Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов

Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №61/034371, поданной 6 марта 2008, предварительной заявке на патент США №61/052637, поданной 12 мая 2008, предварительной заявке на патент США №61/094406, поданной 4 сентября 2008, предварительной заявке на патент США №61/105990, поданной 16 октября 2008, предварительной заявке на патент США №61/110903, поданной 3 ноября 2008, предварительной заявке на патент США №61/143700, поданной 9 января 2009, и предварительной заявке на патент США №61/148731, поданной 30 января 2009, содержание каждой из которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки для любых целей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Атипичное воспаление представляет собой значительную составную часть обширного ряда заболеваний у людей. В крови у людей, страдающих дегенеративными расстройствами, часто наблюдаются избыточные уровни провоспалительных регуляторов. Одним из типов указанных провоспалительных регуляторов являются цитокины, включая ИЛ-1α, β, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-23, ФНО-α, ЛТ, ФИЛ, Онкостатин и ИФНс1α, β, γ.

[0003] Неограничивающий список распространенных медицинских проблем, непосредственно вызываемых воспалительными цитокинами, включает: артрит, при котором воспалительные цитокины могут приводить к повреждениям синовиальной мембраны и к разрушению суставного хряща и кости; почечную недостаточность, при которой воспалительные цитокины ограничивают кровообращение и повреждают нефроны; волчанку, при которой воспалительные цитокины усиливают отложение иммунных комплексов и повреждение; астму, при которой воспалительные цитокины перекрывают дыхательные пути; псориаз, при котором воспалительные цитокины вызывают дерматит; панкреатит, при котором воспалительные цитокины вызывают повреждение клеток поджелудочной железы; аллергию, при которой воспалительные цитокины вызывают проницаемость кровеносных сосудов и гиперемию; фиброз, при котором воспалительные цитокины поражают травмированную ткань; хирургические осложнения, при которых воспалительные цитокины препятствуют излечению; анемию, при которой воспалительные цитокины нарушают выработку эритропоэтина; и фибромиалгию, при которой у пациентов, страдающих фибромиалгией, повышены уровни воспалительных цитокинов.

[0004] Другие заболевания, связанные с хроническим воспалением, включают рак; сердечный приступ, при котором хроническое воспаление способствует коронарному атеросклерозу; болезнь Альцгеймера, при которой хроническое воспаление разрушает клетки мозга; застойную сердечную недостаточность, при которой хроническое воспаление вызывает истощение сердечной мышцы; инсульт, при котором хроническое воспаление провоцирует тромбоэмболические события; и стеноз клапана аорты, при котором хроническое воспаление повреждает клапаны сердца. Артериосклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, инфекция, воспалительное заболевание кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, а также рассеянный склероз (типичное аутоиммунное заболевание, связанное с воспалением) также связаны с воспалением (Bebo, В.F., Jr., J Neurosci Res, 45: 340-348, (1996); Mennicken, F., TR^ends Pharmacol Sci, 20: 73-78, (1999); Watanabe, T, Int J Cardiol, 66 Suppl 1: S45-53; discussion S55, (1998); Sullivan, G.W., JLeukoc Biol, 67: 591-602, (2000); Franceschi, C, Ann N Y Acad Sci, 908: 244-254, (2000); Rogers, J, Ann N Y Acad Sci, 924: 132-135, (2000); Li, Y.J., Hum Mol Genet, 12: 3259-3267, (2003); Maccarrone, M., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 1: 53-63, (2002); Lindsberg, P.J., Stroke, 34: 2518-2532, (2003); DeGraba, T.J., Adv Neurol, 92: 29-42, (2003); Ito, H., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2: 125-130, (2003); von der Thusen, J.H., Pharmacol R^ev, 55: 133-166, (2003); Schmidt, M.I.,. Clin Chem Lab Med, 41: 1120-1130, (2003); Virdis, A., Curr Opin Nephrol Hypertens, 12: 181-187, (2003); Tracy, R.P., Int J Clin Pract, Suppl 10-17, (2003); Haugeberg, G., Curr Opin Rheumatol, 15: 469-475, (2003); Tanaka, Y., J Bone Miner Metab, 21: 61-66, (2003); Williams, J.D., Clin Exp Dermatol, 27: 585-590, (2002)). Некоторые заболевания на поздних стадиях могут представлять угрозу для жизни. Для лечения указанных воспалительных заболеваний существует несколько методик, результаты которых, однако, как правило, неудовлетворительные, что является следствием недостаточной эффективности и побочных эффектов лекарственных средств, относящихся к указанным методикам.

