Аминотетралиновые производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в терапии

Аминотетралиновые производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники изобретения

Настоящее изобретение относится к аминотетралиновым производным, фармацевтическим композициям, содержащим такие аминотетралиновые производные, и к применению таких аминотетралиновых производных в терапевтических целях. Аминотетралиновые производные представляют собой ингибиторы GlyT1.

Нарушение функционирования глутаматергических путей участвует в развитии ряда болезненных состояний центральной нервной системы (ЦНС) человека, включающих, без ограничения, шизофрению, когнитивные расстройства, деменцию, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и биполярное расстройство. Большое число исследований на животных моделях подтверждают гипотезу об участии гипофункции NMDA в развитии шизофрении.

Функцию рецептора NMDA можно модулировать путем изменения доступности со-агониста глицина. Данный подход имеет важное преимущество, заключающееся в поддержании активность-зависимой активации рецептора NMDA, поскольку увеличение синаптической концентрации глицина не вызывает активацию рецепторов NMDA в отсутствии глутамата. Поскольку уровни синаптического глутамата поддерживаются, в основном, механизмами высокоаффинного транспорта, повышенная активация глицинового участка лишь повышает уровень компонента NMDA в активированных синапсах.

Идентифицированы два специфических транспортера глицина, GlyT1 и GlyT2, которые относятся к Na/Cl-зависимому семейству транспортеров нейромедиаторов, включающих транспортеры таурина, гамма-аминомасляной кислоты (GABA), пролина, моноаминов и орфана. Показано, что GlyT1 и GlyT2, которые были выделены из разных видов, обладают только 50% идентичностью на аминокислотном уровне. Они характеризуются разным характером экспрессии в центральной нервной системе млекопитающих, причем GlyT2 экспрессируется в спинном мозге, мозговом стволе и мозжечке, а GlyT1, помимо указанных участков, присутствует в таких участках переднего мозга, как кора головного мозга, гиппокамп, септа и таламус. Показано, что на клеточном уровне GlyT2 экспрессируется глицинергическими нервными окончаниями в спинном мозге крыс, тогда как GlyT1 преимущественно экспрессируется глиальными клетками. Указанные исследования экспрессии позволяют предположить, что GlyT2 в основном отвечает за поглощение глицина в глицинергических синапсах, тогда как GlyT1 участвует в регуляции концентрации глицина в районе синапсов, экспрессирующих рецептор NMDA. Проведенные в последнее время на крысах функциональные исследования демонстрируют, что блокада GlyT1 эффективным ингибитором (N-[3-(4'-фторфенил)-3-(4'-фенилфенокси)пропил])саркозином (NFPS) повышает активность рецептора NMDA и вызывает рецептор NMDA-зависимое длительное потенциирование у крыс.

С помощью методов молекулярного клонирования обнаружили существование трех вариантов GlyT1, названных GlyT-1a, GlyT-1b и GlyT-1c, каждый из которых характеризуется уникальным распределением в мозге и периферических тканях. Варианты образуются в результате разного сплайсинга и разного использования экзонов, и различаются по N-концевым участкам.

Физиологические эффекты GlyT1 в участках переднего мозга наряду с клиническими отчетами, демонстрирующими благоприятные эффекты ингибитора GlyT1 саркозина, приводящие к улучшению симптомов у пациентов с шизофренией, позволяют предположить, что селективные ингибиторы GlyT1 представляют собой новый класс антипсихотических лекарственных средств.

Ингибиторы транспортера глицина известны в данной области и включают, например:

(см. также Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43-53; Harsing L. G. et al., Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044; Javitt D. C, Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997; Lindsley, CW. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771-785; Lindsley CW. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 1883-1896).

