Сокристаллы трамадола и коксибов

Сокристаллы трамадола и коксибов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к сокристаллам трамадола и NSAID (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), подобных коксибам, способам их получения и видам их применения в качестве лекарственных средств или в фармацевтических препаративных формах, конкретнее, для лечения боли.

Боль представляет собой комплексную реакцию, которая функционально классифицировалась на сенсорные, вегетативные, двигательные и аффективные компоненты. Сенсорный аспект включает информацию о локализации и интенсивности стимула, в то время как адаптивный компонент может рассматриваться как активация эндогенной модуляции боли и двигательное планирование для реакций избегания. Представляется, что аффективный компонент включает оценку неприятного болевого ощущения и угрозы стимула, а также негативных эмоций, запускаемых памятью и контекстом болевого раздражителя.

В целом, болевые состояния могут быть разделены на хронические и острые. Хроническая боль включает нейропатическую боль и хроническую воспалительную боль, например, при артрите, или боль неизвестного происхождения, как при фибромиалгии. Острая боль обычно вызывается повреждением не нервной ткани, например, повреждением ткани вследствие хирургического вмешательства или воспаления, или связана с мигренью.

Существует много лекарственных средств, которые, как известно, применяются при лечении или устранении боли. При боли часто в качестве анальгетиков используются опиоиды. Производные морфина показаны для лечения от умеренной до острой боли у людей. Анальгетический эффект получается посредством их действия на морфиновые рецепторы, предпочтительно, μ-рецепторы. Среди этих производных морфина могут быть указаны морфин, кодеин, петидин, декстропропоксифенметадон, ленефопан и другие.

Один из препаратов из класса морфиновых производных, который показал очень хорошие результаты при пероральном введении и который широко представлен на рынке, представляет собой трамадол, также имеющийся в виде физиологически приемлемой соли, в частности, в виде хлоргидрата. Трамадол, химическим названием которого является 2-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, имеет следующую формулу:

Трамадол

Данная структура проявляет наличие двух различных хиральных центров, и, таким образом, она может существовать в различных диастереоизомерах, среди которых трамадол представляет собой цис-диастереоизомер: (1R, 2R), или (1S, 2S), которые оба также известны как (+)-трамадол и (-)-трамадол, и которые оба различными путями способствуют его активности.

Из уровня техники представляется, что данное соединение не является ни полностью подобным опиоидам, ни не отличным от опиоидов. Некоторые исследования продемонстрировали, что трамадол представляет собой опиоидный агонист, тогда как клинический опыт указывает на то, что он не вызывает многих типичных побочных эффектов опиоидных агонистов, например, подавления дыхания, запора или привыкания.

Опиоиды, вследствие их недостатков, не всегда могут вводиться повторно или в более высоких дозах в качестве анальгетиков для лечения боли. Побочные эффекты опиоидов известны в данной области, включая, например, публикацию J. Jaffe in "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8^th edition; Gilman et al.; Pergamon Press, New York, 1990, Chapter 22, p. 522-573.

Поэтому было предложено комбинировать опиоиды с другими лекарственными средствами, которые не являются опиоидными анальгетическими средствами, для снижения количества опиоидов, требуемого для получения эквивалентной степени анальгезии. Сообщалось, что среди этих комбинаций, особый интерес представляет ассоциация трамадола с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID) (EP-0546676).

Таким образом, целью настоящего изобретения было обеспечение нового средства улучшения свойств трамадола, в частности, в отношении лечения боли, путем предоставления новых лекарственных форм трамадола.

Особенно желательные усовершенствования/преимущества новой лекарственной формы включали бы:

- улучшение физико-химических свойств новой лекарственной формы для содействия составлению препаративных форм, изготовлению или для усиления всасывания и/или биодоступности:

таким образом, обеспечивая

- повышенную активность, по сравнению с основанием или гидрохлоридом трамадола; или

- предоставление формы трамадола с еще одним активным средством, самостоятельно оказывающим благоприятный фармакологический эффект, таким образом, обеспечивая возможность получения высокоэффективного соотношения дозы/массы конечного активного действующего начала, или даже

- обеспечение возможности применения более низкой терапевтической дозы и трамадола, и еще одного активного средства, NSAID-коксиб, или обоих;

- наличие синергического эффекта посредством комбинации трамадола и еще одного активного средства, NSAID-коксиба, в одной и той же новой лекарственной форме; или

кроме того,

- удаление или уменьшение горького вкуса трамадола;