Воспалительное заболевание кишечника

[0005] Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) включает болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), оба из которых представляют собой идиопатические хронические заболевания, наблюдаемые с возрастающей частотой во многих частях мира. В Соединенных Штатах каждый год заболевает более 600000 человек. ВЗК может поражать либо тонкую кишку, либо толстую кишку, либо обе указанных кишки. БК может поражать любую часть желудочно-кишечного тракта, но чаще всего поражает дистальный отдел тонкой кишки и толстую кишку. Указанная болезнь или не затрагивает прямую кишку, или вызывает воспаление или инфекцию с дренажем вокруг прямой кишки. ЯК обычно вызывает язвы в нижнем отделе толстого кишечника, часто начиная с прямой кишки. Пациенты, страдающие ВЗК, обладают дефектной барьерной функцией кишечного эпителия, что делает возможной бактериальную колонизацию эпителия. В результате бактериальные продукты и про-воспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6) вызывают постоянную стимуляцию воспаления. Бактериальные антигены проникают в иммунную систему при помощи дендритных клеток слизистой оболочки и макрофагов. В ответ на это кишечные фагоциты (преимущественно моноциты и нейтрофилы) пролиферируют и увеличивают экспрессию и секрецию про-воспалительных цитокинов. Симптомы различны, но могут включать диарею, лихорадку и боль.

Пациенты с длительным ЯК обладают повышенным риском развития рака толстой кишки. В настоящее время не существует удовлетворительного лечения, поскольку причина ВЗК остается неясной, хотя предполагают инфекционные и иммунологические механизмы. Целью лечения ВЗК является контроль воспалительных симптомов, обычно при помощи кортикостероидов, аминосалицилатов и стандартных иммунодепрессивных агентов, таких как азатиоприн (azathioprine) (6-меркаптопурин), метотрексат (methotRexate) и циклоспорин (ciclosporine). Среди них единственными влияющими на заболевание терапевтическими агентами являются иммунодепрессивные агенты азатиоприн и метотрексат, каждый из которых отличается медленным началом действия и только умеренной эффективностью. Долгосрочная терапия может вызвать повреждение печени (фиброз или цирроз) и подавление деятельности костного мозга. Также пациенты часто становятся нечувствительными к указанному лечению. Другие терапевтические схемы направлены только на симптомы (Rutgeerts, Р. A, J Gastroenterol Hepatol, 17 Suppl: S176-185 (2002); Rutgeerts, P., Aliment Pharmacol Ther, 17: 185-192 (2003)).

Псориаз

[0006] Псориаз представляет собой одно из наиболее широко распространенных иммуноопосредованных хронических заболеваний кожи, существующее в различных формах и с различными степенями тяжести, поражая приблизительно 2% населения, или более 4,5 миллионов человек, в Соединенных Штатах, из которых, как полагают, 1,5 миллиона страдают указанным заболеванием в степени от умеренной до тяжелой. У десяти-тридцати процентов пациентов, страдающих псориазом, также развивается одна из форм артрита - псориатический артрит, повреждающий кость и соединительные ткани вокруг суставов. Псориаз проявляется в виде бляшек выпуклой красной кожи, покрытых хлопьевидными белыми образованиями. Он также может иметь вид прыщей (пустулезный псориаз) или ожогов (зритродермический). Псориаз также может вызывать интенсивный зуд и жжение. Пациенты страдают как физически, так и психологически. В настоящее время для лечения псориаза существует несколько способов воздействия, включая топическое лечение, фототерапию и системное воздействие. Однако все они в целом считаются только подавляющими заболевание и изменяющими его течение, при этом ни один из них не излечивает заболевание. Более того, многие виды лечения косметически нежелательны, не подходят для длительного применения или связаны со значительной токсичностью.

