Пиразолопиридиновые производные как ингибиторы надфн-оксидазы

Пиразолопиридиновые производные как ингибиторы надфн-оксидазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается пиразолопиридиновых производных формулы (I), их фармацевтической композиции и их применения для приготовления лекарства для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, респираторных заболеваний, заболеваний, нарушающих метаболизм, болезней кожи и/или костей, нейродегенеративных заболеваний, болезней почек, нарушений репродуктивной системы, воспалительных заболеваний и разных видов рака. В особенности настоящее изобретение касается пиразолопиридиновых производных, пригодных для приготовления фармацевтической композиции для модуляции, в особенности ингибирования активности или функционирования никотинамидадениндинуклеотидфосфатокеидазы (НАДФН-оксидазы).

Уровень техники

НАДФН-оксидазы (NOX) представляют собой белки, которые переносят электроны через биологические мембраны. Обычно акцептором электрона является кислород, а продуктом реакции переноса электрона является супероксид. Таким образом, биологической функцией ферментов NOX является продукция из кислорода активных форм кислорода (АФК или ROS). Активные формы кислорода (АФК) представляют собой образующиеся из кислорода небольшие молекулы, включая кислородные радикалы (супероксид анион [^•О₂ ^-], гидроксил радикал [НО^•], пероксил (перекисный) радикал [ROO^•], алкоксил-радикал [RO^•] и гидропероксил (гидроперекисный) радикал [НОО^•]), и определенные нерадикальные молекулы, которые представляют собой либо окисляющие агенты и/или легко превращаются в радикалы. Азотсодержащие окисляющие агенты, такие как оксид азота, также называют активными формами азота (АФА или RNS). Генерация АФК обычно представляет собой каскад реакций, которые начинаются с продукции супероксида. Супероксид быстро дисмутирует в перекись водорода либо спонтанно, особенно при низких значениях рН, либо с участием фермента супероксиддисмутазы. Другие события в каскаде реакций генерации АФК включают реакцию супероксида с оксидом азота с образованием пероксинитрита, катализируемое пероксидазой образование гипохлористой кислоты из перекиси водорода, и катализируемую железом реакцию Фентона, приводящую к генерации гидроксил радикала.

АФК жадно взаимодействуют с большим числом молекул, включая другие небольшие неорганические молекулы, а также ДНК, белки, липиды, углеводы и нуклеиновые кислоты. Эта начальная реакция может генерировать вторичный радикал, умножая, таким образом, потенциальное повреждение. АФК вовлечены не только в повреждение клеток и уничтожение патогенов, но также и в большое число обратимых регуляторных процессов практически во всех клетках и тканях. Однако, несмотря на важную роль АФК в регуляции фундаментальных физиологических процессов, продукция АФК может также необратимо повреждать или изменять функцию молекулы-мишени. Вследствие этого АФК все больше и больше идентифицируются как основные «вкладчики» в повреждение биологических организмов, в так называемый «окислительный стресс».

При воспалении НАДФН-оксидаза является одним из наиболее важных источников продукции АФК в клетках сосудов при воспалительных условиях (Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem., 277:22814-22821).

В легких ткани постоянно экспонированы к окислителям, которые образуются либо эндогенно в метаболических реакциях (например, при дыхании в митохондриях или при активации рекрутированных воспалительных клеток), либо экзогенно в воздухе (например, в дыме сигарет или за счет загрязнителей воздуха). Кроме того, легкие постоянно подвергаются действию высоких парциальных давлений кислорода по сравнению с другими тканями, имеют большую площадь поверхности и активно снабжаются кровью, и являются особенно чувствительными к повреждениям, опосредованным АФК (Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863). Зависимая от НАДФН-оксидазы генерация АФК была описана в клетках эндотелия легких и в клетках гладких мышц. Предполагается, что активация НАДФН-оксидазы в ответ на стимулы вовлечена в развитие легочных заболеваний, таких как легочная гипертония и сужение кровеносных сосудов в легких (Djordjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25, 519-525; Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: Llll-118). Кроме того, фиброз легких характеризуется легочным воспалением и избыточной генерацией АФК.

Остеокласты, которые представляют собой клетки, подобные макрофагам, и играют ключевую роль в перестройке костной ткани (например, в ресорбции кости), генерируют АФК через зависимые от НАДФН-оксидазы механизмы (Yang et al., 2002, J. Cell. Chem. 84, 645-654).