Целью настоящего изобретения является получение других ингибиторов транспортера глицина.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к аминотетралиновым производным формулы (I)

где

A обозначает 5- или 6-членное кольцо;

R обозначает R¹-W-A¹-Q-Y-A²-X¹-;

R¹ обозначает водород, алкил, циклоалкилалкил, галогенированный алкил, триалкилсилилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкилкарбониламиноалкил, алкилоксикарбониламиноалкил, алкиламинокарбониламиноалкил, диалкиламинокарбониламиноалкил, алкилсульфониламиноалкил, (необязательно замещенный арилалкил), аминоалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, циклоалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, галогенированный алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, (галогенированный алкил)аминокарбонил, ариламинокарбонил, алкенил, алкинил, необязательно замещенный арил, гидрокси, алкокси, галогенированный алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, алкиламиноалкокси, диалкиламиноалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, арилкарбониламиноалкокси, алкоксикарбониламиноалкокси, арилалкокси, алкилсульфониламиноалкокси, (галогенированный алкил)сульфониламиноалкокси, арилсульфониламиноалкокси, (арилалкил)сульфониламиноалкокси, гетероциклилсульфониламиноалкокси, гетероциклилалкокси, арилокси, гетероциклилокси, алкилтио, галогенированный алкилтио, алкиламино, (галогенированный алкил)амино, диалкиламино, ди(галогенированный алкил)амино, алкилкарбониламино, (галогенированный алкил)карбониламино, арилкарбониламино, алкилсульфониламино, (галогенированный алкил)сульфониламино, арилсульфониламино или необязательно замещенный гетероциклил;

W обозначает -NR⁸- или связь;

A¹ обозначает необязательно замещенный алкилен или связь;

Q обозначает -S(O)₂- или -C(O)-;

Y обозначает -NR⁹- или связь;

A² обозначает необязательно замещенный алкилен, алкилен-CO-, -CO-алкилен, алкилен-O-алкилен, алкилен-NR¹⁰-алкилен, необязательно замещенный алкенилен, необязательно замещенный алкинилен, необязательно замещенный арилен, необязательно замещенный гетероарилен или связь;

X¹ обозначает -O-, -NR¹¹-, -S-, необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный алкенилен, необязательно замещенный алкинилен;

R² обозначает водород, галоген, алкил, галогенированный алкил, гидроксиалкил, -CN, алкенил, алкинил, необязательно замещенный арил, гидрокси, алкокси, галогенированный алкокси, алкоксикарбонил, алкенилокси, арилалкокси, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминосульфонил, амино, алкиламино, алкениламино, нитро или необязательно замещенный гетероциклил, или два радикала R² вместе с кольцевыми атомами A, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R³ обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, или два радикала R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу;

R^4a обозначает водород, алкил, циклоалкилалкил, галогенированный алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, CH₂CN, -CHO, алкилкарбонил, (галогенированный алкил)карбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкенил, -C(=NH)NH₂, -C(=NH)NHCN, алкилсульфонил, арилсульфонил, амино, -NO или гетероциклил;

R^4b обозначает водород, алкил, галогенированный алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, CH₂CN, -CHO, алкилкарбонил, (галогенированный алкил)карбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкенил, -C(=NH)NH₂, -C(=NH)NHCN, алкилсульфонил, арилсульфонил, амино, -NO или гетероциклил; или

R^4a, R^4b вместе обозначают необязательно замещенный алкилен, где один -CH₂- алкилена может быть заменен атомом кислорода или -NR¹⁶;

X² обозначает -O-, -NR⁶-, -S-, >CR^12aR^12b или связь;

X³ обозначает -O-, -NR⁷-, -S-, >CR^13aR^13b или связь;

R⁵ обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил;

n равен 0, 1 или 2;

R⁶ обозначает водород или алкил;

R⁷ обозначает водород или алкил;

R⁸ обозначает водород или алкил;

R⁹ обозначает водород, алкил, циклоалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арилалкил или гетероциклил; или

R⁹, R¹ вместе обозначают алкилен; или

R⁹ обозначает алкилен, связанный с атомом углерода A², где A² обозначает алкилен, или с атомом углерода X¹, где X¹ обозначает алкилен;

R¹⁰ обозначает водород, алкил или алкилсульфонил;

R¹¹ обозначает водород или алкил, или

R⁹, R¹¹ вместе обозначают алкилен,

R^12a обозначает водород, необязательно замещенный алкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил или гидрокси;

R^12b обозначает водород или алкил, или

R^12a, R^12b вместе обозначают карбонил или необязательно замещенный алкилен, где один -CH₂- алкилена может быть заменен атомом кислорода или -NR¹⁴-;

R^13a обозначает водород, необязательно замещенный алкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил или гидрокси;

R^13b обозначает водород или алкил, или

R^13a, R^13b вместе обозначают карбонил или необязательно замещенный алкилен, где один -CH₂- алкилена может быть заменен атомом кислорода или -NR¹⁵-;

R¹⁴ обозначает водород или алкил;

R¹⁵ обозначает водород или алкил; и

R¹⁶ обозначает водород или алкил, или

к их физиологически переносимым солям.