- обеспечение легкого получения, легкого изготовления, или

- обеспечение большей гибкости при получении состава или содействие получению его препаративной формы,

- наличие высокой растворимости, таким образом, обеспечение более высоких скоростей растворения, в частности, при растворении в водной физиологической среде, или

- повышение устойчивости сокристалла, по сравнению с физической смесью трамадола/активного средства (NSAID-коксиба) в таком же соотношении;

- обеспечение возможности использования новых путей введения;

а также

- при необходимости, обеспечение возможности комбинирования трамадола с химически обычно несовместимым активным средством в одной и той же лекарственной форме или даже в непосредственном контакте без необходимости отделения трамадола;

или, наконец

- минимизацию/снижение побочных эффектов, в частности, тяжелых побочных эффектов, связанных с трамадолом.

Другие желательные усовершенствования/преимущества новой лекарственной формы включали бы активность при заболеваниях или симптомах, представляющих собой или связанных с болью и ее подтипами, в частности, тех, при которых современное лечение неэффективно, таких как ишиас или плечелопаточный периартрит, или боль, связанная с центральной сенсибилизацией (центральный болевой синдром).

Наиболее желательно, новые лекарственные формы должны комбинировать более чем одно, а лучше большинство, из этих преимуществ.

Данная цель была достигнута предоставлением новых сокристаллов трамадола. Было обнаружено, что трамадол был способен образовывать сокристаллы с NSAID, подобных коксибу, в частности, с целекоксибом. Данные сокристаллы проявляют улучшенные свойства по сравнению с одним трамадолом, а также высокую анальгетическую активность. Полученные таким образом сокристаллы имеют специфическую стехиометрию. В соответствующих обстоятельствах, еще одним преимуществом данных новых твердых лекарственных форм является возможное достижение некоторой модуляции фармакологических эффектов. Хотя в целом в течение ряда лет признавалось, что API (Активные Фармацевтические Ингредиенты), подобные трамадолу, образуют кристаллические полиморфы, сольваты, гидраты и аморфные формы, мало известно о том, какие API образуют сокристаллы. Сокристаллы представляют собой специфический тип кристаллической формы, которые предоставляют новый путь модуляции формы API и, таким образом, модуляции свойств API. Сокристаллы содержат API и по меньшей мере один другой компонент, которые кристаллизуются вместе. Выбор другого компонента помогает определить, образуется ли сокристалл, и какие свойства будет иметь сокристалл. Точно так же как полиморф, сольват, гидрат или аморфная форма API может модулировать устойчивость, растворимость и гигроскопичность, сокристалл может модулировать те же свойства.

Таким образом, основной целью настоящего изобретения является сокристалл, содержащий трамадол или в виде свободного основания, или в виде физиологически приемлемой соли, и по меньшей мере один NSAID/коксиб.

Коксибы являются представляющими большой интерес NSAID для образования сокристалла с трамадолом. Они представляют собой селективные ингибиторы COX-2. Наиболее важным из них является имеющийся в продаже целекоксиб. Его химическим названием является 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид. Он имеет эмпирическую формулу C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S.

Целекоксиб

NSAID, подобные коксибам, обладают анальгетической активностью при ряде болевых синдромов. Основой их активности является ингибирование циклооксигеназы (COX), одним из двух видов активности простагландин-эндопероксид синтазы (PGHS). Она является ключевым ферментом в пути метаболизма простагландинов.

Используемый в настоящем описании термин «лекарственная форма (трамадола)» определяется как любая форма (соль, аморфный кристалл, раствор, дисперсия, смесь и т.д.), которую может принимать трамадол и которая может быть включена в состав фармацевтической препаративной формы, используемой в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или симптома, в частности, боли.

Используемый в настоящем описании термин «сокристалл» определяется как кристаллический материал, содержащий два или более соединений при температуре окружающей среды (от 20 до 25°C, предпочтительно, 20°C), из которых по меньшей мере два удерживаются вместе слабым взаимодействием, где по меньшей мере одно из соединений представляет собой вещество, образующее сокристалл. Слабое взаимодействие определяется как взаимодействие, которое не является ни ионным, ни ковалентным, и включает, например: водородные связи, силы Ван-дер-Ваальса и π-π взаимодействия. Сольваты трамадола, которые дополнительно не содержат соединение, образующее сокристалл, не представляют собой сокристаллы по настоящему изобретению. Однако сокристаллы могут включать одну или более молекул сольватов в кристаллической решетке. Именно в интересах ясности, здесь следует подчеркнуть различие между кристаллической солью и сокристаллом. API, связанный с другим соединением, образующим соль посредством ионного взаимодействия, может считаться одним «соединением» в соответствии с изобретением, но оно само не может считаться двумя соединениями.