Известно, что при диабете окислительный стресс увеличивается (например, наблюдается увеличенная генерация АФК за счет автоокисления глюкозы) как у людей, так и у животных, и известно, что увеличенный окислительный стресс играет важную роль в развитии осложнений, связанных с диабетом. Было показано, что повышенное накопление перекиси и нарушение функции центральной зоны сетчатки у диабетических крыс совпадают с областями активности НАДФН-оксидазы в клетках эндотелия сетчатки (Ellis et al., 2000, Free Rad. Biol. Med., 28:91-101). Кроме того, было высказано предположение, что контролирование окислительного стресса (АФК) в митохондриях и/или в области воспаления может быть полезным подходом для лечения диабета (Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5: 401-408).

АФК также активно вовлечены в патогенез атеросклероза, пролиферацию клеток, гипертонию и в целом сердечно-сосудистые заболевания, связанные с повреждениями при реперфузии (Cai et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24:471-478). При всех факторах риска атеросклероза увеличивается не только продукция супероксида, например, в стенке артерий, но АФК также индуцируют многие «проатерогенные» клеточные ответы in vitro. Важным последствием образования АФК в клетках сосудов является потребление оксида азота (NO). NO ингибирует развитие заболеваний сосудов и потеря NО является важным фактором в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщалось об увеличении активности НАДФН-оксидазы в стенке сосуда после ее повреждения баллонным катетером (Shietal., 2001, Throm. Vase. Biol., 2001, 21, 739-745).

Считается, что окислительный стресс или вызываемые свободными радикалами повреждения являются также основным фактором при нейродегенеративных заболеваниях. Такие повреждения могут включать митохондриальные аномалии, демиелинизацию нейронов, апоптоз, гибель нейронов и сниженные когнитивные способности, потенциально приводящие к развитию прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний (Nunomura et al., 2001, J. Neuropathol. Exp.Neurol., 60:759- 767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-33 J).

Кроме того, была продемонстрирована генерация АФК спермой большого числа видов, и было высказано предположение, что это связано с НАДФН-оксидазой, присутствующей в сперматозоидах (Vernet et al., Biol. Reprod., 2001, 65:1102-1113). Предполагается, что повышенная генерация АФК участвует в развитии патологии спермы, включая мужское бесплодие, а также некоторых заболеваний полового члена и рака простаты.

НАДФН-оксидазы представляют собой мультисубъединичные ферменты, состоящие из связанного с мембраной домена цитохрома b558 и трех цитоплазматических белковых субъединиц, p47phox, p67phox и малой ГТФазы Rac. Идентифицировано семь изоформ ферментов NOX, включая NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5 DUOX1 и DUOX2 (Leto et al., 2006, Antioxid Re6ox Signal, 8(9-10): 1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16; 269(1-2): 131-40).

Таким образом, образуемые из НАДФН АФК вносят свой вклад в патогенез множества заболеваний, особенно сердечно-сосудистых заболеваний или нарушений, респираторного нарушения или заболевания, заболевания или нарушения, влияющего на метаболизм, заболеваний костей, нейродегенеративных заболеваний, воспалительных заболеваний, репродуктивного нарушения или заболевания, боли, рака и заболевания или нарушения желудочно-кишечного тракта. Таким образом, было бы очень желательно создать новые активные агенты, направленные на АФК-сигнальный каскад, особенно на НАДФН-оксидазы (NOX).

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение направлено на новые молекулы, пригодные для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой), таких как сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, заболевания, нарушающие метаболизм, болезни кожи и/или костей, нейродегенеративные заболевания, болезни почек, нарушения репродуктивной системы, воспалительные заболевания, разные виды рака, аллергические заболевания, травмы, септический, геморрагический и анафилактический шок, заболевания и нарушения желудочно-кишечного тракта, ангиогенез и ангиогенез-зависимые состояния. В особенности настоящее изобретение касается новых молекул, пригодных для ингибирования или снижения продукции АФК в клетках.

Первый аспект настоящего изобретения предоставляет пиразолопиридиновое производное формулы (I), где G₁, G₂, G₃, G₄ и G₅ являются такими, как определено ниже, а также его фармацевтически приемлемые соли и его фармацевтически активное производное.

