Быстрое достижение и/или прекращение существенной стабильной доставки лекарственного средства

Быстрое достижение и/или прекращение существенной стабильной доставки лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет па основании предварительной заявки на патент США №61/277724, поданной 28 сентября 2009 года, в настоящее время находящейся в процессе рассмотрения, и предварительной заявки на патент США №61/358112, поданной 24 июня 2010 года, в настоящее время находящейся в процессе рассмотрения, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к органической химии, химии приготовления составов и химии пептидов, применительно к фармацевтическим исследованиям и разработкам. Аспекты настоящего изобретения включают, но не ограничиваются ими, способы лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в таком лечении. В одном из вариантов реализации указанное заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа.

Уровень техники

[0003] Разработано множество лекарственных форм и способов введения для доставки лекарственных средств млекопитающим, в частности, для доставки лекарственных средств людям (см., например, Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18^th edition, Published by Merck Sharp & Dohme Corp., Whitehouse Station, NJ). Указанные лекарственные формы включают, например, использование следующих путей введения: пероральный; инъекционный (например, внутривенно, внутримышечно, интратекально или подкожно); имплантационный (например, подкожно); и введение через кожу или слизистую оболочку (например, сублингвальиый, ректальный, вагинальный, внутриглазной, назальный, путем ингаляции в легкие, топический или трансдермальный). Каждый путь введения имеет конкретные цели, преимущества и недостатки.

[0004] Пероральный путь введения является наиболее распространенным и в целом считается наиболее удобным. Однако пероральное введение налагает некоторые ограничения, поскольку лекарственные средства, вводимые данным путем, подвергаются воздействию жестких условий в пищеварительной системе. Когда пероральный путь нельзя использовать, могут потребоваться другие пути введения.

[0005] Когда лекарственные средства приготовлены для введения путем инъекции (например, подкожного, внутримышечного, внутривенного или интратекального введения), лекарственное средство может быть приготовлено различным образом, включая составы, продлевающие абсорбцию лекарственного средства из места инъекции на часы, дни или дольше. Такие составы, как правило, применяют для подкожной инъекции. Продукты для инъекций, приготовленные в форме для пролонгированной доставки, как правило, не вводят так часто, как лекарственные средства для инъекций, имеющие более быструю абсорбцию. Подкожное введение применяют для многих белковых или пептидных лекарственных средств, поскольку указанные лекарственные средства при пероральном приеме, как правило, распадаются в условиях пищеварительной системы на неактивные формы. Подкожное введение лекарственного средства, как правило, требует частой самостоятельной инъекции, например, инъекций один или более раз в сутки, или один раз в неделю.

[0006] Когда необходим большой объем лекарственного продукта, внутримышечное введение в целом представляет собой предпочтительный путь введения. Как правило, внутримышечное введение лекарственных средств осуществляют путем инъекции в мышцу плеча, бедра или ягодицы. Скорость абсорбции лекарственного средства в кровоток в значительной степени зависит от кровоснабжения мышцы, т.е. чем больше кровоснабжение, тем быстрее абсорбируется лекарственное средство.

[0007] Для внутривенного введения лекарственного средства необходимо, чтобы игла была введена напрямую в вену. Лекарственное средство можно вводить в виде однократной дозы или путем непрерывной инфузии. Для инфузии раствор лекарственного средства доставляют либо с использованием гравитации (например, из складного пластикового пакета), либо с использованием инфузионного насоса через трубку, введенную в вену, обычно в предплечье. Внутривенная инъекция может быть более трудной для введения, чем, например, подкожная или внутримышечная инъекция, поскольку может быть трудным введение иглы или катетера в вену, лекарственные средства, как правило, должны быть смешаны в течение относительно короткого периода времени до начала введения, существует повышенный риск инфекции (например, гнойных инфекций в местах инъекций, вызванных отсутствием гигиены и/или отсутствием правильной асептической технологии), и с течением времени возникает повреждение периферических вен в виде рубцевания.

