Ингибиторы mtor киназы для онкологических показаний и заболеваний, связанных с mtor/pi3k/akt путем метаболизма

Ингибиторы mtor киназы для онкологических показаний и заболеваний, связанных с mtor/pi3k/akt путем метаболизма

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка на патент претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 61/108627, поданной 27 октября 2008 года, содержание которой во всей полноте таким образом введено в данное описание в виде ссылки.

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение предоставляет определенные гетероарильные соединения, композиции, включающие эффективное количество одного или нескольких таких соединений, и способы лечения или предупреждения рака, воспалительных, иммунологических, метаболических состояний, а также состояний, которые можно лечить или предотвращать ингибированием киназного метаболического пути, которые включают введение эффективного количества гетероарильного соединения пациенту, нуждающемуся в таком введении.

2. ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Связь между патологическим фосфорилированием белка и причиной или следствием заболеваний известна уже в течение более 20 лет. Поэтому протеинкиназы стали очень важной группой мишеней для лекарственных средств (смотрите Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)). Различные ингибиторы протеинкиназ нашли клиническое применение для лечения широкого спектра заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и инсульт (смотрите Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001)).

Протеинкиназы представляют собой большое семейство различных ферментов, которые катализируют фосфорилирование белков и играют определяющую роль в передаче клеточных сигналов. Протеинкиназы могут оказывать положительные или отрицательные регуляторные эффекты в зависимости от их белка-мишени. Протеинкиназы вовлечены в специфические пути передачи сигнала, которые регулируют клеточные функции, такие как, но без ограничения, метаболизм, последовательность цикла деления клетки, клеточная адгезия, васкулярная функция, апоптоз и ангиогенез. Нарушения функции клеточной передачи сигнала были ассоциированы со множеством заболеваний, наиболее изученными из которых являются рак и диабет. Регуляция трансдукции сигнала цитокинами и ассоциация сигнальных молекул с протоонкогенами и опухоль-подавляющими генами была достаточно подробно описана. Была показана также связь между диабетом и сопутствующими патологическими состояниями и аномальными уровнями протеинкиназ (смотрите, например, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000)). Была также показана связь вирусных инфекций и сопутствующих патологических состояний с регуляцией протеинкиназ (смотрите Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000)).

Протеинкиназы могут быть разделены на основные группы в соответствии с типом аминокислот(ы), которые(ая) являются(ется) их мишенью (серин/треонин, тирозин, лизин и гистидин). Например, тирозинкиназы включают рецепторные тирозинкиназы (receptor tyrosine kinases - RTK), такие как факторы роста, и нерецепторные тирозинкиназы, такие как семейство src киназ. Существуют также протеинкиназы двойной специфичности, мишенью которых являются тирозин и серин/треонин, такие как циклинзависимые киназы (cyclin dependent kinases - CDK) и митоген-активированные протеинкиназы (mitogen-activated protein kinases - MAPK)).

Поскольку протеинкиназы регулируют почти каждый клеточный процесс, включая метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференциацию и клеточное выживание, они привлекают внимание исследователей в качестве мишеней для терапевтического вмешательства при различных болезненных состояниях. Например, контроль клеточного цикла и ангиогенез, в которых протеинкиназы играют основную роль, являются клеточными процессами, ассоциированными с рядом болезненных состояний, такими как, но без ограничения, рак, воспалительные заболевания, патологический ангиогенез и связанные с ним заболевания, атеросклероз, дегенерация желтого пятна, диабет, ожирение и боль.

Протеинкиназы привлекают интерес в качестве мишеней для лечения рака (Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)). Было выдвинуто предположение, что вовлечение протеинкиназ в развитие злокачественных опухолей человека может осуществляться посредством (1) перегруппировок геномов (например, BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе), (2) мутаций, приводящих к конститутивно активной киназной активности, при заболеваниях, таких как острый миелоидный лейкоз и желудочно-кишечные опухоли, (3) дерегуляцией киназной активности активацией онкогенов или потери функций подавления опухоли, например, в карциномах с онкогенными RAS, (4) дерегуляцией киназной активности посредством сверхэкспрессии, как в случае EGFR, и (5) эктопической экспрессией факторов роста, которые могут принимать участие в развитии и поддержании неопластического фенотипа (Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)).