Второй аспект настоящего изобретения касается пиразолопиридинового производного формулы (I), где G₁, G₂, G₃, G₄ и G₅ являются такими, как определено ниже, а также его фармацевтически приемлемых солей и его фармацевтически активного производного для применения в качестве лекарства.

Третий аспект настоящего изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, а также его фармацевтически приемлемые соли и его фармацевтически активное производное, и фармацевтически приемлемый для него носитель, растворитель или наполнитель.

Четвертый аспект настоящего изобретения касается применения пиразолопиридинового производного согласно настоящему изобретению, а также его фармацевтически приемлемых солей и его фармацевтически активного производного для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбираемого из сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, заболеваний, нарушающих метаболизм, заболеваний кожи, заболеваний костей, нейровоспалительных и/или нейродегенеративных заболеваний, заболеваний почек, заболеваний репродуктивной системы, заболеваний, поражающих глаза и/или хрусталик, и/или состояний, поражающих внутреннее ухо, воспалительных заболеваний, заболеваний печени, боли, разных видов рака, аллергических заболеваний, травм, септических заболеваний, геморрагического и анафилактического шока, заболеваний или нарушений желудочно-кишечной системы, нарушений ангиогенеза и зависимых от ангиогенеза заболеваний и/или других заболеваний и нарушений, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой).

Пятый аспект настоящего изобретения касается способа лечения пациента, страдающего от заболевания или состояния, выбираемого из сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, заболеваний, нарушающих метаболизм, заболеваний кожи, заболеваний костей, нейровоспалительных и/или нейродегенеративных заболеваний, заболеваний почек, заболеваний репродуктивной системы, заболеваний, поражающих глаза и/или хрусталик, и/или состояний, поражающих внутреннее ухо, воспалительных заболеваний, заболеваний печени, боли, разных видов рака, аллергических заболеваний, травм, септического, геморрагического и анафилактического шока, заболеваний или нарушений желудочно-кишечного тракта, ангиогенеза и зависимых от ангиогенеза заболеваний и/или других заболеваний и нарушений, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой). Данный способ включает введение пиразолопиридинового производного формулы (I), где G₁, G₂, G₃, g₄ и G₅ являются такими, как определено ниже, а также его фармацевтически приемлемых солей и его фармацевтически активного производного пациенту, который нуждается в таком лечении.

Шестой аспект настоящего изобретения касается пиразолопиридинового производного формулы (I), где G₁, G₂, G₃, g₄ и G₅ являются такими, как определено ниже, а также его фармацевтически приемлемых солей и его фармацевтически активного производного, для лечения заболевания или состояния, выбираемого из сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, заболеваний, нарушающих метаболизм, заболеваний кожи, заболеваний костей, нейровоспалительных и/или нейродегенеративных заболеваний, заболеваний почек, заболеваний репродуктивной системы, заболеваний, поражающих глаза и/или хрусталик, и/или состояний, поражающих внутреннее ухо, воспалительных заболеваний, заболеваний печени, боли, разных видов рака, аллергических заболеваний, травм, септических заболеваний, геморрагического и анафилактического шока, заболеваний или нарушений желудочно-кишечной системы, нарушений ангиогенеза и зависимых от ангиогенеза заболеваний и других заболеваний и/или нарушений, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой).

Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут видны из приведенного ниже осуществления изобретения.

Осуществление изобретения

Следующие ниже абзацы дают определения для разнообразных химических компонентов, которые входят в состав соединений согласно настоящему изобретению, и предназначены для единообразного применения далее в тексте описания и в формуле изобретения, за исключением тех случаев, когда по-другому сформулированное определение предоставляет более широкое определение.

Термин «алкил», когда применяется сам по себе или в комбинации с другими терминами, включает неразветвленную цепь или разветвленный С₁-С₂₀-алкил, который относится к одновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 20 атомов углерода. Этот термин может быть проиллюстрирован группами, такими как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, тетрагидрогеранил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил, н-пентадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-нонадецил, и н-эйкозанил и тому подобное. Предпочтительно они включают C₁-C₉алкил, более предпочтительно C₁-С₆-алкил, особенно предпочтительно С₁-С₄-алкил, которые, по аналогии, обозначают соответственно одновалентные алкильные группы, имеющие от 1 до 9 атомов углерода, одновалентные алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, и одновалентные алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода. В особенности, они включают C₁-С₆-алкил.