[0008] Когда лекарственные средства вводят путем внутривенной инъекции, медицинским работникам часто необходимо внимательно наблюдать за субъектами на предмет выявления признаков того, что лекарственное средство действует и что лекарственное средство не вызывает нежелательных побочных эффектов. Как правило, действие лекарственных средств, введенных внутривенно, длится в течение более коротких периодов времени, чем лекарственных средств, введенных путем подкожной инъекции или внутримышечной инъекции. Поэтому некоторые лекарственные средства должны быть введены путем непрерывной инфузии для обеспечения соответствующего терапевтического эффекта. Вследствие трудностей, связанных с внутривенным введением лекарственных средств, его чаще всего используют в больницах или учреждениях с квалифицированным уходом; его редко используют для длительного самостоятельного лечения.

[0009] Ряд сложностей отрицательно влияет на соблюдение режимов лечения путем инъекций, включая, по не ограничиваясь ими, следующие осложнения. Субъект может испытывать боязнь уколов, что особенно проблематично для субъекта, когда лекарственное средство необходимо самостоятельно вводить путем инъекции в течение длительных периодов времени. Соблюдение режима также может быть осложнено неудобством введения лекарственного средства путем инъекции, например, когда субъекты находятся в окружении людей или заняты повседневной деятельностью. Также частое самостоятельное введение лекарственного средства напоминает субъектам о болезненном состоянии и вызывает психологический дискомфорт, связанный с заболеванием и/или лечением.

[0010] Имплантируемые осмотические устройства доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению и применение данных осмотических устройств доставки в способах лечения заболеваний или состояний у субъектов, нуждающихся в лечении, уникальным образом направлены на решение нереализованных потребностей, связанных с описанными ранее лекарственными формами и способами лечения. Например, согласно настоящему изобретению предложено лечение субъектов при целевой дозе лекарственного средства, которую непрерывно вводят в течение времени, с возможностью быстрого достижения и поддержания в течение некоторого времени существенной стабильной доставки лекарственного средства при одновременном обеспечении возможности быстрого прекращения введения лекарственного средства. До настоящего времени введение лекарственного средства посредством инъекции, как правило, не могло обеспечивать быстрое достижение и длительное поддержание (например, три месяца или более) стабильной доставки лекарственного средства, и даже если это было возможно, лечение с применением лекарственных средств, вводимых путем инъекции (например, лекарственных средств, приготовленных в форме для пролонгированной доставки), нельзя было быстро прекратить. Настоящее изобретение также обеспечивает улучшенную переносимость субъектами увеличения дозы лекарственного средства по сравнению с увеличением дозы, осуществляемым путем введения лекарственного средства путем инъекции.

Краткое описание изобретения

[0011] Настоящее изобретение в целом относится к улучшенным способам лечения заболеваний или состояний у субъектов, нуждающихся в лечении, при этом указанные способы согласно настоящему изобретению обеспечивают быстрое достижение и/или быстрое прекращение существенной стабильной доставки лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам наращивания дозы лекарственного средства, которые обеспечивают улучшенную переносимость субъектами повышенных уровней доз лекарственного средства по сравнению с увеличением дозы стандартными способами инъекции лекарственного средства. Предпочтительные субъекты для способов согласно настоящему изобретению представляют собой людей.

[0012] В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к способам лечения сахарного диабета 2 типа у субъекта, нуждающегося в лечении. Указанный способ включает обеспечение непрерывной доставки миметика инкретина из осмотического устройства доставки, при этом существенная стабильная доставка миметика инкретина в терапевтической концентрации достигается в течение периода времени, составляющего примерно 7 дней или менее после имплантации указанного осмотического устройства доставки субъекту. Существенная стабильная доставка миметика инкретина из осмотического устройства доставки, как правило, является непрерывной в течение периода введения, составляющего по меньшей мере примерно 3 месяца. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения существенная стабильная доставка миметика инкретина в терапевтических концентрациях достигается после имплантации осмотического устройства доставки субъекту в течение периода времени, выбранного из группы, состоящей из примерно 5 дней или менее, примерно 4 дней или менее, примерно 3 дней или менее, примерно 2 дней или менее, или примерно 1 дня или менее.

[0013] Существенная стабильная доставка миметика инкретина из осмотического устройства доставки является непрерывной в течение периода введения, составляющего, например, от по меньшей мере примерно 3 месяцев до примерно года, от по меньшей мере примерно 4 месяцев до примерно года, от по меньшей мере примерно 5 месяцев до примерно года, от по меньшей мере примерно 6 месяцев до примерно года, от по меньшей мере примерно 8 месяцев до примерно года или от по меньшей мере примерно 9 месяцев до примерно года.