В научной литературе в настоящее время проводится некоторая дискуссия по должному применению слова «сокристалл» (см., например, Desiraju, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(82), 466-467 и Dunitz, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(91), 506). В недавно опубликованной статье Zawarotko (Zwarotko, Crystal Growth & Design, Vol. 7, №. 1, 2007, 4-9) дано определение сокристалла, которое совпадает с определением, приведенным выше, и, таким образом, является определением «сокристалла» в соответствии с данным изобретением. В соответствии с этой статьей, «сокристалл представляет собой многокомпонентный кристалл, в котором все компоненты являются твердыми в условиях окружающей среды, когда они представлены в их чистой форме. Данные компоненты состоят из молекулы-мишени или иона и молекулы (молекул), образующих молекулярный сокристалл; при нахождении в сокристалле, они сосуществуют на молекулярном уровне внутри одного кристалла».

Используемый в настоящем описании термин «молекула, образующая сокристалл» определяется как молекула, являющаяся активным агентом, выбранным из NSAID/коксибов, и с которой трамадол способен образовывать сокристаллы.

«Активные средства» представляют собой API, которые проявляют фармацевтический эффект и, таким образом, могут быть идентифицированы как являющиеся фармацевтически активными. В более узком смысле, данное определение охватывает все API, имеющиеся в продаже или проходящие клиническое испытание в качестве средств для лечения заболеваний. «Активные средства с анальгезирующей активностью» представляют собой API (активные фармацевтические ингредиенты), которые проявляют эффективность на хорошо известных экспериментальных моделях боли у животных и, таким образом, могут быть идентифицированы как являющие анальгетиками. В более узком смысле, данное определение охватывает все API, имеющиеся в продаже или проходящие клиническое испытание в качестве средств для мечения, включая индикацию, подпадающую под определение боли, включая также мигрень. Данные индикаторы могут включать острую боль, хроническую боль, нейропатическую боль, гиперальгезию, аллодинию или раковую боль, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию, остеоартрит или фибромиалгию, и все их субформы. Примеры «активных средств с анальгезирующей активностью» включают NSAID, подобный целекоксибу или трамадолу и его N-десметиловому метаболиту.

«Боль» определяется Международной Ассоциацией по Исследованию Боли (IASP) как «неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с действительным или возможным повреждением ткани, или описанное с точки зрения такого повреждения» (IASP, Classification of chronic pain (Классификация хронической боли), 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). Даже хотя боль всегда субъективна, ее причины или синдромы могут быть классифицированы. Одна классификация для обозначения подтипов боли могла бы разделить общий болевой синдром на подтипы острой и хронической боли или - в соответствии с интенсивностью боли - на слабую, умеренную и сильную боль. В других определениях общий болевой синдром также делится на «ноцицептивный» (вызванный активацией ноцицепторов), «нейропатический» (вызванный повреждением или нарушением функции нервной системы) и боль, связанную с центральной сенсибилизацией (синдром центральной боли).

В соответствии с IASP, «аллодиния» определяется как «боль вследствие стимула, который обычно не провоцирует боль» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). Даже хотя симптомы аллодинии наиболее вероятно ассоциированы как симптомы нейропатической боли, это необязательно происходит в действительности, так что имеются симптомы аллодинии, не связанные с нейропатической болью, в то же время вызывая в некоторых областях аллодинию шире, чем нейропатическую боль.

IASP, кроме того, выводит следующие различия между «аллодинией», «гиперальгезией и «гиперпатией» (IASP, Classification of chronic pain, 2^ndEdition, IASP Press (2002), 212):

Аллодиния	Сниженный порог	Стимул и тип реакции различаются
Гиперальгезия	Увеличенная реакция	Стимул и скорость реакции одинаковые
Гиперпатия	Повышенный порог: увеличенная реакция	Стимул и скорость реакции могут быть одинаковыми или различными

В соответствии с IASP, «нейропатия» определяется как «первичное поражение или дисфункция нервной системы» (IASP, Classification of chronic pain, 2^ndEdition, IASP Press (2002), 21 1). Нейропатическая боль может иметь центральное или периферическое происхождение.