Термин «алкенил», когда применяется сам по себе или в комбинации с другими терминами, включает неразветвленную цепь или разветвленный С₂-С₃₀-алкенил. Он может иметь любое возможное число двойных связей в любых возможных положениях, и конфигурация двойной связи может быть (Е) или (Z) конфигурацией. Этот термин может быть проиллюстрирован группами, такими как винил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, геранил, 1-деценил, 1-тетрад еценил, 1-октадеценил, 9-октадеценил, 1-эйкозенил и 3, 7, 11, 15-тетраметил-1-гексадеценил, и тому подобное. Предпочтительно они включают С₂-С₈-алкенил, более предпочтительно С₂-С₆-алкенил. Среди других наиболее предпочтительными являются винил или этенил (-СН=СН₂), н-2-пропенил (аллил, -СН₂СН=СН₂), изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, и 3-метил-2-бутенил и тому подобное.

Термин «алкинил», когда применяется сам по себе или в комбинации с другими терминами, включает неразветвленную цепь или разветвленный С₂-С₂₀-алкинил. Он может иметь любое возможное число тройных связей в любых возможных положениях. Этот термин может быть проиллюстрирован группами, такими как алкинильные группы, которые могут иметь 2-20 углеродных атомов и, не обязательно, двойную связь, такими как этинил (-С=СН), 1-пропинил, 2-пропинил (пропаргил: -СН₂С=СН), 2-бутинил, 2-пентен-4-инил, и тому подобное. Предпочтительно они включают С₂-С₈-алкинил, более предпочтительно С₂-С₆ алкинил и тому подобное. Предпочтительно они включают С₂-С₆-алкинил, который обозначает группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и имеющие, по меньшей мере, 1 или 2 участка алкинильной ненасыщенности.

Термин «гетероалкил» обозначает C₁-С₁₂-алкил, предпочтительно C₁-С₆-алкил, в котором, по меньшей мере, один атом углерода заменен гетероатомом, выбираемым из О, N или S, включая 2-метоксиэтил и тому подобное.

Термин «арил» обозначает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода и имеющую единственное кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, инденил, нафтил). Арил включает фенил, нафтил, антрил, фенантренил и тому подобное.

Термин «C₁-С₆-алкиларил» обозначает арильные группы, имеющие C₁-С₆-алкильный заместитель, включая метилфенил, этилфенил и тому подобное.

Термин «арил-C₁-С₆-алкил» обозначает C₁-С₆-алкильные группы, имеющие арильный заместитель, включая 3-фенилпропанил, бензил и тому подобное.

Термин «гетероарил» обозначает моноциклическую гетероароматическую, или бициклическую или трициклическую гетероароматическую группу из конденсированных колец. Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенные пиридил, пирролил, пиримидинил, фурил, триенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.

Термин «C₁-С₆-алкилгетероарил» обозначает гетероарильные группы, имеющие C₁-С₆-алкильный заместитель, включая метилфурил и тому подобное.

Термин «гетероарил-C₁-С₆-алкил» обозначает C₁-С₆-алкильные группы, имеющие гетероарильный заместитель, включая фурилметил и тому подобное.

Термин «С₂-С₆-алкениларил» обозначает арильные группы, имеющие C₂-С₆-алкенильный заместитель, включая винилфенил и тому подобное.

Термин «арил-С₂-С₆-алкенил» обозначает С₂-С₆-алкенильные группы, имеющие арильный заместитель, включая фенилвинил и тому подобное.

Термин «С₂-С₆-алкенилгетероарил» обозначает гетероарильные группы, имеющие С₂-С₆-алкенильный заместитель, включая винилпиридинил и тому подобное.

Термин «гетероарил-С₂-С₆-алкенил» обозначает C₁-С₆-алкенильные группы, имеющие гетероарильный заместитель, включая пиридинилвинил и тому подобное.

Термин «C₃-С₈-циклоалкил» обозначает насыщенную карбоциклическую группу, состоящую из от 3 до 8 атомов углерода, имеющую единственное кольцо (например, циклогексил) или несколько конденсированных колец (например, норборонил). C₃-С₈-циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборонил и тому подобное.