Объяснение запутанного переплетения метаболических путей протеинкиназ и сложности взаимосвязи и взаимодействия в ряду протеинкиназ и между различными протеинкиназами и метаболическими путями киназы подчеркивает важность развития фармацевтических средств, способных выступать в качестве модуляторов, регуляторов или ингибиторов протеинкиназ, которые обладают полезной активностью в отношении множества киназ или в отношении множества метаболических путей киназ. Поэтому сохраняется потребность в новых киназных модуляторах.

Белок под названием mTOR (mammalian target of rapamycin - мишень рапамицина у млекопитающих), другими названиями которого являются FRAP, RAFTI или RAPT1, представляет собой 2549-аминокислотную Ser/Thr протеинкиназу, которая, как было показано, является одним из наиболее важных белков в mTOR/PI3K/Akt метаболическом пути, регулирующим рост и пролиферацию клеток (Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006)). mTOR существует в двух комплексах: mTORC1 и mTORC2. mTORC1 является чувствительным к аналогам рапамицина (таким как темсиролимус или эверолимус), а mTORC2 в значительной степени нечувствителен к рапамицину. Несколько mTOR ингибиторов прошли или проходят клинические испытания в качестве лекарственных средств для лечения рака. Темсиролимус в 2007 году был разрешен для применения в лечении рака почек, и эверолимус в 2009 году был утвержден для лечения пациентов с раком почек, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при лечении ингибиторами рецепторов факторов роста эндотелиальных сосудов. Кроме того, в 1999 году для предупреждения отторжения почечного трансплантата был резрешен к применению сиролимус. Интересный, но ограниченный клинический успех этих mTORC1 модуляторов показывает применимость ингибиторов mTOR в лечении рака и отторжения трансплантатов, а также повышенный потенциал ингибиторной активности этих соединений в отношении и mTORC1, и mTORC2.

Цитирование или определение любой ссылки в разделе 2 данной заявки не должно рассматриваться как указание на то, что упомянутая ссылка является предшествующим уровнем настоящего изобретения.

3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет соединения общей формулы (I):

и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, таутомеры, стереоизомеры и пролекарства, где R¹-R⁴ принимают значения, определенные в описании.

Изобретение предоставляет также соединения общей формулы (II):

и их фармацевтически париемлемые соли, клатраты, сольваты, таутомеры, стереоизомеры и пролекарства, где R¹, R² и R³ принимают значения, определенные в описании.

Соединения формул (I) и (II) или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, гидраты, стереизомеры, таутомеры или пролекарства (которые в данном описании называются «гетероциклические соединения») применимы для лечения или предупреждения рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний, нейродегенеративных заболеваний, диабета, ожирения, неврологических расстройств, возрастных заболеваний и сердечнососудистых состояний, а также состояний, которые могут лечиться или предупреждаться ингибированием киназного метаболического пути. В одном варианте осуществления изобретения киназный метаболический путь представляет собой mTOR/PI3K/Akt метаболический путь. В другом варианте осуществления изобретения киназный метаболический путь представляет собой PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, KDR, GSK3α, GSK3β, ATM, ATX, ATR, cFMS и/или DNA-PK метаболический путь.

Изобретение предоставляет также композиции, включающие эффективное количество гетероарильного соединения, а также композиции, включающие эффективное количество гетероарильного соединения и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Композиции могут применяться для лечения или предупреждения рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний, нейродегенеративных заболеваний, диабета, ожирения, неврологических расстройств, возрастных заболеваний или сердечнососудистых состояний, а также состояний, которые могут лечиться или предупреждаться ингибированием киназного метаболического пути, в одном варианте осуществления изобретения mTOR/PI3K/Akt метаболического пути.

