей от отношения R5/4.

На фиг.13В показана корреляция (ΔS/S)cal с индексной функцией, зависящей от отношения R5/4.

На фиг.14 показана корреляция (SNML)cal с индексной функцией, зависящей от отношения R5/4.

На фиг.15 показано схематичное представление биосенсорной системы, которая определяет концентрацию аналита в образце биологической жидкости.

На фиг.16 представлен другой способ определения концентрации аналита в образце биологической жидкости.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Биосенсорная система устанавливает корреляцию для определения концентрации аналита в биологическом образце по выходным сигналам с помощью индексных функций, извлекаемых из промежуточных сигналов выходных сигналов. Аналит может генерировать выходные сигналы в ответ на идентифицируемое светом вещество или окислительно-восстановительную реакцию. Промежуточные сигналы могут представлять собой одну или несколько частей выходных сигналов или т.п. Индексные функции компенсируют корреляцию для определения концентрации аналита по выходным сигналам для одной или нескольких ошибок при анализе, которые могут приводить к систематической ошибке при определении концентраций аналита.

Индексные функции соответствуют выраженной в % систематической ошибке при осуществлении корреляции между концентрациями аналита и выходными сигналами, возникающей в результате одной или нескольких ошибок в анализе. Выраженная в % систематическая ошибка при корреляции может быть представлена одним или несколькими значениями ΔS, полученными из одного или нескольких параметров ошибки. Значения ΔS представляют отклонения наклона корреляционной функции между концентрациями аналита и выходными сигналами, определенными из одного или нескольких параметров ошибки. Индексные функции, соответствующие наклону или изменению наклона, могут быть нормализованы для уменьшения статистического влияния изменений на выходные сигналы, для улучшения дифференцирования изменений выходных сигналов, для стандартизации измерений выходных сигналов, их комбинации и т.п. Могут использоваться другие индексные функции. Скорректированная корреляция может использоваться для определения концентраций аналита в биологических образцах по выходным сигналам, при этом может быть улучшена достоверность и/или точность по сравнению с обычными биосенсорами. Поскольку система компенсации обеспечивает существенные преимущества при анализе сложных биологических образцов, система компенсации может использоваться для улучшения достоверности и/или точности других типов анализа.

На фиг.1 и 2 показана корреляция между выраженной в % систематической ошибкой и индексами или индексными функциями, извлеченными из выходных сигналов при анализе концентрации аналита. В этом примере аналит генерирует выходные сигналы в ответ на последовательность импульсов, выдаваемых в электрохимическом анализе, выполняемом с помощью амперометрии со стробированием. Можно использовать другие виды электрохимического и оптического анализа.

На фиг.1 показана корреляция между выраженной в % систематической ошибкой и индексной функцией на основе параметра отношения (R5/4). Параметр отношения, R5/4, представляет отношение между токами, генерируемыми аналитом в ответ на 4^-ый и 5^-ый импульсы в последовательности импульсов при амперометрии со стробированием, как показано на фиг.8С. Можно использовать другие параметры отношения и индексные функции. Таким образом, выраженная в % систематическая ошибка измеренной концентрации аналита в биологической жидкости, такого как глюкоза в цельной крови, может быть определена по выходным сигналам при анализе или скоррелирована с выходными сигналами, такими как промежуточные токи, генерируемые аналитом в ответ на последовательность стробирующих импульсов амперометрии.

На фиг.2 показана корреляция между выраженной в % систематической ошибкой и комбинацией индексных функций. Корреляция между выраженной в % систематической ошибкой и индексной функцией, показанной на фиг.1, может быть улучшена с помощью линейной комбинации множества параметров, как показано на фиг.2. Регрессионный анализ на фиг.2 имеет R², составляющий 0,8377, что превышает R², составляющий 0,6987, как показано на фиг.1, таким образом показывая улучшенную корреляцию с использованием множества параметров (фиг.2) по сравнению с одним параметром (фиг.1). На фиг.2 имеются две границы +7% и +10%, отложенные по оси, представляющей выраженную в % систематическую ошибку, которые спроецированы на ось индекса. Если значения индекса, вычисленные из промежуточных токов, находятся в пределах этих границ, то компенсация корреляций между измеренной концентрацией аналита и выходными сигналами может не потребоваться. Границы могут быть определены экспериментально, выбраны на основе одного или нескольких используемых параметров или выбраны с помощью других критериев. Таким образом, индексные функции могут использоваться для компенсации части или всей корреляции между измеренной концентрацией аналита и выходными сигналами.

Отношение между выраженной в % систематической ошибкой и индексной функцией может быть представлено следующим образом:

где выраженная в % систематическая ошибка равна (ΔA/A_ref) 100%, а f(index) равна a₁ Index+a₀. ΔA представляет собой разницу между измеренной или вычисленной концентрацией аналита, A_cal, и базовой концентрацией аналита, A_ref (известной концентрации аналита в биологическом образце). Таким образом, путем подстановки этих членов в Уравнении 1 получаем следующее отношение между выраженной в % систематической ошибкой и индексной функцией:

Перестановка членов в Уравнении 2 дает следующие отношения:

Компенсация может быть выражена следующим образом:

где A_corr представляет собой откорректированную компенсацию или компенсацию компенсации аналита, а A₀ представляет собой исходное значение аналита при анализе. Хотя ΔA можно получить из Уравнения 3, A_ref в Уравнении 3 может быть недоступным во время анализа биологического образца. Однако вместо A_ref при анализе можно использовать исходное значение аналита, A₀. Таким образом, Уравнение 3 может быть аппроксимировано следующим соотношением:

Наконец, подставляя Уравнение 5 в Уравнение 4, получаем следующее соотношение:

Из Уравнения 6 следует, что разница между измеренной концентрацией аналита и базовой концентрацией аналита, ΔA, основана на исходном значении аналита, A₀, которое может содержать систематическую ошибку в результате наличия одной или нескольких ошибок, возникающих при анализе. Таким образом отсутствует какая-либо контрольная точка или значение, служащее в качестве основы для компенсации измеренной концентрации аналита.