[0014] Предложенный способ может дополнительно включать обеспечение значительного уменьшения концентрации глюкозы в плазме крови субъекта натощак после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, по сравнению с концентрацией глюкозы в плазме крови субъекта натощак до имплантации осмотического устройства доставки. Указанное уменьшение, как правило, достигают в течение, например, примерно 7 дней или менее, примерно 6 дней или менее, примерно 5 дней или менее, примерно 4 дней или менее, примерно 3 дней или менее, примерно 2 дней или менее, или примерно 1 дня или менее. Обычно значительное уменьшение глюкозы в плазме крови натощак сохраняется в течение периода введения.

[0015] Также предложенный способ может дополнительно включать возможность прекращения непрерывной доставки миметика инкретина так, что концентрация миметика инкретина становится по существу недетектируемой в образце крови субъекта в течение примерно 6 периодов полувыведения или менее, примерно 5 периодов полувыведения или менее, примерно 4 периодов полувыведения или менее, или примерно 3 периодов полувыведения или менее миметика инкретина после прекращения непрерывной доставки. В случае, когда эксенатид (exenatide) представляет собой миметик инкретина, данный способ также может включать возможность прекращения непрерывной доставки так, что концентрация эксенатида становится по существу недетектируемой в образце крови субъекта после прекращения непрерывной доставки через количество часов, выбранного из группы, состоящей из менее примерно 72 часов, менее примерно 48 часов, менее примерно 24 и менее примерно 12 часов. В одном из вариантов реализации прекращение непрерывной доставки осуществляют путем извлечения осмотического устройства доставки из субъекта. Миметик инкретина детектируют, например, путем радиоиммуноанализа.

[0016] Осмотические устройства доставки для применения в способах согласно настоящему изобретению могут содержать компоненты, описанные в настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь ими, резервуар, полупроницаемую мембрану, осмотический механизм, поршень, состав в виде суспензии и регулятор диффузии.

[0017] Составы в виде суспензии для применения в настоящем изобретении, как правило, содержат состав в форме частиц, содержащий миметик инкретина, и состав-носитель. Примеры миметиков инкретина, подходящих для реализации настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, пептиды эксенатида, аналоги пептидов эксенатида, производные пептидов эксенатида, пептиды GLP-1, аналоги пептидов GLP-1 или производные пептидов GLP-1. Примеры предпочтительных миметиков инкретина, подходящих для реализации настоящего изобретения, включают эксенатид, содержащий аминокислотную последовательность эксендина-4, ликсисенатид (lixisenatide), GLP-1 (7-36), лираглутид (liraglutide), албиглутид (albiglutide) и таспоглютид (taspoglutide). В некоторых вариантах реализации состав-носитель содержит растворитель (например, бензилбензоат, лауриллактат и/или лауриловый спирт) и полимер (например, поливинилпирролидон).

[0018] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения непрерывная доставка обеспечивает субъекта дозой эксенатида в мкг/сутки, выбранной из группы, состоящей из примерно 10 мкг/сутки, примерно 20 мкг/сутки, примерно 30 мкг/сутки, примерно 40 мкг/сутки, примерно 60 мкг/сутки и примерно 80 мкг/сутки.

[0019] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложенный способ дополнительно включает первый период непрерывного введения миметика инкретина в первой дозе в мкг/сутки с последующим вторым периодом непрерывного введения, обеспечивающим увеличение дозы миметика инкретина до второй дозы мкг/сутки, при этом указанная вторая доза в мкг/сутки больше первой дозы мкг/сутки. Первую дозу в мкг/сутки доставляют, например, посредством первого осмотического устройства доставки, а вторую дозу в мкг/сутки доставляют посредством второго осмотического устройства доставки, и доставка миметика инкретина из по меньшей мере первого или второго осмотического устройства доставки является непрерывной в течение периода введения, составляющего по меньшей мере примерно 3 месяца. В одном из вариантов реализации вторая доза мкг/сутки по меньшей мере в два раза больше первой дозы в мкг/сутки. Данный способ может дополнительно включать по меньшей мере еще один период непрерывного введения, обеспечивающий увеличение дозы миметика инкретина до более высокой дозы мкг/сутки, по сравнению со второй дозой в мкг/сутки.