Изобретение предоставляет также способы лечения или предупреждения рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний, нейродегенеративных заболеваний, диабета, ожирения, неврологических расстройств, возрастных заболеваний или сердечнососудистых состояний, а также состояний, которые можно лечить или предотвращать ингибированием киназного метаболического пути, в одном варианте осуществления изобретения mTOR/PI3K/Akt метаболического пути, указанные способы включают введение эффективного количества гетероарильного соединения пациенту, нуждающемуся в лечении или предупреждении указанного заболевания.

Изобретение предоставляет также способы ингибирования киназы в клетке, экспрессирующей указанную киназу, способы включают контактирование клетки с эффективным количеством гетероарильного соединения, как описано в изобретении. В одном варианте осуществления изобретения киназа представляет собой mTOR, DNA-PK или PI3K или их сочетание.

Варианты осуществления настоящего изобретения могут быть более полно объяснены с помощью подробного описания и примеров, которые предназначены для иллюстрации вариантов осуществления изобретения, но не ограничивают его область.

4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

4.1. Определения

«Алкильная» группа является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным углеводородом с прямой или разветвленной нециклической цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, обычно от 1 до 8 атомов углерода или, в некоторых вариантах осуществления изобретения, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил и н-гексил; насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.п. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но без ограничения, винил, аллил, -CH=CH(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, -C≡CH, -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃) и -CH₂C≡C(CH₇CH₃) и др. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.

«Циклоалкильная» группа представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода и включающую единственное циклическое кольцо или множество конденсированных или связанных мостиковыми связями колец, которые могут быть необязательно замещенными от 1 до 3 алкильными группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоакликльная группа содержит от 3 до 8 членов в кольце, в то время как в других вариантах осуществления изобретения количество атомов углерода в кольце находится в интервале от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Такие циклоалкильные группы включают, например, структуры с единственным кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил и т.п., или кольцевые структуры со множество конденсированных колец или колец, соединенных мостиковыми связями, таких как адамантил и т.п. Примеры ненасыщенных циклоалкильных групп включают циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил и др. Циклоалкильная группа может быть зкамещенной или незамещенной. Такие замещенные циклоалкильные группы включают, например, циклогексанон и т.п.

«Арильная» группа представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода и включающую единственный цикл (например, фенил) или несколько конценсировнных циклов (например, нафтил или антрил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильные группы содержат 6-14 атомов углерода, в других вариантах осуществления изобретения - от 6 до 12 или даже от 6 до 10 атомов углерода в циклических частях групп. Конкретные примеры арила включают фенил, бифенил, нафтил и т.п. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Термин «арильные группы» включает также группы, содержащие конденсированные циклы, такие как конденсированные ароматические циклические системы (например, инданил, тетрагидронафтил и т.п.).

«Гетероарильная группа» представляет собой арильную циклическую систему, содержащую от одного до четырех гетероатомов в циклах гетероароматической циклической системы, остальные атомы которой представляют собой атомы углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильные группы содержат от 5 до 6 атомов в цикле, в других - от 6 до 9 или даже от 6 до 10 атомов в циклических частях групп. Подходящие гетероатомы включают атомы кислорода, серы и азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная циклическая система является моноциклической или бициклической. Примеры гетероарильных групп включают, но без ограничения, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиролил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил (например, изобензофуран-1,3-диимин), индолил, азаиндолил (например, пирролопиридил или 1H-пирроло[2,3-b]пиридил), индазолил, бензимидазолил (например, 1H-бензо[d]имидазолил), имидазопиридил (например, азабензимидазолил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил или 1H-имидазо[4,5-b]пиридил), пиразолопиридил, триазолопиридил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, изоксазолопиридил, тианафталинил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил.