Таким образом, настоящее изобретение относится к аминотетралиновым производным, имеющим формулу (Ia)

где A, R¹, W, A¹, Q, Y, A², X¹, R², R³, R^4a, R^4b, X², X³, R⁵, n имеют значения, указанные в данном документе.

Кроме того, настоящее изобретение относится к аминотетралиновым производным формулы (I), где R обозначает -CN, т.е., к аминотетралиновым производным, имеющим формулу (Ib)

где A, R², R³, R^4a, R^4b, X², X³, R⁵, n имеют значения, указанные в данном документе.

Таким образом, термин "аминотетралиновое производное" используется в данном описании для обозначения, в частности, аминотетралинов (n=1) и сопряженных циклогексанов (n=1), где бензольное кольцо заменено 5- или 6-членным гетероциклом, а также гомологичных бициклических соединений, где n равен 0 или 2.

Указанные соединения формулы (I), т.е., аминотетралиновые производные формулы (I) и их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли, представляют собой ингибиторы транспортера глицина и, следовательно, могут использоваться в качестве фармацевтических средств.

Следовательно, настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы (I), предназначенным для применения в терапии.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат носитель и соединение формулы (I).

В частности, указанные соединения, т.е., аминотетралиновые производные и их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли, являются ингибиторами транспортера глицина GlyT1.

Следовательно, настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы (I), предназначенным для ингибирования транспортера глицина.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) в производстве лекарственного средства для ингибирования транспортера глицина GlyT1 и к соответствующим способам ингибирования транспортера глицина GlyT1.

Известно, что ингибиторы транспорта глицина, в особенности ингибиторы транспортера глицина GlyT1, можно использовать для лечения ряда неврологических и психиатрических расстройств.

Следовательно, настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы (I), предназначенным для лечения неврологического или психиатрического расстройства.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), предназначенным для лечения боли.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) в производстве лекарственного средства для лечения неврологического или психиатрического расстройства и к соответствующим способам лечения указанных расстройств. Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) в производстве лекарственного средства для лечения боли и к соответствующим способам лечения боли.

Настоящее изобретение также относится к аминотетралиновым производным формулы (II)

где L обозначает амино-защитную группу, Y обозначает NR⁹, и A², X¹, R², R³, R^4a, R^4b, X², X³, R⁵, n и R⁹ имеют указанные выше значения.

Аминотетралиновые производные формулы (II) можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения ингибиторов GlyT1, в частности, соединений формулы (I).

Подробное описание изобретения

Если аминотетралиновые производные формулы (I) или (II) с конкретной структурой могут существовать в разных пространственных конфигурациях, например, если они содержат один или несколько центров асимметрии, полизамещенные кольца или двойные связи, или в виде разных таутомеров, можно использовать смеси энантиомеров, в частности, рацематы, смеси диастереомеров и смеси таутомеров, однако предпочтительно использовать соответствующие практически чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры соединений формулы (I) или (II) и/или их солей.

В соответствии с одним воплощением энантиомер аминотетралинового производного настоящего изобретения имеет следующую формулу:

где A, R, R², R³, R^4a, R^4b, X², X³, R⁵, n имеют значения, указанные в данном документе.

В соответствии с другим воплощением энантиомер аминотетралинового производного настоящего изобретения имеет следующую формулу:

где A, R, R², R³, R^4a, R^4b, X², X³, R⁵, n имеют значения, указанные в данном документе.

В соответствии с одним воплощением энантиомер аминотетралинового производного настоящего изобретения имеет следующую формулу:

где A, R, R², R³, R^4a, R^4b, X², X³, R⁵, n имеют значения, указанные в данном документе.

В соответствии с другим воплощением энантиомер аминотетралинового производного настоящего изобретения имеет следующую формулу:

где A, R, R², R³, R^4a, R^4b, X², X³, R⁵, n имеют значения, указанные в данном документе.