[0020] Типичные увеличения дозы для эксенатида являются следующими: примерно 10 мкг/сутки с последующими примерно 20 мкг/сутки; примерно 10 мкг/сутки с последующими примерно 40 мкг/сутки; примерно 10 мкг/сутки с последующими примерно 60 мкг/сутки; примерно 10 мкг/сутки с последующими примерно 80 мкг/сутки; примерно 20 мкг/сутки с последующими примерно 40 мкг/сутки; примерно 20 мкг/сутки с последующими примерно 60 мкг/сутки; примерно 20 мкг/сутки с последующими примерно 80 мкг/сутки; примерно 40 мкг/сутки с последующими примерно 60 мкг/сутки; примерно 40 мкг/сутки с последующими примерно 80 мкг/сутки; или примерно 60 мкг/сутки с последующими примерно 80 мкг/сутки.

[0021] В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в лечении. Данный способ, как правило, включает обеспечение непрерывной доставки лекарственного средства из осмотического устройства доставки, при этом существенная стабильная доставка указанного лекарственного средства в терапевтических концентрациях достигается в течение периода времени, составляющего примерно 7 дней или менее после имплантации указанного осмотического устройства доставки субъекту. Существенная стабильная доставка лекарственного средства из осмотического устройства доставки, как правило, является непрерывной в течение периода введения, составляющего по меньшей мере примерно 3 месяца, при этом лекарственное средство имеет период полувыведения. В одном из вариантов реализации данный способ включает условие, что указанное заболевание или состояние не представляет собой рак предстательной железы.

[0022] Данный способ может дополнительно включать возможность прекращения непрерывной доставки так, что концентрация лекарственного средства становится по существу недетектируемой в образце крови в течение примерно 6 периодов полувыведения или менее, примерно 5 периодов полувыведения или менее, примерно 4 периодов полувыведения или менее, или примерно 3 периодов полувыведения или менее лекарственного средства после прекращения непрерывной доставки. В одном из вариантов реализации прекращение непрерывной доставки осуществляют путем извлечения осмотического устройства доставки из субъекта. Лекарственное средство детектируют, например, посредством радиоиммуноанализа или хроматографии.

[0023] В другом варианте реализации настоящего изобретения данный способ дополнительно включает первый период непрерывного введения лекарственного средства в первой дозе/сутки с последующим вторым периодом непрерывного введения, обеспечивающим увеличение дозы лекарственного средства до второй дозы/сутки, при этом указанная вторая доза/сутки больше первой дозы/сутки. Первую дозу/сутки доставляют, например, посредством первого осмотического устройства доставки, а вторую дозу/сутки доставляют посредством второго осмотического устройства доставки, и доставка лекарственного средства из по меньшей мере первого или второго осмотического устройства доставки является непрерывной в течение периода введения, составляющего по меньшей мере примерно 3 месяца. Данный способ может дополнительно включать по меньшей мере еще один период непрерывного введения, обеспечивающий увеличение дозы лекарственного средства до более высокой дозы/сутки, по сравнению со второй дозой/сутки.

[0024] Осмотические устройства доставки для применения в способах согласно настоящему изобретению могут содержать компоненты, описанные в настоящем документе, включая, но не ограничиваясь ими, резервуар, полупроницаемую мембрану, осмотический механизм, поршень, лекарственный состав или состав в виде суспензии и регулятор диффузии. Лекарственные составы, как правило, содержат лекарственное средство и состав-носитель.

[0025] Составы в виде суспензии для применения в настоящем изобретении, как правило, содержат состав в форме частиц, содержащий лекарственное средство, и состав-носитель. В некоторых вариантах реализации указанное лекарственное средство представляет собой полипептид, например, рекомбинантное антитело, фрагмент антитела, гуманизированное антитело, одноцепочечное антитело, моноклональное антитело, авимер (avimer), гормон роста человека, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста, фактор роста нервов, цитокин или интерферон. В некоторых вариантах реализации состав-носитель содержит растворитель (например, бензилбензоат, лауриллактат и/или лауриловый спирт) и полимер (например, поливинилпирролидон).

[0026] Эти и другие варианты реализации настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники с учетом описания, приведенного в настоящей заявке.