«Гетероциклил» представляет собой ароматический (называемый также гетероарилом) или неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех атомов углерода в цикле независимо замещены гетероатомом из группы, включающей атомы О, S и N. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклические группы включают от 3 до 10 атомов в цикле, в то время как другие гетероциклические группы содержат от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 8 атомов в цикле. Гетероциклилы могут присоединяться к другим группам через любой атом цикла (то есть через любой атом углерода или гетероатом гетероциклического кольца). Гетероциклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Гетероциклильные группы включают ненасыщенные, частично насыщенные или насыщенные циклические системы, такие как, например, имидазолильная, имидазолинильная и имидазолидинильная группы. Термин «гетероциклил» включает конденсированные циклические группы, в том числе конденсированные ароматические и неароматические группы, такие как, например, бензотриазолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и бензо[1,3]диоксолил. Данный термин включает также мостиковые полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие как, но без ограничения, хинуклидил. Типичные примеры гетероциклильной группы включают, но без ограничения, азиридинил, азетидинил, пирролидил, имидазолидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, диоксолил, фуранил, тиофенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил (например, тетрагидро-2H-пиранил), тетрагидротиопиранил, оксатиан, диоксил, дитианил, пиранил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, дигидропиридил, дигидродитиинил, дигидродитионил, гомопиперазинил, хинуклидил, индолил, индолинил, изоиндолил, азаиндолил (пирролопиридил), индазолил, индолизинил, бензотриазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензтиазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил, бензодитиинил, бензоксатиинил, бензотиазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[1,3]диоксолил, пиразолопиридил, имидазопиридил (азабензимидазолил; например, 1H-имидазо[4,5-b]пиридил или 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онил), триазолопиридил, изоксазолопиридил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, птеридинил, тианафталенил, дигидробензотиазинил, дигидробензофуранил, дигидроиндолил, дигидробензодиоксинил, тетрагидроиндолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидробензимидазолил, тетрагидробензотриазолил, тетрагидропирролопиридил, тетрагидропиразолопиридил, тетрагидроимидазопиридил, тетрагидротриазолопиридил и тетрагидрохинолинил. Типичные замещенные гетероциклические группы могут быть монозамещенными или содержать более одного заместителя, например, но без ограничения, пиридильная или морфолинильная группы, которые являются 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенными или дизамещенными различными заместителями, такими как описанные ниже заместители.

«Циклоалкилалкильная» группа представляет собой радикал формулы -алкил-циклоалкил, где алкил и циклоалкил представляют собой группы, определенные выше. Замещенные циклоалкилалкильные группы могут быть замещенными на алкильном, циклоалкильном или на алкильном и циклоалкильном фрагментах данной группы. Типичные циалоалкилалкильные группы включают, но без ограничения, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил и циклогексилпропил. Типичные замещенные циклоалкилалкильные группы могут быть монозамещенными или содержать более одного заместителя.

«Аралкильная» группа представляет собой радикал формулы -алкил-арил, где алкил и арил представляют собой группы, определенные выше. Замещенные аралкильные группы могут быть замещенными по алкильному, арильному или алкильному и арильному фрагментам группы. Типичные аралкильные группы включают, но без ограничения, бензильную и фенэтильную группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил.

«Гетероциклилалкильная» группа представляет собой радикал формулы -алкил-гетероциклил, где алкил и гетероциклил представляют собой группы, определенные выше. Замещенные гетероциклилалкильные группы могут быть замещенными по алкильному, гетероциклильному или алкильному и гетероциклильному фрагментам группы. Типичные гетероциклилалкильные группы включают, но без ограничения, 4-этилморфолинил, 4-пропилморфолинил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-3-илметил, (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил, (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил, тетрагидрофуран-2-илметил, тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил.

«Галоген» представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

«Гидроксиалкильная» группа представляет собой алкильную группу, которая определена выше, замещенную одной или несколькими гидроксильными группами.

«Алкоксигруппа» представляет собой -О-(алкил), где алкил представляет собой группу, определенную выше.

«Алкоксиалкильная» группа представляет собой -(алкил)-О-(алкил), где алкил представляет собой группу, определенную выше.

«Аминогруппа» представляет собой радикал формулы -NH₂.