Термин «гетероциклоалкил» обозначает C₃-С₈-циклоалкильную группу согласно данному выше определению, в которой до 3 атомов углерода заменено на гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, S, NR, где R представляет собой водород или метил. Гетероциклоалкилы включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил и тому подобное.

Термин «C₁-С₆-алкил-C₃-С₈-циклоалкил» обозначает C₃-С₈-циклоалкильные группы, имеющие C₁-С₆-алкильный заместитель, включая метилциклопентил и тому подобное.

Термин «С₃-С₈-циклоалкил-C₁-С₆-алкил» обозначает C₁-С₆-алкильные группы, имеющие С₃-С₈-циклоалкильный заместитель, включая 3-циклопентилпропил и тому подобное.

Термин «C₁-С₆-алкилгетероциклоалкил» обозначает гетероциклоалкильные группы, имеющие C₁-С₆-алкильный заместитель, включая 4-метилпиперидинил и тому подобное.

Термин «гетероциклоалкил-C₁-С₆-алкил» обозначает C₁-С₆-алкильные группы, имеющие гетероциклоалкильный заместитель, включая (1-метилпиперидин-4-ил)метил и тому подобное.

Термин «карбокси» обозначает группу -С(O)ОН.

Термин «карбокси-C₁-С₆-алкил» обозначает C₁-С₆-алкильные группы, имеющие карбокси-заместитель, включая 2-карбоксиэтил и тому подобное.

Термин «ацил» обозначает группу -C(O)R, где R включает Н, «алкил», предпочтительно «C₁-С₆-алкил», «арил», «гетероарил», «С₃-С₈-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил-C₁-С₆-алкил», «гетероарил-C₁-С₆-алкил», «С₃-С₈-циклоалкил-C₁-С₆-алкил» или «гетероциклоалкил-C₁-С₆-алкил», включая ацетил и тому подобное.

Термин "ацил-C₁-С₆-алкил" обозначает C₁-С₆-алкильные группы, имеющие ацильный заместитель, включая 2-ацетилэтил и тому подобное.

Термин «ациларил» обозначает арильные группы, имеющие ацильный заместитель, включая 2-ацетилфенил и тому подобное.

Термин "ацилокси" обозначает группу -OC(O)R, где R включает Н, «C₁-С₆-алкил», «С₂-С₆-алкенил», «С₂-С₆-алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «арил-C₁-С₆-алкил», «гетероарил-C₁-С₆-алкил», «арил-С₂-С₆-алкенил», «гетероарил-С₂-С₆-алкенил», «арил-С₂-С₆-алкинил», «гетероарил-С₂-С₆-алкинил», «С₃-C₈-циклоалкил-C₁-С₆-алкил» или «гетероциклоалкил-C₁-С₆-алкил», включая ацетилокси и тому подобное.

Термин «ацилокси-C₁-С₆-алкил» обозначает C₁-С₆-алкильные группы, имеющие ацилокси-заместитель, включая 2-(этилкарбонилокси)этил и тому подобное.

Термин «алкокси» обозначает группу -O-R, где R включает «C₁-С₆-алкил», «арил», «гетероарил», «арил-C₁-С₆-алкил» или «гетероарил-C₁-С₆-алкил». Предпочтительные алкокси-группы включают, например, метокси, этокси, фенокси и тому подобное.

Термин «алкокси-C₁-С₆-алкил» обозначает C₁-С₆-алкильные группы, имеющие алкокси-заместитель, включая метоксиэтил и тому подобное.

Термин «алкоксикарбонил» обозначает группу -C(O)OR, где R включает «C₁-С₆-алкил», «арил», «гетероарил», «арил-C₁-С₆-алкил», «гетероарил-C₁-С₆-алкил» или "гетероалкил".

Термин «алкоксикарбонил-C₁-С₆-алкил» обозначает C₁-С₆-алкильные группы, имеющие алкоксикарбонильный заместитель, включая 2-(бензилоксикарбонил)этил и тому подобное.

Термин «аминокарбонил» обозначает группу -C(O)NRR', где R и R' представляют собой независимо друг от друга Н, C₁-С₆-алкил, арил, гетероарил, "арил-C₁-С₆-алкил" или "гетероарил-C₁-С₆-алкил", включая N-фенилкарбонил и тому подобное.