Краткое описание чертежей

[0027] На Фиг.1 представлены данные рандомизированного открытого 29-дневного исследования непрерывной подкожной доставки эксенатида с применением осмотического устройства доставки. На данной фигуре показана концентрация глюкозы в плазме крови натощак в зависимости от времени в течение 28 дней лечения. На данной фигуре вертикальная ось представляет собой Среднюю концентрацию глюкозы в плазме крови натощак (мг/дл), и горизонтальная ось представляет собой Дни лечения. Заштрихованные кружки показывают базовые точки для осмотического устройства, доставляющего 10 мкг/сутки. Заштрихованные треугольники показывают базовые точки для осмотического устройства, доставляющего 20 мкг/сутки. Заштрихованные ромбы показывают базовые точки для осмотического устройства, доставляющего 40 мкг/сутки. Заштрихованные квадраты показывают базовые точки для осмотического устройства, доставляющего 80 мкг/сутки.

[0028] На Фиг.2 представлены данные рандомизированного открытого 29-дневного исследования непрерывной подкожной доставки эксенатида с применением осмотического устройства доставки. На данной фигуре представлены фармакокинетические данные, связанные с концентрацией эксенатида глюкозы в плазме крови в зависимости от времени в течение 28 дней лечения, заканчивающегося на 29 день, и через 7 дней после извлечения. На данной фигуре вертикальная ось представляет собой Концентрацию эксенатида (пг/мл), и горизонтальная ось представляет собой Время (дни). Заштрихованные ромбы показывают базовые точки для осмотического устройства, доставляющего 10 мкг/сутки. Заштрихованные квадраты показывают базовые точки для осмотического устройства, доставляющего 20 мкг/сутки. Заштрихованные треугольники показывают базовые точки для осмотического устройства, доставляющего 40 мкг/сутки. «X» показывают базовые точки для осмотического устройства, доставляющего 80 мкг/сутки. На 29 день извлечение осмотического устройства доставки и сопутствующее падение концентрации эксенатида в плазме крови обозначено вертикальной стрелкой.

[0029] На Фиг.3 представлены данные рандомизированного открытого 29-дневного исследования непрерывной подкожной доставки эксенатида с применением осмотического устройства доставки. На данной фигуре показано проявление тошноты в зависимости от времени у индивидуальных субъектов для осмотических устройств, доставляющих 10 мкг/сутки, 20 мкг/сутки, 40 мкг/сутки и 80 мкг/сутки. Вертикальная ось представляет собой Число пациентов (субъектов), испытывающих тошноту, горизонтальная ось для каждой доставляемой концентрации эксенатида представлена в Неделях. Степень тошноты приведена ниже фигуры в виде отсутствия тошноты (отметки без штриховки), легкой тошноты (вертикальные линии), умеренной тошноты (горизонтальные линии) и сильной тошноты (штриховка в клетку).

[0030] Фиг.4 представляет собой частичный вид в поперечном разрезе одного из вариантов осмотического устройства доставки, подходящего в реализации настоящего изобретения.

[0031] На Фиг.5 представлен обзор дизайна клинического исследования фазы 2. На данной фигуре верхняя линия показывает временную шкалу исследования Фазы 2 (12 недель) и 12-иедельную продленную фазу. Продленная фаза представляет собой недели 13-24, и группы раидомизировали 1:1 для непрерывной доставки эксенатида, как показано фигуре. Группа 3, эксенатид, вводимый посредством инъекции, представляет собой вторую линию. Расщепление линии означает рандомизацию группы и переход на непрерывную доставку в количестве 40 мкг/сутки и 60 мкг/сутки. Группа 1, эксенатид, вводимый с применением осмотического устройства доставки для обеспечения непрерывной доставки в количестве 20 мкг/сутки, представляет собой третью линию. Расщепление линии означает рандомизацию группы для продолжения 20 мкг/сутки или увеличения до повышенной дозы, равной 60 мкг/сутки. Группа 2, эксенатид, вводимый с применением осмотического устройства доставки для обеспечения непрерывной доставки в количестве 40 мкг/сутки, представляет собой четвертую линию. Расщепление линии означает рандомизацию группы для продолжения 40 мкг/сутки или увеличения до повышенной дозы, равной 80 мкг/сутки.