Физиологически переносимые соли аминотетралиновых производных формулы (I) или (II) представляют собой, главным образом, кислотно-аддитивные соли с физиологически переносимыми кислотами. Примерами подходящих физиологически переносимых органических и неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, С₁-C₄-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, циклоалифатические сульфоновые кислоты, такие как S-(+)-10-камфорсульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, ди- и трикарбоновые кислоты и гидроксикарбоновые кислоты, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, такие как щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, гликолевая кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Другие подходящие кислоты описаны, например, в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) или (II), описанным в данном документе, где, по меньшей мере, один из атомов заменен на свой стабильный нерадиоактивный изотоп (например, водород на дейтерий, ¹²C на ¹³C, ¹⁴N на ¹⁵N, ¹⁶O на ¹⁸O), предпочтительно, где, по меньшей мере, один атом водорода заменен на атом дейтерия.

Конечно, в таких соединениях концентрация соответствующего изотопа выше, чем в природе и, следовательно, чем обычно в соединениях (I) или (II).

Стабильные изотопы (например, дейтерий, ¹³C, ¹⁵N, ¹⁸O) представляют собой нерадиоактивные изотопы, которые содержат один или несколько дополнительных нейтронов по сравнению с самым распространенным изотопом соответствующего атома. Дейтерированные соединения используют в фармацевтических исследованиях для изучения метаболизма соединений путем определения механизма действия и метаболического пути недейтерированного исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования играют важную роль в разработке безопасных, эффективных терапевтических средств, поскольку либо вводимое пациенту активное in vivo соединение, либо метаболиты, образующиеся из исходного соединения, могут быть токсическими или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut, 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).

Введение тяжелого атома, в частности, замена водорода на дейтерий, может привести к изотопному эффекту, влияющему на фармакокинетику лекарственного средства. Данный эффект обычно является незначительным, если метка находится в метаболически инертном положении молекулы.

Мечение лекарственного средства стабильным изотопом может изменить его физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Указанные изменения могут влиять на метаболизм лекарственного средства на разных стадиях, в том числе на его прохождение через организм. Изменения могут наблюдаться в абсорбции, распределении, метаболизме или экскреции. Абсорбция и распределение представляют собой процессы, которые, в первую очередь, зависят от размера молекулы и липофильности вещества. Указанные эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамические характеристики молекулы лекарственного средства, если замена изотопа затрагивает зону, участвующую в лиганд-рецепторном взаимодействии.

Метаболизм лекарственного средства может обуславливать значительный изотопный эффект, если расщепление химической связи с атомом дейтерия является стадией, лимитирующей скорость процесса. Хотя некоторые физические свойства молекулы, меченной стабильным изотопом, отличаются от физических свойств немеченной молекулы, химические и биологические свойства указанных молекул могут совпадать, за исключением одного важного аспекта: поскольку тяжелый изотоп имеет более высокую массу, любая связь, образованная тяжелым изотопом и другим атомом, является более прочной, чем связь между легким изотопом и указанным атомом. Любая реакция, в которой разрыв такой связи является стадией, лимитирующей скорость процесса, протекает медленнее в случае молекулы, содержащей тяжелый изотоп, вследствие "кинетического изотопного эффекта". Реакция, включающая расщепление связи C-D, может протекать на 700 процентов медленнее, чем подобная реакция, включающая расщепление связи C-H. Если связь C-D не участвует в одной из стадий, приводящих к образованию метаболита, она не оказывает влияния на поведение лекарственного средства. Если дейтерий находится в положении, участвующем в метаболизме лекарственного средства, изотопный эффект наблюдается только в том случае, если расщепление связи C-D является стадией, лимитирующей скорость. Существуют данные, позволяющие предположить, что во всех случаях, когда происходит расщепление алифатической связи C-H, как правило, в результате окисления, катализируемого полифункциональной оксидазой, замена водорода на дейтерий приводит к наблюдаемому изотопному эффекту. Важно понимать, что введение дейтерия в положение, участвующее в метаболизме, замедляет скорость метаболизма так, что образование другого метаболита в результате атаки на атом углерода, не замещенный дейтерием, становится основным процессом, который называют "метаболическое переключение".