Термин «аминокарбонил-C₁-С₆-алкил» обозначает алкильные группы, имеющие аминокарбонильный заместитель, включая 2-(диметиламинокарбонил)этил, N-этилацетамидил, N,N-диэтилацетамидил и тому подобное.

Термин «ациламино» обозначает группу -NRC(O)R', где R и R' представляют собой независимо друг от друга Н, "C₁-С₆-алкил," "C₂-С₆-алкенил," "С₂-С₆-алкинил," "С₃-C₈-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "арил," "гетероарил," "арил-C₁-С₆-алкил", "гетероарил-C₁-С₆-алкил," "арил-С₂-С₆-алкенил," "гетероарил-С₂-С₆-алкенил," "арил-С₂-С₆-алкинил," "гетероарил-С₂-С₆ алкинил," "циклоалкил-C₁-С₆-алкил" или "гетероциклоалкил-C₁-С₆-алкил", включая ацетиламино и тому подобное.

Термин "ациламино-C₁-С₆-алкил" обозначает C₁-С₆алкильные группы, имеющие ациламино-заместитель, включая 2-(пропиониламино)этил и тому подобное.

Термин «уреидо» обозначает группу -NRC(O)NR'R", где R, R' и R" представляют собой независимо друг от друга Н, "C₁-С₆-алкил," "алкенил," "алкинил," "С₃-С₈-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "C₁-С₆-арил," "гетероарил," "арил-C₁-С₆-алкил", "гетероарил-C₁-С₆-алкил," "арил-С₂-С₆-алкенил," "гетероарил-С₂-С₆-алкенил," "арил-С₂-С₆-алкинил," "гетероарил-С₂-С₆-алкинил," "циклоалкил-C₁-С₆-алкил" или "гетероциклоалкил-C₁-С₆-алкил," и где R' и R," вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут не обязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.

Термин "уреидо-C₁-С₆-алкил" обозначает C₁-С₆-алкильные группы, имеющие уреидо-заместитель, включая 2-(N'-метилуреидо)этил и тому подобное.

Термин "карбамат" обозначает группу -NRC(O)OR', где R и R' представляют собой независимо друг от друга "C₁-С₆-алкил." "C₂-С₆-алкенил," "C₂-С₆-алкинил," "С₃-С₈-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "арил," "гетероарил," "C₁-С₆-алкиларил", "гетероарил-C₁-С₆-алкил," "арил-С₂-С₆-алкенил," "гетероарил-С₂-С₆-алкенил," "арил-С₂-С₆-алкинил," "гетероарил-C₂-С₆-алкинил," "циклоалкил-C₁-С₆-алкил" или "гетероциклоалкил-C₁-С₆-алкил", и не обязательно R может также представлять собой водород.

Термин «амино» обозначает группу -NRR', где R и R' представляют собой независимо друг от друга Н, "C₁-С₆-алкил", "арил", "гетероарил", "C₁-С₆-алкиларил", "C₁-С₆-алкилгетероарил," "циклоалкил" или "гетероциклоалкил," и где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут не обязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.

Термин «аминоалкил» обозначает алкильные группы, имеющие амино-заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и тому подобное.

Термин «аммоний» обозначает положительно заряженную группу -N⁺RR'R", где R, R' и R" представляют собой независимо друг от друга "C₁-С₆-алкил", "C₁-С₆-алкиларил", "C₁-С₆-алкилгетероарил," "циклоалкил," или "гетероциклоалкил," и где R и R', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут не обязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.

Термин «аммоний-алкил» обозначает алкильные группы, имеющие аммонийный заместитель, включая 1-этилпирролидиний и тому подобное.

Термин «галоген» обозначает атомы фтора, хлора, брома и йода.

Термин «сульфонилокси» обозначает группу -OSO₂-R, где R выбирается из "C₁-С₆-алкила," "C₁-С₆-алкила", замещенного галогенами, например, -OSO₂-CF₃ группу, "С₂-С₆-алкенила," "алкинила," "С₃-С₈-циклоалкила," "гетероциклоалкила," "арила," "гетероарила," "арил-C₁-С₆-алкила", "гетероарил-C₁-С₆-алкила," "арил-С₂-С₆-алкенила," "гетероарил-С₂-С₆-алкенила," "арил-С₂-С₆-алкинила," "гетероарил-С₂-С₆-алкинила," "циклоалкил-C₁-С₆-алкила" или "гетероциклоалкилалкила".