«Алкиламиногруппа» представляет собой радикал формулы -NH-алкил или -N(алкил)₂, где каждый алкил независимо представляет собой группу, определенную выше.

«Карбоксигруппа» представляет собой радикал формулы -С(О)ОН.

«Аминокарбонильная» группа представляет собой радикал формулы -С(О)N(R^#)₂, -C(O)NH(R^#) или -C(O)NH₂, где каждый R^# независимо представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную, арильную, аралкильную, гетероциклильную или гетероцикоалкильную группу, которые определены выше.

«Ациламиногруппа» представляет сбой радикал формулы -NHC(O)(R^#) или -N(алкил)C(O)(R^#), где каждый алкил и R^# независимо представляют собой группы, определенные выше.

«Алкилсульфониламиногруппа» представляет собой радикал формулы -NHSO₂(R^#) или -N(алкил)SO₂(R^#), где каждый алкил и R^# представляют собой группы, определенные выше.

«Мочевинная» или карбаминная группа представляет собой радикал формулы -N(алкил)C(O)N(R^#)₂, -N(алкил)C(O)NH(R^#), -N(алкил)C(O)NH₂, -NHC(O)N(R^#)₂, -NHC(O)NH(R^#) или -NH(CO)NHR^#, где каждый алкил и R^# независимо представляют собой группы, определенные выше.

В одном варианте осуществления изобретения, когда группы, определенные в данном описании, называются «замещенными», они могут быть замещенными любым подходящим заместителем или заместителями. Типичными примерами заместителей являются заместители, указанные в типичных соединениях и вариантах осуществления изобретения, описанных в данном изобретении, а также галоген (хлор, йод, бром или фтор); алкил; гидроксил; алкокси; алкоксиалкил; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиольная группа; простая тиоэфирная группа; имин; имид; амидин; гуанидин; енамин; аминокарбонил; ациламино; фосфонато; фосфин; тиокарбонил; сульфонил; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегид; сложноэфирная группа; карбамид; уретан; оксим; гидроксиламин; алкоксиамин; аралкоксиамин; N-оксид; гидразин; гидразид; гидразон; азид; изоцианат; изотиоцианат; цианат; тиоцианат; кислород (=О); B(OH)₂, O(алкил)аминокарбонил; циклоалкил, который может быть моноциклической или конденсированной либо неконденсированной полициклической группой (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклильная группа, которая может быть моноциклической или конденсированной либо неконденсированной полициклической (например, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); моноциклическая или конденсированная либо неконденсированная полициклическая арильная или гетероарильная группа (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); арилокси; аралкилокси; гетеоциклилокси; и гетероциклилалкокси.

Термин «фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)», когда используется в настоящем изобретении, относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты или фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, включая неорганическую кислоту и основание и органическую кислоту и основание. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли гетероарильных соединений включают, но без ограничения, соли металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк, или органические соли, полученные из лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но без ограничения, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глютаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изетионовая, молочная, яблочная, малеиновая, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памоиновая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, сукциновая, сульфаниловая, серная, винная и п-толуолсульфоновая кислоты. Характерные нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Таким образом, конкретные примеры солей включают гидрохлоридные и мезилатные соли. Другие соли, хорошо известные в данной области техники, представлены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

Термин «клатрат», когда используется в данном описании, за исключением особо оговоренных случаев, означает гетероарильное соединение или его соль, структура которого представлена в форме кристаллической решетки, которая содержит пространства (например, каналы), в которые включены внедренные в решетку молекулы (например, растворителя или воды), или в форме кристаллической решетки, в которую включены внедренные молекулы гетероарильного соединения.

Термин «сольват», когда используется в данном описании, за исключением особо оговоренных случаев, означает гетероарильное соединение или его соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. В одном варианте осуществления изобретения сольват представляет собой гидрат.

Термин «гидрат», когда используется в данном описании, за исключением особо оговоренных случаев, означает гетероарильное соединение или его соль, которое дополнительно включает количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.