«Ишиас» или «седалищный неврит» определяется в настоящем описании как набор симптомов, включающих боль, которые происходят в результате раздражения седалищного нерва или его корешков.

«Плечелопаточный периартрит» или «адгезивный капсулит» определяется в настоящем описании как симптом, при котором соединительная ткань, окружающая плечевой сустав или сама капсула плечевого сустава, вызывает хроническую боль, и при этом сустав становится воспаленным и тугоподвижным.

«Анкилозирующий спондилит» или «болезнь Бехтерева» представляет собой хронический, воспалительный артрит и аутоиммунное заболевание. Он главным образом поражает суставы позвоночника и крестцово-подвздошные сочленения таза, вызывая в конечном счете консолидацию позвонков.

«Боль, связанная с центральной сенсибилизацией»/«центральный болевой синдром» определяется в данной заявке как неврологическое состояние, вызванное повреждением или дисфункцией центральной нервной системы (ЦНС), которая включает мозг, мозговой ствол и спинной мозг. Данный синдром, наряду с другими причинами, может быть вызван инсультом, рассеянным склерозом, опухолями, эпилепсией, травмой мозга или спинного мозга или болезнью Паркинсона.

«Ноцицептивная боль» определяется как тип боли, вызванной активацией ноцицепторов. Она может быть разделена на соматическую и висцеральную боль. «Висцеральная боль» представляет собой боль, в целом исходящую из органов, тогда как «глубокая соматическая боль» исходит из связок, сухожилий, костей, кровеносных сосудов, фасций и мышц.

В одном варианте осуществления сокристалла в соответствии с изобретением, NSAID/коксиб(ы) выбирают таким образом, чтобы при сравнении или с одним трамадолом, или со смесью трамадола и соответствующего активного средства (средств)/коксиба:

- увеличилась растворимость сокристалла; и/или

- увеличилась реакция на дозу сокристалла; и/или

- увеличилась эффективность сокристалла; и/или

- увеличилось растворение сокристалла; и/или

- увеличилась биодоступность сокристалла; и/или

- увеличилась устойчивость сокриталла; и/или

- уменьшилась гигроскопичность сокристалла; и/или

- уменьшилось разнообразие формы сокристалла; и/или

- модулировалась морфология сокристалла.

«Смесь трамадола и соответствующего активного средства (средств)» определяется как смесь рассматриваемого активного средства или средств (NSAID/коксиба) с трамадолом, которая представляет собой лишь физическую смесь без каких-либо соединяющих сил между соединениями и, таким образом, не включает ни соли, ни другого сокристалла.

В еще одном варианте осуществления NSAID, представляющий собой коксиб, выбран из целекоксиба, эторикоксиба, лумиракоксиба, парекоксиба, рофекоксиба, вальдекоксиба и цимикоксиба.

В еще одном варианте осуществления сокристалла в соответствии с изобретением, NSAID, представляющий собой коксиб, выбран из:

- Целекоксиба,

- Эторикоксиба,

- Лумиракоксиба,

- Парекоксиба,

- Рофекоксиба,

- Вальдекоксиба или

- Цимикоксиба.

Другой особенно предпочтительный аспект изобретения относится к сокристаллу в соответствии с изобретением, где NSAID, представляющий собой коксиб, представляет собой целекоксиб или его соли.

Другой вариант осуществления относится к сокристаллу в соответствии с изобретением, где трамадол представляет собой (-)-трамадол или (+)-трамадол или его соль.

Другой вариант осуществления относится к сокристаллу в соответствии с изобретением, где трамадол представляет собой (рац)-трамадол или его соль.

Особенно предпочтительно фармацевтическое соединение, содержащее трамадол и целекоксиб, предпочтительно фармацевтическое соединение, содержащее (рац)-трамадол·HCl и целекоксиб.

Как более подробно иллюстрируется ниже, трамадол, и в частности, рацемат, образует сокристаллы с целекоксибом. В целом, полученные сокристаллы имеют специфическую стехиометрию, которая зависит от структуры каждого образующего сокристалл NSAID. В данном специфическом случае сокристалла между (пац)-трамадолом и целекоксибом, являющимся молекулой, образующей сокристалл, молекулярное соотношение между трамадолом и целекоксибом составляет 1 к 1.