Здоровым людям всех возрастов, в том числе новорожденным и беременным женщинам, также можно вводить дейтерированные маркеры, такие как меченные дейтерием лекарственные средства, и дейтерированную воду в дозах, в некоторых случаях многократных, составляющих тысячи миллиграмов, при отсутствии подтвержденных побочных эффектов (например, Pons г и Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A et al., Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E et al., J. Pediatr. 1989 1 14: 885; Butte N F et al. Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H et al. Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948). Таким образом, очевидно, что высвобождение каких-либо количеств дейтерия, например, в процессе метаболизма соединений данного изобретения, не представляет опасности для здоровья.

Исходя из массового процентного содержания водорода в организме млекопитающего (примерно 9%) и встречаемости дейтерия в природе (примерно 0,015%) можно рассчитать, что человек массой 70 кг обычно содержит около грамма дейтерия. Кроме того, у млекопитающих, включающих грызунов и собак, проводили замену вплоть до примерно 15% обычного водорода на дейтерий, которую поддерживали в течение периода от нескольких дней до нескольких месяцев, наблюдая при этом минимальные побочные эффекты (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Более высокие концентрации дейтерия, например, превышающие норму на 20%, могут быть токсичными для животных. Однако обнаружено, что кратковременная замена до 15%-23% водорода в жидкостях человеческого организма на дейтерий не вызывает токсичности (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

Увеличение содержания дейтерия в соединении выше уровня, встречающегося в природе, называют обогащением или обогащением дейтерием. Примеры уровня обогащения включают значения, составляющие примерно от 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до 100 мольных %.

Атомы водорода, содержащиеся в конкретном органическом соединении, характеризуются разной способностью к замене на дейтерий. Некоторые атомы водорода легко заменяются в физиологических условиях и, в случае замены на атомы дейтерия, можно предположить, что они будут легко заменяться на протоны после введения пациенту. Некоторые атомы водорода можно заменить на атомы дейтерия путем воздействия дейтерированной кислоты, такой как D₂SO₄/D₂O. Альтернативно, атомы дейтерия можно ввести в разных сочетаниях в процессе синтеза соединений данного изобретения. Некоторые атомы водорода трудно заменяются на атомы дейтерия. Однако в остальные положения атомы дейтерия можно ввести путем применения дейтерированных исходных веществ или промежуточных соединений в процессе получения соединений данного изобретения.

Дейтерированные и обогащенные дейтерием соединения данного изобретения можно получить с помощью известных способов, описанных в литературе. Такие способы включают получение описанных здесь соединений с использованием соответствующих дейтерированных и, необязательно, содержащих другие изотопы реагентов и/или промежуточных соединений, или известные в данной области стандартные синтетические способы введения изотопных атомов в структуру химического соединения. Соответствующие процедуры и промежуточные соединения описаны, например, в Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21 (11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях патентных заявок США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471, таким образом, указанные способы включены в данное описание в качестве ссылки.

Органические фрагменты, упомянутые в приведенных выше определениях, представляют собой - подобно термину галоген - собирательные термины для индивидуальных списков отдельных членов группы. Префикс C_n-C_m указывает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.

Если не указано иное, термин "замещенный" означает, что радикал замещен 1, 2 или 3 заместителями, главным образом 1 заместителем, который, в частности, может быть выбран из группы, включающей галоген, С₁-C₄-алкил, гидрокси-С₁-C₄-алкил, C₃-C₁₂-гетероциклилалкил, С₁-C₄-алкокси-С₁-C₄-алкил, амино-С₁-C₄-алкил, С₁-C₄-алкенил, OH, SH, CN, CF₃, О-CF₃, COOH, О-CH₂-COOH, С₁-C₆-алкокси, С₁-C₆-алкилтио, C₃-C₇-циклоалкил, COO-С₁-C₆-алкил, CONH₂, CONH-С₁-C₆-алкил, SO₂NH-С₁-C₆-алкил, CON-(С₁-C₆-алкил)₂, SO₂N-(С₁-C₆-алкил)₂, NH₂, NH-С₁-C₆-алкил, N-(С₁-C₆-алкил)₂, NH-(С₁-C₄-алкил-C₆-C₁₂-арил), NH-CO-С₁-C₆-алкил, NH-SO₂-С₁-C₆-алкил, SO₂-С₁-C₆-алкил, C₆-C₁₂-арил, O-C₆-C₁₂-арил, O-CH₂-C₆-C₁₂-арил, CONH-C₆-C₁₂-арил, SO₂NH-C₆-C₁₂-арил, CONH-C₃-C₁₂-гетероциклил, SO₂NH-C₃-C₁₂-гетероциклил, SO₂-C₆-C₁₂-арил, NH-SO₂-C₆-C₁₂-арил, NH-CO-C₆-C₁₂-арил, NH-SO₂-C₃-C₁₂-гетероциклил, NH-CO-C₃-C₁₂-гетероциклил и C₃-C₁₂-гетероциклил, где арил и гетероциклил, в свою очередь, могут быть незамещенными, или они могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-C₄-алкила, С₁-C₄-галогеналкила, С₁-C₄-алкокси и С₁-C₄-галогеналкокси.