[0007] Существует несколько разновидностей псориаза. Бляшечный псориаз {psoriasis vulgaris) представляет собой наиболее распространенную форму псориаза. Он поражает от 80 до 90% всех больных псориазом. Бляшечный псориаз обычно выглядит как выпуклые участки воспаленной кожи, покрытые серебристо-белой чешуйчатой кожей. Эти участки называются бляшками. Псориаз сгибательных поверхностей (обратный псориаз) выглядит как скользкие участки воспаленной кожи. Он наблюдается в складках кожи, особенно вокруг гениталий (между бедер и в паху), в подмышках, под животом при излишнем весе (pannus), и под грудями (складка под молочной железой). Заболевание усугубляют трение и пот, при этом повышена восприимчивость к грибковым инфекциям. Каплевидный псориаз характеризуется многочисленными маленькими овальными

(каплевидными) пятнами. Указанные многочисленные пятна псориаза занимают большие области тела, такие как туловище, конечности и череп.Каплевидный псориаз связан со стрептококковой инфекцией горла. Пустулезный псориаз выглядит как выпуклые наросты, заполненные неинфекционным гноем (пустулы). Кожа под и вокруг пустул красная и болезненная. Пустулезный псориаз может быть локализован, обычно на кистях и стопах (palmoplantar pustulosis), или генерализован с широко распространенными участками, расположенными на любой части тела. Ногтевой псориаз приводит к различным изменениям во внешнем виде ногтей рук и ног. Указанные изменения включают обесцвечивание под ногтевой пластиной, рубцевание ногтей, линии, пересекающие ноготь, утолщение кожи под ногтями, а также утрату ногтя (онихолиз) и растрескивание ногтя. Псориатический артрит включает воспаление сустава и соединительной ткани. Псориатический артрит может поражать любой сустав, но чаще всего поражает суставы пальцев рук и ног. Он может приводить к колбасовидному опуханию пальцев рук и ног, известному как дактилит. Псориатический артрит также может поражать бедра, колени и позвоночник (спондилит). Около 10-15% людей, страдающих псориазом, страдают также и псориатическим артритом. Эритродермический псориаз вызывает широко распространенное воспаление и шелушение кожи почти на всей поверхности тела. Он может сопровождаться тяжелым зудом, опуханием и болью. Он часто является результатом осложнения нестабильного бляшечного псориаза, особенно вследствие внезапного прекращения системного лечения. Указанная форма псориаза может быть смертельной по причине крайнего воспаления и шелушения, нарушающих способность организма регулировать температуру и способность кожи выполнять барьерную функцию.

[0008] С улучшением понимания биологических свойств псориаза за последние два десятилетия стали доступны биологические виды терапии, направленные на активность Т-лимфоцитов и цитокинов, ответственных за воспалительную природу указанного заболевания. В настоящее время лекарственные средства, назначаемые при псориазе, включают ингибиторы ФНО-α, первоначально применяемые для лечения ревматоидного артрита (РА), ENBReL® (etanercept), R^eMICADE® (infliximab) и HUMIRA® (adalimumab), и ингибитор Т-клеток AMEVIVE® (alefacept) от Biogen, утвержденный в 2002, и RAPTIVA® (efalizumab) от Genentech/Xoma, утвержденный в 2003 (Weinberg, J.М., J Drugs Dermatol, 1: 303-310, (2002)). AMEVIVE® (alefacept) представляет собой слитый с иммуноглобулином белок, состоящий из первого внеклеточного домена LFA-3 человека, слитого с шарнирным, С(Н)₂ и С(Н)3 доменами IgG(l) человека. Он ингибирует пролиферацию Т-клеток через NK-клетки (Cooper, J. С, Eur J Immunol, 33: 666-675, (2003)). RAPTIVA®, также известный как анти-CD11a, представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на адгезионную молекулу Т-клеток, антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов-1 (LFA-1). Предотвращение связывания LFA-1 с его лигандом (ICAM-1, молекула межклеточной адгезии-1) ингибирует активацию и миграцию лимфоцитов, приводя к пониженной инфильтрации лимфоцитов, таким образом ограничивая каскад событий, в конечном итоге приводящих к признакам и симптомам псориаза (Cather, J.С., Expert Opin Biol Ther, 3: 361-370, (2003)). Потенциальные побочные эффекты известных в настоящее время из уровня техники ингибиторов ФНО-α, тем не менее, являются тяжелыми, включая развитие лимфомы (Brown, S.L., Arthritis Rheum, 46: 3151-3158, (2002)), ухудшение застойной сердечной недостаточности, приводящее к серьезной инфекции и сепсису, и обострение рассеянного склероза и проблем с центральной нервной системой (Weisman, М.Н.,. J Rheumatol Suppl, 65: 33-38, (2002); Antoni, С., Clin Exp Rheumatol, 20: S152-157, (2002)). Несмотря на то, что побочные эффекты ингибитора Т-клеток AMEVIVE®/RAPTIVA® при лечении псориаза могут быть более переносимыми, RAPTIVA® представляет собой иммунодепрессивный агент. Иммунодепрессивные агенты обладают потенциалом увеличивать риск инфекции, реактивировать скрытые хронические инфекции или увеличивать риск развития рака.