[0032] На Фиг.6 представлены данные по числу случаев тошноты в течение времени для лечения путем непрерывной доставки эксенатида (Группы 1 и 2) по сравнению с лечением путем инъекции эксенатида два раза в сутки (Группа 3). Вертикальная ось представляет собой Число случаев тошноты в неделю (%), и горизонтальная ось представляет собой время лечения в Неделях. На данной фигуре Группа 1, лечение путем непрерывной доставки 20 мкг/сутки эксенатида, представлена ромбами; Группа 2, лечение путем непрерывной доставки 40 мкг/сутки эксенатида, представлена квадратами; и Группа 3, лечение путем инъекции 5 мкг два раза в сутки (инъекция дважды в сутки) в течение 4 недель (стрелка приблизительно показывает точку времени начала) с последующими 10 мкг два раза в сутки в течение 8 недель (стрелка приблизительно показывает точку времени начала), представлена треугольниками.

[0033] На Фиг.7 представлены данные, демонстрирующие процентное изменение относительно исходного уровня в общей оценке Качества жизни (QOL) на 8 неделе. На данной фигуре цифры над столбцами гистограммы означают следующее: п с улучшенным показателем QOL/n со стабильным показателем QOL/n со сниженным показателем QOL соответственно; для Группы 3, 36/0/15; для Группы 1, 35/3/9; и для Группы 2, 40/1/7. Вертикальная ось представляет собой Изменение относительно исходного уровня в показателях (%; общий показатель QOL). Группы расположены по горизонтальной оси и численность групп приведена под каждой группой: Группа 3, n=51; Группа 1, n=47; и Группа 2, n=48.

[0034] На Фиг.8 представлены данные анализа QOL с использованием подшкал, проведенного на 8 неделе. Вертикальная ось представляет собой Изменение относительно исходного уровня показателей в процентах для каждой из четырех подшкал QOL: Самочувствие, Медицинский контроль, Образ жизни и Удобство. Данные четыре подшкалы QOL расположены по горизонтальной оси. На данной фигуре каждый столбец графика обозначен номером Группы. В пределах каждой подшкалы столбцы графика расположены в следующем порядке: Группа 3, Группа 1 и Группа 2.

[0035] На Фиг.9 представлен обзор продленной фазы для статуса субъекта на 20 неделе. На данной фигуре непрерывная доставка эксенатида в указанных дозах обозначена «CD». Численность групп представлена рядом с дозой продленной фазы. В продленной фазе для недель 13-24 субъектов из каждой группы лечения раидомизировали для получения непрерывной доставки эксенатида в количестве 20, 40, 60 или 80 мкг/сутки. На данной фигуре Группа 1 представляет собой лечение путем непрерывной доставки 20 мкг/сутки эксенатида в течение первых 12 недель; Группа 2 представляет собой лечение путем непрерывной доставки 40 мкг/сутки эксенатида в течение первых 12 недель; и Группа 3 представляет собой лечение путем инъекции 5 мкг два раза в сутки (дважды в сутки) в течение 4 недель с последующими 10 мкг два раза в сутки в течение 8 недель в течение первых 12 недель. Расщепление группы означает рандомизацию группы на 12 неделе, и квадраты показывают дозы для увеличения доз после 12 недели. Количество в каждой группе на 20 неделе обозначено «n».

[0036] На Фиг.10 представлены данные продленной фазы (недели 13-24) по числу случаев тошноты в течение времени. Первая точка (-1 Неделя) показывает число случаев тошноты за неделю до рандомизации и начало протокола лечения продленной фазы. Вертикальная ось представляет собой Число случаев тошноты в неделю в процентах (%), и горизонтальная ось представляет собой время лечения в Неделях. На данной фигуре данные непрерывной доставки с применением имплантируемых осмотических устройств, доставляющих 20 мкг/сутки эксенатида, представлены в виде заштрихованных треугольников; данные непрерывной доставки с применением имплантируемых осмотических устройств, доставляющих 20 мкг/сутки эксенатида, при этом субъектов затем включали в продленную фазу для непрерывной доставки с применением имплантируемых осмотических устройств, доставляющих 60 мкг/сутки эксенатида, представлены в виде квадратов; и данные для инъекции два раза в сутки эксенатида, при этом субъектов включали в продленную фазу для непрерывной доставки с применением имплантируемых осмотических устройств, доставляющих 60 мкг/сутки эксенатида, представлены в виде заштрихованных кружков.