Термин "галоген" в каждом случае обозначает фтор, бром, хлор или иод, предпочтительно, фтор или хлор.

С₁-C₄-Алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкильной группы являются метил, C₂-C₄-алкил, такой как этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, 2-бутил, изо-бутил или трет-бутил. C₁-C₂-Алкил представляет собой метил или этил, C₁-C₃-алкил дополнительно включает н-пропил или изопропил.

C₁-C₆-Алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метил, C₂-C₄-алкил, определенный в данном описании, а также пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.

Галогенированный C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, где, по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4, или все атомы водорода замещены 1, 2, 3, 4 или соответствующим числом одинаковых или разных атомов галогена, такую как галогенметил, дигалогенметил, тригалогенметил, (R)-1-галогенэтил, (S)-1-галогенэтил, 2-галогенэтил, 1,1-дигалогенэтил, 2,2-дигалогенэтил, 2,2,2-тригалогенэтил, (R)-1-галогенпропил, (S)-1-галогенпропил, 2-галогенпропил, 3-галогенпропил, 1,1-дигалогенпропил, 2,2-дигалогенпропил, 3,3-дигалогенпропил, 3,3,3-тригалогенпропил, (R)-2-галоген-1-метилэтил, (S)-2-галоген-1-метилэтил, (R)-2,2-дигалоген-1-метилэтил, (S)-2,2-дигалоген-1-метилэтил, (R)-1,2-дигалоген-1-метилэтил, (S)-1,2-дигалоген-1-метилэтил, (R)-2,2,2-тригалоген-1-метилэтил, (S)-2,2,2-тригалоген-1-метилэтил, 2-галоген-1-(галогенметил)этил, 1-(дигалогенметил)-2,2-дигалогенэтил, (R)-1-галогенбутил, (S)-1-галогенбутил, 2-галогенбутил, 3-галогенбутил, 4-галогенбутил, 1,1-дигалогенбутил, 2,2-дигалогенбутил, 3,3-дигалогенбутил, 4,4-дигалогенбутил, 4,4,4-тригалогенбутил и др. Конкретные примеры включают фторированные C₁-C₄ алкильные группы, определенные выше, такие как трифторметил.

C₆-C₁₂-Арил-C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, в частности, 1 или два атома углерода, где один атом водорода замещен C₆-C₁₂-арилом, такую как бензил.

Гидрокси-C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, где один или два атома водорода замещены одной или двумя гидроксильными группами, такую как гидроксиметил, (R)-1-гидроксиэтил, (S)-1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, (R)-1-гидроксипропил, (S)-1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, (R)-2-гидрокси-1-метилэтил, (S)-2-гидрокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил, (R)-1-гидроксибутил, (S)-1-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил.