[0009] Несмотря на то, что за последние два десятилетия было сделано много усилий к пониманию биологических свойств псориаза, и стали доступны нетрадиционные виды лечения псориаза, как описано выше, большинство страдающих псориазом до сих пор не получают адекватного лечения. Анкетирование более 40000 американских пациентов, страдающих псориазом, проведенное Национальным фондом псориаза в 1998 показало, что 79% более молодых пациентов разочарованы неэффективностью их лечения. Среди пациентов, страдающих тяжелой формой заболевания, 32% считали свое лечение недостаточно интенсивным (Mendonca, С.О., Pharmacol Ther, 99: 133-147, (2003); Schon, М.P., J Invest Dermatol, 112: 405-410, (1999)).

Ревматоидный артрит

[0010] Ревматоидный артрит (РА) представляет собой другой пример мучительных воспалительных нарушений. РА представляет собой широко распространенное хроническое заболевание, связанное с воспалением, характеризующееся хроническим воспалением мембранной выстилки (синовиума) суставов и/или других внутренних органов. Воспалительные клетки также могут внедряться и повреждать кость и хрящ. Пораженный болезнью сустав может потерять форму и правильное положение, что приводит к потере подвижности. У пациентов, страдающих РА, наблюдаются боль, ригидность, ощущение тепла, покраснение и опухание сустава, и другие системные симптомы, такие как лихорадка, усталость и анемия. В настоящее время поражены приблизительно 1% населения или 2,1 миллиона человек в США, среди которых больше женщин (1,5 миллиона), чем мужчин (0,6 миллиона). Патология РА понятна не до конца, хотя в качестве механизма предполагают каскад несоответствующих иммунологических реакций. Общепринятое-лечение при РА, к сожалению, неэффективно (Bessis, N., J Gene Med, 4: 581-591, (2002)) (29). Заболевание не вполне чувствительно к симптоматическому лечению, включая кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), применяемые с 1950-х годов. Также указанное лечение несет риск серьезных побочных действий. Терапевтические эффекты противоревматических препаратов, оказывающих влияние на заболевание (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs), таких как метотрексат (MethotRexate, МТХ), часто неустойчивы и кратковременны.

[0011] Роль цитокиновой сети в опосредовании воспаления и разрушения сустава при РА широко исследовали в последние годы. В дополнение к ФНО-α, ИЛ-1 играет основную роль в патогенезе и клинических проявлениях РА (54). Способность ИЛ-1 вызывать воспаление и разрушение сустава и ингибировать процессы восстановления тканей четко установлена в системах in vitro и в моделях на животных, при этом облегчение воспалительных симптомов у пациентов с РА достигалось блокированием ИЛ-1 (BResnihan, В., Arthritis Rheum, 41: 2196-2204, (1998)). ИЛ-6 представляет собой многофункциональный цитокин, регулирующий иммунный ответ, кроветворение, острофазовую реакцию и воспаление. Нарушение регуляции выработки ИЛ-6 вовлечено в патологию нескольких заболеваний, включая РА. Терапевтический подход к блокированию сигнала ИЛ-6 осуществляли при помощи гуманизированного антитела к ИЛ-6P, включая, среди прочих-заболеваний, и PA (Ito, Н., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2: 125-130, (2003); Ishihara, К Cytokine Growth Factor Rev, 13: 357-368, (2002)). ИЛ-10 представляет собой противовоспалительный цитокин. Показано, что экспрессия ИЛ-10 предотвращает артрит или облегчает заболевание в моделях на животных (57, 58). Хотя очевидно, что такие цитокины, как ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-10 играют независимые роли, они действуют сообща, опосредуя определенные патофизиологические процессы при РА. Обнаружение класса молекул, описанных в настоящем изобретении, которые способны модулировать указанные различные цитокины, приведет к заметному терапевтическому прогрессу в лечении РА.