[0037] На Фиг.11 представлены данные продленной фазы, демонстрирующие процентное изменение относительно исходного уровня в общей оценке QOL на 20 неделе. На данной фигуре номера в каждом столбце гистограммы обозначают на какой неделе (8 неделя или 20 неделя) проводили оценку QOL. Группы расположены по горизонтальной оси слева следующим образом: Группа 3 (на 8 неделе), переведенная на непрерывную доставку эксенатида в количестве 40 мкг/сутки (CD 40 мкг/сутки); и Группа 3 (на 8 неделе), переведенная на непрерывную доставку эксенатида в количестве 60 мкг/сутки (CD 60 мкг/сутки). Вертикальная ось представляет собой % Изменение относительно исходного уровня для общего показателя QOL.

[0038] На Фиг.12 представлены дополнительные данные продленной фазы, демонстрирующие процентное изменение относительно исходного уровня в общей оценке QOL на 20 неделе. На данной фигуре номера в каждом столбце гистограммы обозначают на какой неделе (8 неделя или 20 неделя) проводили оценку QOL. Группы расположены по горизонтальной оси слева следующим образом: Группа 1 (на 8 неделе), переведенная на непрерывную доставку эксенатида в количестве 60 мкг/сутки (CD 60 мкг/сутки); и Группа 2 (на 8 неделе), переведенная на непрерывную доставку эксенатида в количестве 80 мкг/сутки (CD 80 мкг/сутки). Вертикальная ось представляет собой % Изменение относительно исходного уровня для общего показателя QOL.

[0039] На Фиг.13 представлен конкурентный профиль среди субъектов при фоновом лечении только метформином (metformin) в комбинации с множеством видов лечения сахарного диабета 2 типа. Вертикальная ось представляет собой % HbA1c. Указанные виды лечения показаны на горизонтальной оси следующим образом: эксенатид, вводимый путем инъекции два раза в сутки (Лечение А); эксенатид, вводимый путем инъекции один раз в неделю (Лечение В); лираглутид, вводимый путем инъекции один раз в сутки (Лечение С); таспоглютид, вводимый путем инъекции один раз в неделю (Лечение D); и лечение с применением способов и осмотических устройств доставки согласно настоящему изобретению для непрерывной доставки эксенатида в количестве 20 мкг/сутки и 60 мкг/сутки (Лечение Е). Число внутри и в верхней части столбца гистограммы с вертикальными линиями, связанного с каждым лечением, показывает исходный % HbA1c (например, Лечение А, 8,2). Число внутри и в верхней части столбца гистограммы с диагональными линиями, связанного с каждым лечением, показывает конечный % HbA1c для исследования (например, Лечение А, 7,4). Число внутри и ближе к горизонтальной оси столбца гистограммы с диагональными линиями, связанного с каждым лечением, показывает изменение HbA1c для исследования (например, Лечение, - 0,8).

[0040] На Фиг.14 представлен конкурентный профиль среди субъектов при фоновом лечении только метформином в комбинации с множеством видов лечения сахарного диабета 2 типа. Вертикальная ось представляет собой %1. Указанные виды лечения показаны на горизонтальной оси следующим образом: лечение с применением ситаглиптина (sitagliptin) (Лечение F); и лечение с применением пиоглитазона (pioglitazone) (Лечение G); эксенатид, вводимый путем инъекции один раз в неделю (Лечение В); лечение с применением способов и осмотических устройств доставки согласно настоящему изобретению для непрерывной доставки эксенатида в количестве 20 мкг/сутки и 60 мкг/сутки (Лечение Е). Число внутри и в верхней части столбца гистограммы с вертикальными линиями, связанного с каждым лечением, показывает исходный % HbA1c (например, Лечение F, 8,5). Число внутри и в верхней части столбца гистограммы с диагональными линиями, связанного с каждым лечением, показывает конечный % HbA1c для исследования (например, Лечение F, 7,6). Число внутри и ближе к горизонтальной оси столбца гистограммы с диагональными линиями, связанного с каждым лечением, показывает изменение HbA1c для исследования (например, Лечение F, -0,9).