Выраженная в % систематическая ошибка при корреляции концентраций аналита с выходными сигналами также может быть представлена одним или несколькими отклонениями наклона, ΔS, полученными из одного или нескольких параметров ошибки. Части выходных сигналов, содержащие ошибку, отражаются в отклонении гипотетического наклона выходных сигналов от наклона базовой корреляционной функции. Определяя одно или несколько значений ΔS, отражающих такое отклонение в наклоне, из одного или нескольких параметров ошибки, можно увеличить достоверность и/или точность анализа. Одно или несколько значений ΔS для анализа могут быть определены из одного или нескольких параметров ошибки. Соотношение между значениями ΔS и значением одного или нескольких параметров ошибки могут быть описаны индексной функцией. Индексная функция может быть задана и может храниться в биосенсорной системе дополнительно к уравнениям базовой корреляции. Значения параметров ошибки могут быть определены до, во время или после анализа. Способы основанной на наклоне коррекции могут обеспечить возможность, при которой более 95% результатов анализа с помощью биосенсорной системы попадают в интервал значений ±20% систематической ошибки, более предпочтительно в интервал значений ±10% систематической ошибки.

На фиг.3 представлен способ определения концентрации аналита в образце биологической жидкости. На этапе 302 биосенсорная система генерирует выходной сигнал либо в ответ на идентифицируемое светом вещество, либо в ответ на реакцию окисления/восстановления (редокс-реакцию) аналита в образце биологической жидкости. На этапе 304 биосенсорная система измеряет выходной сигнал. На этапе 306 определяют одно или несколько значений ΔS, зависящих от одной или нескольких ошибок анализа. На этапе 308 определяют концентрацию аналита из уравнения компенсации по наклону, включающего, по меньшей мере, одно значение ΔS и выходной сигнал. На этапе 310 концентрация аналита может быть отображена, сохранена для будущего использования и/или использована для дополнительных вычислений.

На этапе 302, как показано на фиг.3, биосенсорная система генерирует выходной сигнал в ответ на идентифицируемое светом вещество или реакцию окисления/восстановления (редокс-реакцию) аналита в образце биологической жидкости. Выходной сигнал может генерироваться с помощью системы оптических сенсоров, системы электрохимических сенсоров и т.п.

На фиг.4 приведен график, иллюстрирующий зависимость выходных сигналов относительно входных сигналов в электрохимической системе, использующей амперометрию со стробированием. В биосенсорной системе на рабочий электрод и противоэлектрод подают первый импульс с напряжением примерно 400 милливольт в течение примерно 1 секунды. За первым импульсом следует 0,5 секундная релаксация, которая по существу может представлять собой размыкание цепи или тому подобное. Выходной сигнал или ток в пределах первого импульса измеряется и может быть сохранен в устройстве памяти. В данной системе на рабочий электрод и противоэлектрод может быть подан второй импульс примерно 200 милливольт в течение примерно 1 секунды. Выходной сигнал или ток в пределах второго импульса измеряется и также может быть сохранен в устройстве памяти. Биосенсорная система продолжает подавать импульсы входного сигнала на рабочий электрод и противоэлектрод в течение необходимого времени. Система может измерять и сохранять выходной сигнал или ток в пределах каждого импульса. Могут использоваться другие входные и выходные сигналы и другие электрохимические системы.

Входные сигналы могут быть электрическими сигналами, такими как ток или напряжение, которые генерируются в виде импульсов или включаются и отключаются в заданной последовательности. Таким образом, входной сигнал представляет собой последовательность импульсов возбуждения, разделенных периодами релаксации. Во время импульса присутствует электрический сигнал. В амперометрии со стробированием во время импульса напряжение поддерживается относительно постоянным, в то время как в вольтамперометрии со стробированием во время импульса напряжение изменяется. Во время периода релаксации входной сигнал отключается. Отключение содержит временные периоды, когда электрический сигнал отсутствует, и предпочтительно не содержит временные периоды, когда электрический сигнал присутствует, но по существу не имеет амплитуды. Электрический сигнал может включаться и отключаться путем замыкания и размыкания электрической цепи соответственно. Электрическая цепь может размыкаться и замыкаться механически, электрически и т.п.

Входные сигналы могут иметь один или несколько импульсных интервалов. Импульсный интервал представляет собой сумму импульсов и периодов релаксации. У каждого импульса имеется амплитуда и ширина. Амплитуда указывает на интенсивность напряжения, тока и т.п. электрического сигнала. Во время импульса амплитуда может измениться или может быть по существу постоянной, такой как во время амперометрии. Ширина импульса представляет собой продолжительность импульса. Ширина импульса входного сигнала может изменяться или может быть по существу одинаковой. У каждого периода релаксации имеется ширина периода релаксации, которая представляет собой продолжительность периода релаксации. Ширина периода релаксации входного сигнала может изменяться и