C₁-C₆-Алкокси-C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, где один или два атома водорода замещены одной или двумя алкоксильными группами, содержащими от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, в частности, 1 или 2 атома углерода, такую как метоксиметил, (R)-1-метоксиэтил, (S)-1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, (R)-1-метоксипропил, (S)-1-метоксипропил, 2-метоксипропил, 3-метоксипропил, (R)-2-метокси-1-метилэтил, (S)-2-метокси-1-метилэтил, 2-метокси-1-(метоксиметил)этил, (R)-1-метоксибутил, (S)-1-метоксибутил, 2-метоксибутил, 3-метоксибутил, 4-метоксибутил, этоксиметил, (R)-1-этоксиэтил, (S)-1-этоксиэтил, 2-этоксиэтил, (R)-1-этоксипропил, (S)-1-этоксипропил, 2-этоксипропил, 3-этоксипропил, (R)-2-этокси-1-метилэтил, (S)-2-этокси-1-метилэтил, 2-этокси-1-(этоксиметил)этил, (R)-1-этоксибутил, (S)-1-этоксибутил, 2-этоксибутил, 3-этоксибутил, 4-этоксибутил.

Амино-C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, в частности, 1 или два атома углерода, где один атом водорода замещен аминогруппой, такую как аминометил, 2-аминоэтил.

C₁-C₆-Алкиламино-C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, в частности, 1 или два атома углерода, где один атом водорода замещен C₁-C₆-алкиламиногруппой, в частности, C₁-C₄-алкиламиногруппой, такую как метиламинометил, этиламинометил, н-пропиламинометил, изо-пропиламинометил, н-бутиламинометил, 2-бутиламинометил, изо-бутиламинометил или трет-бутиламинометил.

Ди-C₁-C₆-Алкиламино-C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, в частности, 1 или два атома углерода, где один атом водорода замещен ди-C₁-C₆-алкиламиногруппой, в частности, ди-C₁-C₄-алкиламиногруппой, такую как диметиламинометил.

C₁-C₆-Алкилкарбониламино-C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, в частности, 1 или два атома углерода, где один атом водорода замещен C₁-C₆-алкилкарбониламиногруппой, в частности, C₁-C₄-алкилкарбониламиногруппой, такую как метилкарбониламинометил, этилкарбониламинометил, н-пропилкарбониламинометил, изо-пропилкарбониламинометил, н-бутилкарбониламинометил, 2-бутилкарбониламинометил, изо-бутилкарбониламинометил или трет-бутилкарбониламинометил.

C₁-C₆-Алкиламинокарбониламино-C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, в частности, 1 или два атома углерода, где один атом водорода замещен C₁-C₆-алкиламинокарбониламиногруппой, в частности, C₁-C₄-алкиламинокарбониламиногруппой, такую как метиламинокарбониламинометил, этиламинокарбониламинометил, н-пропиламинокарбониламинометил, изо-пропиламинокарбониламинометил, н-бутиламинокарбониламинометил, 2-бутиламинокарбониламинометил, изо-бутиламинокарбониламинометил или трет-бутиламинокарбониламинометил.

Ди-C₁-C₆-алкиламинокарбониламино-C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, в частности, 1 или два атома углерода, где один атом водорода замещен ди-C₁-C₆-алкиламинокарбониламиногруппой, в частности, ди-C₁-C₄-алкиламинокарбониламиногруппой, такую как диметиламинокарбониламинометил, диметиламинокарбониламиноэтил, диметиламинокарбониламино-н-пропил.

C₁-C₆-Алкилсульфониламино-C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, в частности, 1 или два атома углерода, где один атом водорода замещен C₁-C₆-алкилсульфониламиногруппой, в частности, C₁-C₄-алкилсульфониламиногруппой, такую как метилсульфониламинометил, этилсульфониламинометил, н-пропилсульфониламинометил, изо-пропилсульфониламинометил, н-бутилсульфониламинометил, 2-бутилсульфониламинометил, изо-бутилсульфониламинометил или трет-бутилсульфониламинометил.

(C₆-C₁₂-Арил-C₁-C₆-алкил)амино-C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, в частности, 1 или два атома углерода, где один атом водорода замещен (C₆-C₁₂-арил-C₁-C₆-алкил)аминогруппой, в частности, (C₆-C₁₂-арил-C₁-C₂-алкил)аминогруппой, такую как бензиламинометил.

C₃-C₁₂-Гетероциклил-C₁-C₄-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, в частности, 1 или два атома углерода, где один атом водорода замещен C₃-C₁₂-гетероциклилом, такую как N-пирролидинилметил, N-пиперидинилметил, N-морфолинилметил.

C₃-C₁₂-Циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 12 атомов углерода. В частности, 3-6 атомов углерода образуют циклическую структуру, такую как циклопропил, цик