Термин «соль» следует понимать как обозначающий любую форму трамадола или NSAID/коксиба в соответствии с изобретением, в котором это предполагает ионную форму или то, что она заряжена и соединена с противоионом (катионом или анионом) или находится в растворе. Под этим следует также понимать комплексы трамадола или NSAID/коксиба с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, которые образованы через ионные взаимодействия. Это также включает физиологически приемлемую соль.

Термин «сольват» в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как обозначающий любую форму трамадола или NSAID/коксиба, в которой соединение прикрепилось к нему посредством не ковалентного связывания другой молекулы (наиболее вероятно, полярного растворителя), в частности, включая гидраты и спиртовые сольваты, например, сольват с метанолом.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, сокристалл в соответствии с изобретением выбран из:

- сокристалла, содержащего (рац)-трамадол либо в виде свободного основания, либо в виде физиологически приемлемой соли и целекоксиб;

- сокристалла, содержащего (+)-трамадол либо в виде свободного основания, либо в виде физиологически приемлемой соли и целекоксиб;

- сокристалла, содержащего (-)-трамадол либо в виде свободного основания либо в виде физиологически приемлемой соли и целекоксиб; или предпочтительно

- сокристалла, содержащего (рац)-трамадол·HCl (гидрохлорид трамадола) и целекоксиб.

В особенно предпочтительном варианте осуществления сокристаллов в соответствии с изобретением, сокристалл образован из (рац)-трамадола или в виде свободного основания, или в виде физиологически приемлемой соли и целекоксиба, предпочтительно из (рац)-трамадола·HCl и целекоксиба.

В особенно предпочтительном варианте осуществления этих выбранных сокристаллов, соотношение между (рац)-трамадолом·HCl и целекоксибом составляет 1:1.

В предпочтительном варианте осуществления сокристалла с молекулярным соотношением между (рац)-трамадолом·HCl и целекоксибом 1:1, в соответствии с изобретением, сокристалл проявляет тип порошковой рентгеновской дифракции с пиками [2θ] на 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21,8, 22,1, 22,6, 22,7, 23,6, 24,1, 24,4, 25,2, 26,1, 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1, 29,1, 29,9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36,2 и 37,2 [°].

Величины 2θ были получены с использованием облучения меди (Cu_Kα1 1,54060 Å).

В предпочтительном варианте осуществления сокристалла с молекулярным соотношением между (рац)-трамадолом·HCl и целекоксибом 1:1 в соответствии с изобретением, сокристалл проявляет тип трансформации Фурье инфракрасных спектров с полосами поглощения при 3481,6 (м), 3133,5 (м), 2923,0 (м), 2667,7 (м), 1596,0 (м), 1472,4 (м), 1458,0 (м), 1335,1 (м), 1288,7 (м), 1271,8 (м), 1168,7 (с), 1237,3 (м), 1168,7 (с), 1122,6 (с), 1100,9 (м), 1042,2 (м), 976,8 (м), 844,6 (м), 820,1 (м), 786,5 (м) 625,9 (м) см^-1.

В предпочтительном варианте осуществления сокристалла с молекулярным соотношением между (рац)-трамадолом·HCl и целекоксибом 1:1 в соответствии с изобретением, сокристалл имеет орторомбовидную элементарную ячейку со следующими размерами:

a=11,0323(7) Ǻ

b=18,1095(12) Ǻ

c=17,3206(12) Ǻ

В предпочтительном варианте осуществления сокристалла с молекулярным соотношением между (рац)-трамадолом·HCl и целекосибом 1:1, в соответствии с изобретением, эндотермический острый пик сокристалла, соответствующий точке плавления, имеет начало при 164°C.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, включающему стадии:

(a) растворения или суспендирования NSAID, подобного коксибу, в растворителе; необязательно нагревания раствора или дисперсии до температуры выше температуры окружающей среды и ниже точки кипения раствора или дисперсии;

(b) растворения в растворителе вместе с трамадолом либо в виде свободного основания, либо соли или после, или перед стадией (a);

(c) добавления раствора, полученного на стадии (b), к раствору, полученному на стадии (a), и смешивания их;

(d) охлаждения до температуры окружающей среды смеси раствора/дисперсии, полученной на стадии (c);

(e) возможного выпаривания части или всего растворителя; и

(f) отделения фильтрацией полученных сокристаллов.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, включающему стадии:

(a) растворения или суспендирования NSAID, подобного коксибу, в растворителе; необязательно нагревания раствора или дисперсии до температуры выше температуры окружающей среды и ниже точки кипения раствора или дисперсии;