[0012] Новый класс биологических противо-ревматических препаратов, оказывающих влияние на заболевание (DMARDs), для лечения РА был разработан недавно на основании понимания роли цитокинов, ФНО-α и ИЛ-1, в воспалительном процессе. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило некоторые такие DMARDs, включая ENBR^eL® (etanercept) от Immunex/Amgen Inc. в 1998, REMICADE® (infliximab) от Centocor/Johnson & Johnson, HUMIRA® (adalimumab) от Abbott Laboratories Inc. в 2002, и KINERET® (anakinra) от Amgen в 2001. ENBR^eL® представляет собой рекомбинантный белок растворимого рецептора ФНО (ФНОР). REMICADE® представляет собой гуманизированное (химерное) моноклональное антитело мыши к ФНО-α. HUMIRA® представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к ФНО, созданное при помощи технологии фагового дисплея, получая в результате антитело с полученными от человека вариабельными областями тяжелой и легкой цепей и константными областями IgGl: к человека. Все 3 указанных белковых лекарственных средства нацелены на ФНО-α и связывают его, блокируя действие ФНО-α. KINERET® представляет собой рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1, который похож на природный ИЛ-1Ра человека, за исключением добавления единственного остатка метионина на амино-конце. KINERET® блокирует биологическое действие ИЛ-1 путем конкурентного ингибирования связывания ИЛ-1 с рецептором ИЛ-1 типа I (ИЛ-1Р1) и последовательного уменьшения про-воспалительного действия ИЛ-1.

Рассеянный склероз

[0013] Рассеянный склероз (PC) представляет собой аутоиммунное заболевание, диагностируемое в США у от 350000 до 500000 человек. Признаками болезни являются множественные области воспаления и потери миелина в головном мозге и спинном мозге. У пациентов, страдающих PC, наблюдаются различные степени неврологических нарушений, в зависимости от локализации и степени потери миелина. Известно, что экспрессия хемокинов (членов семейства ИЛ-8) при аутоиммунном воспалении ЦНС регулируется некоторыми воспалительными цитокинами, такими как ФИО (Glabinski, A.R., Scand J Immunol, 58: 81-88, (2003)). Роли других про-/противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1-бета, ИЛ-6 и ИЛ-10, также подтверждены в моделях на животных ЭАЭ (Diab, А., J Neuropathol Exp Neurol, 56: 641-650, (1997); Samoilova, E.В., J Immunol, 161: 6480-6486, (1998); Robertson, J., J Cell Biol, 155: 217-226, (2001)), а также у человека (de Jong, В.A., J Neuroimmunol, 126: 172-179, (2002)). ИЛ-1β присутствует в поражениях, обусловленных PC. Антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1Ра) ослабляет индукцию экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ). Повышенный риск PC отмечен у индивидуумов с высоким соотношением выработки ИЛ-1β к ИЛ-1Рα и высоким соотношением выработки ФИО к ИЛ-10 (de Jong, В.A., J Neuroimmunol, 126: 172-179, (2002)). Общие симптомы PC включают усталость, слабость, спастичность, проблемы с равновесием, проблемы с мочевым пузырем и кишечником, нечувствительность, потерю зрения, тремор и депрессию. В настоящее время лечение PC только облегчает симптомы и замедляет развитие инвалидности, а некоторые новые виды лечения PC, включая трансплантацию стволовых клеток и генотерапию, являются консервативными (Fassas, А., Blood Rev, 17: 233-240, (2003); Furlan, R., Curr Pharm Des, 9: 2002-2008, (2003)). Несмотря на то, что антитела к ФНО, как показано, обладают защитным действием при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ), они утяжеляют течение заболевания у пациентов с PC, что позволяет предположить, что ингибирования только ФНО-α недостаточно (Ghezzi, P., Neuroimmunomodulation, 9: 178-182, (2001)).

Нейродегенеративные нарушения

[0014] Болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП) представляют собой два наиболее широко распространенных нейродегенеративных нарушения. БА серьезно поражает способность человека к осуществлению повседневной деятельности. Она влияет на части мозга, контролирующие мышление, память и речь. Около 4 миллионов американцев, обычно старше 60 лет, по оценкам, страдают от БА.

[0015] БП представляет собой прогрессирующее нарушение центральной нервной системы, поражающее свыше 1,5 миллиона человек в Соединенных Штатах. Клинически указанное заболевание

характеризуется снижением произвольных движений, трудностями с походкой, постуральной неустойчивостью, ригидностью и тремором. БП обусловлена дегенерацией пигментированных нейронов в substantia nigra головного мозга, что приводит к пониженной доступности дофамина. Причины указанных нейродегенеративных нарушений неизвестны, и в настоящее время способов лечения указанного заболевания не существует.