Термин «пролекарство», когда используется в данном описании, за исключением особо оговоренных случаев, означает производное гетероарильного соединения, которое может гидролизоваться, окисляться или иным образом взаимодействовать в биологических условиях (in vitro или in vivo) с получением активного соединения, в частности, гетероарильного соединения. Примеры пролекарств включают, но без ограничения, производные или метаболиты гетероарильного соединения, которые включают разлагаемые биологическим способом фрагменты, такие как способные гидролизоваться биологическим способом амиды, способные гидролизоваться биологическим способом сложные эфиры, способные гидролизоваться биологическим способом карбаматы, способные гидролизоваться биологическим способом карбонаты, способные гидролизоваться биологическим способом уреиды и способные гидролизоваться биологическим способом фосфатные аналоги. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкиловые эфиры карбоновой кислоты. Сложные карбоксилатные эфиры удобно получают этерификацией любых фрагментов карбоновых кислот в молекуле. Пролекарства обычно могут быть получены с использованием хорошоизвестных способов, таких как описанные в публикациях Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6^th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

Термин «стереоизомер» или «стереомерно чистый», когда используется в данном описании, за исключением особо оговоренных случаев, означает один стереоизомер гетероарильного соединения, который по существу свободен от других стереоизомеров данного соединения. Например, стереомерно чистое соединение, содержащее один хиральный центр, должно быть по существу свободно от зеркального антипода энантиомера данного соединения. Стереомерно чистое соединение, содержащее два хиральных центра, должно быть по существу свободно от других диастереомеров соединения. Типичное стереомерно чистое соединение включает более чем примерно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более чем примерно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10% по массе других стереоизомеров соединения, более чем примерно 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5% по массе других стереоизомеров соединения, или более чем примерно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3% по массе других стереоизомеров соединения. Гетероарильные соединения могут содержать хиральные центры и могут существовать в виде рацетамов, отдельных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы охватываются вариантами осуществления изобретения, раскрытые в данном описании, включая их смеси. Применение стереомерно чистых форм таких гетероарильных соединений, а также применение смесей этих форм также охватывается вариантами осуществления изобретения, раскрытыми в данном описании. Например, смеси, включающие равные или неравные количества энантиомеров конкретного гетероарильного соединения, могут примеряться в способах и композициях, раскрытых в данном изобретении. Указанные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом или разделением смесей с использованием стандартных методик, таких как хиральная колоночная хроматография или применение агентов хирального разделения (смотрите, например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et el., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Следует также отметить, что гетероарильные соединения могут включать Е- и Z-изомеры или их смеси, а также цис- и транс-изомеры или их смеси. В определенных вариантах осуществления изобретения гетероарильные соединения выделены в форме цис- или транс-изомера. В других вариантах осуществления изобретения гетероарильные соединения представляют собой смесь цис- и транс-изомеров.

Термин «таутомеры» относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесном состоянии относительно друг друга. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружающей среды, в которой находится соединение, и могут быть различными в зависимости, например, от того, представлено ли соединение в твердой форме либо в растворе в органическом растворителе или в водной среде. Например, в водном растворе пиразолы могут давать представленные ниже изомерные формы, которые являются таутомерами

.

Специалисту в данной области техники понятно, что таутомерия характерна для широкого спектра функциональных групп и других структур, и все таутомеры соединений формулы (I) или формулы (II) включены в область настоящего изобретения.