(b) растворения в растворителе вместе с трамадолом либо в виде свободного основания, либо соли или после, или перед стадией (a), необязательно в комбинации со стадией (a), растворением трамадола уже вместе с NSAID, подобным коксибу, на стадии (a);

(c) необязательно добавления раствора, полученного на стадии (b), к раствору, полученному на стадии (a), и смешивания их;

(d) необязательно добавления растворителя к раствору, полученному на стадии (a), (b) или (c), и смешивания их;

(e) охлаждения до температуры окружающей среды или ниже нее смеси раствора/дисперсии, полученной на стадии (a), (b), (c) или (d);

(f) возможного выпаривания части или всего растворителя; и

(g) отделения фильтрацией полученных сокристаллов.

«Температура окружающей среды» определяется в настоящем описании как температура от 20 до 25°C, предпочтительно составляющая 20°C.

Растворители, которые могут использоваться в данных способах, включают воду или органические растворители, предпочтительно растворители, выбранные из ацетона, изобутилацетата, ацетонитрила, этилацетата, 2-бутанола, диметилкарбоната, хлорбензола, бутилэфира, диизопропилэфира, диметилформамида, этанола, воды, гексана (также циклогексана), изопропанола, метилэтилкетона (также метилизобутилкетона), метанола, простого метил-трет-бутилового эфира, 3-пентанона, толуола и 1,1,1-трихлорэтана, наиболее предпочтительно, включая спирты, подобные этанолу. Предпочтительно, но не обязательно, чтобы растворители на стадиях (a) и (c) были идентичными.

Молекулярное соотношение между трамадолом и NSAID, подобным коксибу, находится в диапазоне от 4:1 до 1:4, предпочтительно от 3:1 до 1:3, и более предпочтительно от 1:1 до 1:2.

Предпочтительно, раствор трамадола на стадии (b) имеет концентрацию от 3 M до 0,01 M.

Части сокристалла в соответствии с изобретением представляют собой хорошо известные лекарственные средства с анальгетическими свойствами, иногда применяемые в течение длительного времени во всем мире. Вследствие этого, еще одной целью настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее сокристалл в соответствии с изобретением.

Таким образом, изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере один сокристалл в соответствии с изобретением, как описано выше, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество сокристалла в соответствии с изобретением в физиологически приемлемой среде.

Ассоциация двух активных действующих начал в одном и том же кристалле проявляет несколько преимуществ. Будучи связанными, они часто ведут себя как одна химическая структурная единица, таким образом способствуя лечению, составлению препаративных форм, дозировке и т.д. В дополнение к этому, при том, что и трамадол, и NSAID, подобное коксибу, являются активными анальгетиками, указанные сокристаллы очень полезны при лечении боли, в частности, также не теряя какой-либо активности/массы при добавлении фармакологически бесполезных противоионов, как в солях без API. Кроме того, два активных действующих начала дополняют друг друга при лечении, в частности, боли, но возможно также и различных других заболеваний или симптомов. Таким образом, сокристаллы в соответствии с изобретением комбинируют большое число преимуществ относительно предшествующего уровня техники.

Другое преимущество состоит в том, что, как представляется, ассоциация двух активных действующих начал в один необычный вид обеспечивает возможность обеспечения лучшей фармакокинетики/фармакодинамики (PKPD), включая также лучшее проникновение через гематоэнцефалический барьер, что содействует лечению боли.

В целом, в большинстве вариантов осуществления, в которых применяются сокристаллы трамадола (например, для лечения боли и т.д.), данные сокристаллы были бы включены в удобную фармацевтическую препаративную форму или лекарственное средство. Соответственно, желательным преимуществом сокристала трамадола было бы проявление улучшенных фармацевтических свойств и признаков, особенно по сравнению со свободным основанием или трамадолом гидрохлоридом. Таким образом, сокристалл трамадола в соответствии с изобретением должен желательно проявлять по меньшей мере один, предпочтительно несколько, из следующих признаков:

- иметь очень маленький размер частиц, например, от 300 мкм или менее; или

- быть и/или оставаться по существу лишенным агломератов; или

- быть менее или не очень гигроскопичным; или

- содействовать составлению препаративных форм контролируемого высвобождения или немедленного высвобождения; или

- иметь высокую химическую устойчивость; или

при введении пациенту

- уменьшать вариабельность содержания в крови между индивидами и у одного индивида; или

- проявлять высокую скорость всасывания (например, увеличивать содержание в плазме или AUC (площадь под кривой концентрации в крови); или

- проявлять высокую максимальную концентрацию в плазме (т.е., C_max); или

- проявлять укороченное время до пика концентрации лекарственного средства в плазме (t_max); или

- проявлять изменения периода полувыведения соединения (t_1/2), в зависимости от того, в какую сторону данное изменение предпочтительно направлено.