[0016] Таким образом, необходимы новые подходы к лечению вышеуказанных и других связанных с воспалением заболеваний. Хотя механизмы связанных с воспалением заболеваний остаются неясными и часто варьируются от одного заболевания к другому, показано, что дисфункция иммунной системы, вызванная нарушением регуляции цитокинов, играет важную роль в возникновении и развитии воспаления (Schon, М.P., J Invest Dermatol, 112: 405-410, (1999); AndReakos, E.Т., Cytokine Growth Factor Rev, 13: 299-313, (2002); Najarian, D.J., J Am Acad Dermatol, 48: 805-821, (2003)).

Воспаление, связанное с последствиями радиотерапии:

[0017] Воспалительные заболевания прямой и сигмовидной кишок, связанные с радиационным повреждением, представляют собой наиболее распространенные осложнения радиационной терапии рака в тазовой области, который включает рак шейки матки, матки, простаты, мочевого пузыря и яичек. Радиационный проктосигмоидит представляет собой наиболее распространенную клинически выраженную форму повреждения кишечника после облучения тазовой области, с заболеваемостью от 5% до 20%. У пациентов обычно встречаются симптомы тенезмов, кровотечения, малообъемный понос и боль в прямой кишке. Реже могут развиваться слабо выраженная непроходимость или свищевые ходы в прилежащие органы.

[0018] Цитокины можно в целом подразделить на 3 типа: провоспалительные (ИЛ-1α, (3, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-23, ФНО-α, ЛТ, ФИЛ, онкостатин и ИФНс1α, β, γ); противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, W-13 и ТРФ-(3); и хемокины (ИЛ-8, Gro-α, МВБ-1, МХБ-1, ENA-78 и RANTES).

[0019] Фактор некроза опухолей α (ФНО-α) и интерлейкин-1 (ИЛ-1) представляют собой провоспалительные цитокины, которые опосредуют воспалительные реакции, связанные с инфекционными агентами и другими клеточными стрессами. Повышенная выработка таких цитокинов, как ИЛ-1 и ФНО-α, как полагают, лежит в основе развития многих воспалительных заболеваний, включая, среди прочего, ревматоидный артрит (РА), болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, эндотоксический шок, остеопороз, болезнь Альцгеймера, застойную сердечную недостаточность и псориаз (DinaRello, С.A. et al., Rev. Infect. Diseases 1984, 6:51; Salituro et al., Curr. Med. Chem. 1999, 6:807-823; Henry et al., Drugs Fut. 1999, 24: 1345-1354). Принятым терапевтическим подходом к потенциальному применению лекарств при указанных состояниях является уменьшение провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α (также называемый ФНОа) и интерлейкин-1β (ИЛ-1b).

Фосфодиэстераза 4

[0020] Фосфодиэстеразы (ФДЭ), специфические к циклическим нуклеотидам, представляют собой группу ферментов, катализирующих гидролиз различных циклических нуклеозидмонофосфатов (включая цАМФ и цГМФ). Указанные циклические нуклеотиды действуют как вторичные переносчики информации в клетках и как переносчики информации, передающие импульсы от рецепторов на поверхности клеток, связывающих различные гормоны и нейротрансмиттеры. Действие ФДЭ заключается в регуляции уровеня циклических нуклеотидов в клетках и поддержании гомеостаза циклических нуклеотидов за счет распада указанных циклических нуклеотидов, что приводит к прекращению осуществления их роли переносчиков информации.

[0021] Ферменты ФДЭ сгруппированы в одиннадцать семейств в соответствии с их специфичностью к гидролизу цАМФ или цГМФ, их чувствительностью к регуляции кальцием, кальмодулином или цГМФ, и их селективным ингибированием различными соединениями. Например, ФДЭ1 стимулируется Са²⁺/калмодулином. ФДЭ2 является цГМФ-зависимой и обнаружена в сердце и надпочечниках. ФДЭ3 является цГМФ-зависимой, при этом ингибирование указанного фермента создает положительное ионотропное действие. ФДЭ4 является цАМФ-специфической, а ее ингибирование вызывает расслабление дыхательных путей, противовоспалительное и антидепрессантное действие. ФДЭ5, вероятно, важна для регуляции содержания цГМФ в гладкой мускулатуре сосудов, и поэтому ингибиторы ФДЭ5 могут обладать сердечно-сосудистым действием. Поскольку ФДЭ обладают индивидуальными биохимическими свойствами, возможно, что они являются субъектами множества различных форм регуляции.