[0041] На Фиг.15 представлен конкурентный профиль среди субъектов при фоновом лечении только метформином в комбинации либо с непрерывной доставкой эксенатида, либо с инъекцией эксенатида один раз в неделю. Вертикальная ось представляет собой % HbA1c. Указанные виды лечения показаны в направлении к верхней части фигуры следующим образом: лечение с применением способов и осмотических устройств доставки согласно настоящему изобретению для непрерывной доставки эксенатида в количестве 20 мкг/сутки и 60 мкг/сутки (Лечение Е), которое включает первые три группы столбцов гистограммы; и лечение с применением эксенатида, вводимого путем инъекции один раз в неделю (Лечение В), которое отделено рамкой, выделенной пунктирной линией. На горизонтальной оси субъекты для Лечения Е разбиты на группы на основе исходного HbA1c следующим образом: Все субъекты; Исходный HbA1c больше 7,0; и Исходный HbA1c больше или равен 7,5. Число внутри и в верхней части столбца гистограммы с вертикальными линиями, связанного с каждым лечением, показывает исходный % HbA1c (например, Лечение В, 8,6). Процент, обозначенный звездочкой, внутри столбца гистограммы с вертикальными линиями, связанного с каждым лечением, показывает процент субъектов, достигших HbA1c, равного 7% или менее (например, Лечение В, 58%*). Число внутри и в верхней части столбца гистограммы с диагональными линиями, связанного с каждым лечением, показывает конечный % HbA1c для исследования (например, Лечение В, 7,1). Число внутри и ближе к горизонтальной оси столбца гистограммы с диагональными линиями, связанного с каждым лечением, показывает изменение HbA1c для исследования (например, Лечение В, -1,5).

[0042] На Фиг.16 представлен конкурентный профиль среди субъектов при фоновом лечении только метформином в комбинации либо с непрерывной доставкой эксенатида, либо с инъекцией эксенатида один раз в неделю, при этом исходные уровни были нормализованы. Вертикальная ось представляет собой % HbA1c. Указанные виды лечения показаны в направлении к верхней части фигуры следующим образом: лечение с применением эксенатида, вводимого путем инъекции один раз в неделю (Лечение В); и лечение с применением способов и осмотических устройств доставки согласно настоящему изобретению для непрерывной доставки эксенатида в количестве 20 мкг/сутки и 60 мкг/сутки (Лечение Е). Данная фигура разделена вертикальной линией на две области следующим образом: с левой стороны и обозначенной на горизонтальной оси приведены данные для субъектов с исходным HbA1c меньше 9,0; и с правой стороны и обозначенной на горизонтальной оси приведены данные для субъектов с исходным HbA1c больше или равным 9,0. Звездочка после «Субъекты с исходным HbA1c≥9,0*» означает, что приблизительно одна треть субъектов в Лечении В имела исходный HbA1c, больше или равный 9,0; но только один субъект Лечения Е имел исходный HbA1c, больше или равный 9,0. Число внутри и в верхней части столбца гистограммы с вертикальными линиями, связанного с каждым лечением, показывает исходный % HbA1c (например, Лечение В, левая область, 7,8). Число внутри и в верхней части столбца гистограммы с диагональными линиями, связанного с каждым лечением, показывает конечный % HbA1c для исследования (например, Лечение В, левая область, 6,7). Число внутри и ближе к горизонтальной оси столбца гистограммы с диагональными линиями, связанного с каждым лечением, показывает изменение HbA1c для исследования (например, Лечение В, левая область, -1,1).

[0043] На Фиг.17 представлен конкурентный профиль среди субъектов при фоновом лечении только метформином в комбинации либо с непрерывной доставкой эксенатида, либо с ситаглиптином. Вертикальная ось представляет собой % HbA1c. Указанные виды лечения показаны в направлении к верхней части фигуры следующим образом: лечение с применением способов и осмотических устройств доставки согласно настоящему изобретению для непрерывной доставки эксенатида в количестве 20 мкг/сутки и 60 мкг/сутки (Лечение Е), которое включает первые три группы столбцов гистограммы; и лечение с применением ситаглиптина (Лечение F), которое отделено рамкой, выделенной пунктирной линией. На горизонтальной оси субъекты для Лечения Е разбиты на группы на основе исходного HbA1c следующим образом: Все субъекты; Исходный HbA1c больше 7,0; и Исходный HbA1c больше или равен 7,5. Число внутри и в верхней части столбца гистограммы с вертикальными линиями, связанного с каждым лечением, показывает исходный % HbA1c (например, Лечение F, 8,5). Процент, обозначенный звездочкой, внутри столбца гистограммы с вертикальными линиями, связанного с каждым лечением, показывает процент субъектов, достигших HbA1c, равного 7% или м