Следует также подчеркнуть, что гетероарильные соединения могут содержать некоторое количество не встречающихся в природе атомных изотопов одного или нескольких атомов. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵I), сера-35 (³⁵S) или углерод-14 (¹⁴C), или обогащены изотопами, такими как дейтерий (²H), углерод-13 (¹³C) или азот-15 (¹⁵N). Термин «изотополог», когда используется в данном изобретении, относится к изотопно обогащенному соединению. Термин «изотопно обогащенный» относится к атому, изотопный состав которого отличен от природного изотопного состава данного элемента. Термин «изотопно обогащенное» может относиться к соединению, содержащему, по меньшей мере, один атом, с изотопным составом, отличным от природного изотопного состава данного элемента. Термин «изотопный состав» относится к каждому изотопу, присутствующему для данного элемента. Меченные радиоактивной меткой и изотопно обогащенные соединения могут применяться в качестве терапевтических средств, например, терапевтических средств для лечения рака и воспалительного состояния, в качестве реагентов, используемых для исследований, например, в качестве реагентов в опытах связывания, и в качестве диагностических реагентов, например, in vivo реагентов визуализации. Все изотопные разновидности гетероарильных соединений, которые описаны в изобретении, независимо от того, являются ли они меченными радиоактивными метками или нет, включены в область вариантов осуществления изобретения, представленных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления изобретения представлены изотопологи гетероарильных соединений, например, изотопологи, которые представляют собой обогащенные дейтерием, углеродом-13 или азотом-15 гетероарильные соединения.

Термин «лечение», когда используется в данном описании, означает облечение, в целом или частично, симптомов, связанных с расстройством или заболеванием, или замедление или остановку прогрессирования или усугубления этих симптомов, или предотвращение или предупреждение заболевания или расстройства у пациента при существовании риска развития заболевания или расстройства.

Термин «эффективное количество», относящийся к гетероарильному соединению, означает количество, которое может облегчать в целом или частично симптомы, связанные с расстройством или заболеванием, или замедлять или останавливать дополнительные прогрессирования или усугубление этих симптомов, или предупреждать или предотвращать заболевание или расстройство у пациента при существовании риска развития заболевания или расстройства, которые описаны в изобретении, такого как рак, воспалительные состояния, иммунологические состояния, нейродегенеративные заболевания, диабет, ожирение, неврологические расстройства, возрастные заболевания или сердечнососудистые состояния, а также состояния, которые можно лечить или предотвращать ингибированием киназного метаболического пути, например, mTOR/PI3K/Akt метаболического пути. В одном варианте осуществления изобретения эффективное количество гетероарильного соединение представляет собой количество, которое ингибирует киназу в клетке, например, в опыте in vitro или in vivo. В одном варианте осуществления изобретения киназа представляет собой mTOR, DNA-PK, PI3K или их сочетание. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество гетероарильного соединения ингибирует киназу в клетке на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99% по сравнению с активностью киназы в необработанной клетке. Эффективное количество гетероарильного соединения, например, в фармацевтической композиции, может быть таким, которое будет обеспечивать желательный эффект, например, от примерно 0,005 мг/кг массы тела пациента до примерно 100 мг/кг массы тела пациента в стандартной дозе для перорального и парентерального введения. Как будет понятно специалисту в данной области техники, подразумевается, что эффективное количество гетероарильного соединения, описанного в данном изобретении, будет зависеть от симптома, подлежащего лечению, например, очевидно, что эффективное количество гетероарильного соединения для лечения пациентов, страдающих воспалительными состояниями, или пациентов с риском развития таких состояний должно отличаться от эффективного количества соединения для лечения пациентов, страдающих другим расстройством, например, раком или метаболическим расстройством, или пациентов с риском развития этих расстройств.

Термин «пациент» включает животное, в том числе, но без ограничения, такое как корова, обезьяна, лошадь, овца, свинья, цыпленок, индейка, перепелка, кошка, собака, мышь, крыса, кролик или морская свинка, в одном варианте осуществления изобретения это млекопитающее, в другом варианте осуществления изобретения - человек.

Термин «рак» относится к любой из разновидностей злокачественных опухолей, характеризующейся пролиферацией клеток, которые могут поражать окружающую ткань и метастазировать в новые сайты организма. Как доброкачественные, так и злокачественные опухоли классифицируются в соответствии с типом ткани, в которой они обнаружены. Например, фибромы представляют собой неоплазмы фиброзной соединительной ткани, а меланомы представляют собой патологические разрастания пигментных клеток (меланина). Злокачественные опухоли, образующиеся из эпителиальной ткани, например, в коже, бронхах и желудке, называются карциномами. Злокачественные опухоли эпителиальной гла