[0022] ФДЭ4 распознают по различным кинетическим свойствам, включая низкую константу Михаэлиса для цАМФ и чувствительность к некоторым лекарственным средствам. Семейство ферментов ФДЭ4 состоит из четырех генов, которые образуют четыре изоформы фермента ФДЭ4, обозначаемые ФДЭ4А, ФДЭ4 В, ФДЭ4С, и ФДЭ4 D [См.: Wang et al., ExpR^ession, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes А, В, C, and D, Biochem. Biophys. R^es. Comm., 234, 320 324 (1997)]. Кроме того, были идентифицированы различные сплайсированные варианты каждой из изоформ ФДЭ4.

[0023] Изоферменты ФДЭ4 локализованы в цитозоле клеток и не связаны ни с какими известными мембранными структурами. Изоферменты ФДЭ4 специфически инактивируют цАМФ путем катализа его гидролиза до аденозин-5'-монофосфата (АМФ). Регуляция активности цАМФ важна для многих биологических процессов, включая воспаление и память. Ингибиторы изоферментов ФДЭ4, такие как ролипрам (rolipram), пикламиласт (piclamilast), CDP-840 и арифло (ariflo) являются мощными противовоспалительными агентами и поэтому могут применяться для лечения заболеваний, обусловленных воспалением, таких как астма и артрит. Дополнительно, ролипрам улучшает когнитивные способности у крыс и мышей в парадигмах обучения.

[0024] Соединения, способные ингибировать вышеописанные биологические молекулы или лечить заболевания, в которых участвуют указанные биологические молекулы, могут являться значительным достижением в данной области техники.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0025] Согласно первому аспекту настоящего изобретения, предложено соединение согласно настоящему изобретению. Согласно примеру реализации, указанное соединение описано в настоящей заявке или представляет собой фармацевтически приемлемую соль описанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует формуле, приведенной в настоящем описании. Согласно примеру реализации, указанное соединение выбрано из D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, DUO, Dill, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D226, D227, D228 и D229.

[0026] Согласно второму аспекту настоящего изобретения, предложено соединение и соли указанного соединения, обладающие структурой согласно формуле:

где R* представляет собой член, выбранный из Н, отрицательного заряда и положительно заряженного противоиона. X представляет собой член, выбранный из CR^a, CR^b и N. R^a представляет собой член, выбранный из CN, -C(O)NR¹R², и -С (О)OR³. R^b и R^c представляют собой члены, независимо выбранные из Н, OR⁴, NR⁴R⁵, SR⁴, -S(O)R⁴, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁴R⁵, -С(O)R⁴, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁴R⁵, нитро, галогена, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила, причем каждый из R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют собой члены, независимо выбранные из Н, нитро, галогена, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R³ представляет собой член, выбранный из Н и замещенного или незамещенного алкила. Существует условие, что R¹ и R², вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, объединены с образованием 5-7-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца. Существует условие, что R⁴ и R⁵, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, объединены с образованием 5-7-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца. Существует условие, что R^b и R^c не могут одновременно представлять собой Н. Существует условие, что R^a и R^b возможно соединены с образованием 5-8-членного кольца, содержащего две оксогруппы.

[0027] Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические составы и способы получения и применения соединений согласно настоящему описанию.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0028] На ФИГ.1 показаны примеры соединений согласно настоящему изобретению.

[0029] На ФИГ.2 показаны примеры соединений согласно настоящему изобретению.

[0030] На ФИГ.3 и 4 показаны примеры соединений согласно настоящему изобретению.

[0031] На ФИГ.5 показаны примеры соединений согласно настоящему изобретению.

[0032] На ФИГ.6 показаны примеры соединений согласно настоящему изобретению.

[0033] На ФИГ.7 показаны примеры соединений согласно настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Определения и сокращения

[0034] В настоящем описании формы единственного числа включают указание на множественное число, если иное явно не предписано контекстом. Например, ссылка на «активный агент» включает как единственный активный агент, так и два или несколько различных активных агентов в комбинации. Следует понимать, что настоящее описание не ограничено конкретными дозированными формами, носителями, или тому подобное, указанными в настоящем описании, и как таковое может быть изменено.

[0035] Сокращения, применяемые в настоящем описании, в общем случае соответствуют своим общепринятым значениям в химической и биологической областях.