Лекарственное средство или фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в любой форме, подходящей для применения у людей и/или животных, предпочтительно у людей, включая маленьких детей, детей более старшего возраста и взрослых, и могут быть получены стандартными процедурами, известными специалистам в данной области. Лекарственное средство по настоящему изобретению может, например, вводиться парентерально, включая внутримышечную, внутрибрюшинную или внутривенную инъекцию, чресслизистое или сублингвальное применение; или перорально, включая введение в виде таблеток, пилюль, гранул, капсул, пастилок, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, аэрозолей или в виде порошковой формы с восстановленным влагосодержанием жидкой средой.

Обычно лекарственные средства в соответствии с настоящим изобретением могут содержать 1-60% масс. одного или более сокристаллов, определенных в настоящем описании, и 40-99% масс. одного или более вспомогательных веществ (добавок/эксципиентов).

Композиции по настоящему изобретению могут также вводиться местно или посредством суппозиториев.

Суточная дозировка для людей и животных может варьироваться в зависимости от факторов, которые основаны на соответствующих видах или других факторах, таких как возраст, пол, масса тела или степень заболевания и т.д. Суточная дозировка для людей предпочтительно находится в диапазоне от 5 до 500 миллиграмм трамадола, подлежащих введению в течение одного или нескольких приемов в день.

Еще один аспект изобретения относится к применению сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит или фибромиалгию. Таким образом, изобретение также относится к применению сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, при получении лекарственного средства для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит или фибромиалгию. Еще один аспект изобретения относится к применению сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, боли от сильной до умеренной, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Таким образом, изобретение также относится к применению сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, при получении лекарственного средства для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, боли от сильной до умеренной, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Еще один аспект изобретения относится к сокристаллу в соответствии с изобретением, как описано выше, для (применения при) лечении боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит или фибромиалгию. Еще один аспект изобретения относится к сокристаллу в соответствии с изобретением, как описано выше, для (применения при) лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, боли от сильной до умеренной, гиперальгезии, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Предпочтительно, эти виды применения обеспечиваются в форме лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, как описано выше.

Еще один аспект изобретения относится к сокристаллу в соответствии с изобретением, как описано выше, для (применения при) лечения боли или предпочтительно острой боли, хронической боли (острой и хронической боли), нейропатической боли, ноцицептивной боли (висцеральной и/или соматической боли), незначительной и от сильной до умеренной боли, гиперальгезии, боли, связанной с центральной сенсибилизацией, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию и остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Еще один аспект изобретения относится к применению сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, для лечения боли, предпочтительно острой боли или предпочтительно острой боли, хронической боли (острой и хронической боли), нейропатической боли, ноцицептивной боли (висцеральной и/или соматической боли), незначительной и от сильной до умеренной боли, гиперальгезии, боли, связанной с центральной сенсибилизацией, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию и остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Таким образом, изобретение также относится к применению сокристалла в соответствии с изобретением, как описано выше, при получении лекарственного средства для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли (острой и хронической боли), нейропатической боли, ноцицептивной боли (висцеральной и/или соматической боли), незначительной и от сильной до умеренной боли, гиперальгезии, боли, связанной с центральной сенсибилизацией, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию и остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса. Предпочтительно, данные виды применения обеспечиваются в форме лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, как описано выше.

Виды применения сокристалла в соответствии с изобретением (описанным выше) или соответствующий способ лечения (описанный ниже) предпочтительно связаны с болью, включая ноцицептивную боль (которая включает соматическую и висцеральную боль). Данные предпочтительные варианты осуществления изобретения могут быть также связаны с нейропатической болью и/или с болью, связанной с центральной сенсибилизацией (так называемым «центральным болевым синдромом»).

Виды применения сокристалла в соответствии с изобретением (описанным выше) или соответствующий способ лечения (описанный ниже) могут быть предпочтительно также связаны с острой и хронической болью.

Виды применения сокристалла в соответствии с изобретением (описанным выше) или соответствующий способ лечения (описанный ниже) м