[0036] Использовали следующие сокращения: водн. - водный; HATU - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; EDCI - N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид; мета-СРВА - 3-хлорпероксибензойная кислота; экв. - эквивалент; DIAD - диизопропилазодикарбоксилат; ДМФА - N,N-диметилформамид; ДМСО - диметилсульфоксид; АсОН - уксусная кислота; NaCNBH₃ - цианоборогидрид натрия; к.т. - комнатная температура; ТГФ - тетрагидрофуран; Вос₂O - ди-грет-бутил дикарбонат; МеОН - метанол; EtOH - этанол; ТФУК - трифторуксусная кислота; DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин; РrОН - 1-пропанол; 1-РrОН - 2-пропанол; т.пл. - температура плавления; НММ - N-метилморфолин; B₂pin₂ - бис(пинаколато)диборон; O/N - в течение ночи; BzOOH - бензоилпероксид; ТГП - тетрагидропиранил; Ас - ацетил; ПТСК - пара-толуолсульфоновая кислота; Руr. - пиридин; Cbz - бензилоксикарбонил; ПМБ - п-метоксибензил; ДГП - дигидропиран; КСК - камфорсульфоновая кислота; ЦТАБ - цетилтриметиламмонийбромид; насыщ. - насыщенный; Сy - циклогексил; Рh - фенил; Аr - арил.

[0037] «Соединение согласно настоящему изобретению» в настоящем описании относится к соединениям, рассматриваемым в настоящем описании, солям (таким как фармацевтически приемлемые соли), пролекарствам, сольватам и гидратам указанных соединений.

[0038] «Ингибирование» и «блокирование», употребляемые в настоящем описании взаимозаменяемо, относятся к частичной или полной блокаде экспрессии воспалительного цитокина при помощи способа согласно настоящему изобретению, что приводит к уменьшению количества указанного цитокина в организме животного.

[0039] Если замещающие группы определены их традиционными химическими формулами, написанными слева направо, они равным образом включают химически идентичные заместители, которые могут быть получены при написании указанной структуры справа налево, например, -СН₂О- следует понимать как включающий также и -ОСН₂-.

[0040] Термин «поли» в настоящем описании означает по меньшей, мере 2. Например, ион поливалентного металла представляет собой ион металла, обладающий валентностью по меньшей мере 2.

[0041] «Группа» относится к радикалу молекулы, который присоединен к другой группе.

[0042] Символ , используемый в качестве связи или изображенный перпендикулярно связи, указывает на точку, в которой показанный остаток присоединен к остальной части молекулы.

[0043] Термин «алкил», отдельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, линейную или разветвленную цепь, или циклический углеводородный радикал, или комбинацию указанных радикалов, который может быть полностью насыщенным, моно- или полиненасыщенным, и может включать двух- и многовалентные радикалы, имеющие указанное число атомов углерода (т.е., C₁-С₁₀ обозначает от одного до десяти атомов углерода). Согласно некоторым из вариантов реализации, термин «алкил» обозначает линейную или разветвленную цепь, или комбинацию указанных цепей, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной, и может включать двух- и многовалентные радикалы. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, без ограничения, такие группы как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, я-гексила, н-гептила, н-октила, и тому подобное. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой такую группу, которая содержит одну или несколько двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, без ограничения, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил, и более высокие гомологи и изомеры.

[0044] Термин «незамещенный алкил» включает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, без ограничения, такие группы как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, вгор-бутил, н-пентил.

[0045] Термин «алкилен» отдельно или как часть другого заместителя обозначает двухвалентный радикал, полученный из алкана, в качестве примера, без ограничения, -СН₂СН₂СН₂СН₂-, и дополнительно включает группы, описанные ниже как «гетероалкилен». Обычно алкильная (или алкиленовая) группа может содержать от 1 до 2 4 атомов углерода, причем группы, содержащие 10 или менее атомов углерода, согласно настоящему изобретению являются предпочтительными. «Низший алкил» или «низший алкилен» представляет собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепью, как правило, содержащую восемь или менее атомов углерода.

[0046] Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) в настоящем описании использованы в их общепринятом смысле, и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно.

[0047] Термин «гетероалкил», отдельно или в комбинации с другим термином, обозначает, если не указано иное, стабильно линейный или с разветвленной цепью или циклический углеводородный радикал, или комбинацию указанных радикалов, содержащий указанное число атомов углерода и, по меньшей мере, один гетероатом. Согласно некоторым из вариантов реализации, термин «гетероалкил», отдельно или в комбинации с другим термином, обозначает стабильную линейную или разветвленную цепь, или комбинацию указанных цепей, содержащую указанное число ат