Термин «сульфонилокси-C₁-С₆-алкил» обозначает алкильные группы, имеющие сульфонилокси-заместитель, включая 2-(метилсульфонилокси)этил и тому подобное.

Термин «сульфонил» обозначает группу "-SO₂-R", где R выбирается из "арила," "гетероарила," "C₁-С₆-алкила," "C₁-С₆-алкила», замещенного галогенами, например, -SO₂-CF₃ группу, "C₂-C₆-алкенила," "C₂-С₆-алкинила," "С₃-С₈-циклоалкила," "гетероциклоалкила," "арила," "гетероарила," "арил-C₁-C₆-алкила", "гетероарил-C₁-C₆-алкила," "арил-C₂-C₆-алкенила," "гетероарил-C₂-C₆-алкенила," "арил-C₂-C₆-алкинила," "гетероарил-C₂-C₆-алкинила," "циклоалкил-C₁-C₆-алкила" или "гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкила".

Термин «сульфонил-C₁-C₆-алкил» обозначает алкильные группы, имеющие сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и тому подобное.

Термин «сульфинил» обозначает группу "-S(O)-R", где R выбирается из "алкила," "алкила", замещенного галогенами, например, -SO-CF₃ группу, "C₂-C₆-алкенила," "C₂-C₆-алкинила," "С₃-С₈-циклоалкила," "гетероциклоалкила," "арила," "гетероарила," "арил-C₁-С₆-алкила", "гетероарил-C₁-C₆-алкила," "арил-C₂-C₆-алкенила," "гетероарил-C₂-C₆-алкенила," "арил-C₂-C₆-алкинила," "гетероарил-С₂-С₆-алкинила," "С₃-С₈-циклоалкил-С₁-С₆-алкила" или "гетероциклоалкил-C₁-C₆алкила".

Термин «сульфинилалкил» обозначает алкильные группы, имеющие сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и тому подобное.

Термин "сульфанил" обозначает группы -S-R, где R включает Н, "C₁-C₆-алкил," "C₁-C₆-алкил", замещенный галогенами, например, -S-CF₃ группу, "C₂-C₆-алкенил," "С₂-С₆-алкинил," "С₃-С₈-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "арил," "гетероарил," "арил-C₁-C₆-алкил", "гетероарил-C₁-C₆-алкил," "арил-C₂-C₆-алкенил," "гетероарил-C₂-C₆-алкенил," "арил-C₂-C₆-алкинил," "алкинилгетероарил," "циклоалкил-C₁-C₆-алкил" или "гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил". Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и тому подобное.

Термин «сульфанил-C₁-C₆-алкил» обозначает С₁-С₅-алкильные группы, имеющие сульфанильный заместитель, включая 2-(этилсульфанил)этил и тому подобное,

Термин «сульфониламино» обозначает группу -NRSO₂-R', где R и R' представляют собой независимо друг от друга "C₁-C₆-алкил," "C₂-C₆-алкенил," "C₂-C₆-алкинил," "С₃-С₈-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "арил," "гетероарил," "арил-C₁-C₆-алкил", "гетероарил-C₁-C₆-алкил," "арил-С₂-С₆-алкенил," "гетероарил-С₂-С₆-алкенил," "арил-C₂-C₆-алкинил," "гетероарил-C₂-C₆-алкинил," "С₃-С₈-циклоалкил-C₁-C₆-алкил" или "гетероциклоалкил-C₁-C₆ алкил".

Термин «сульфониламино-C₁-C₆-алкил"» обозначает алкильные группы, имеющие сульфониламино-заместитель, включая 2-(этилсульфониламино)этил и тому подобное.

Термин «аминосульфонил» обозначает группу -SO₂-NRR', где R и R' представляют собой независимо друг от друга Н, "C₁-C₆-алкил," "C₂-C₆-алкенил," "C₂-C₆-алкинил," "С₃-С₈-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "арил," "гетероарил," "арил-С₁-С₆-алкил", "гетероарил-C₁-C₆-алкил," "арилалкенил," "гетероарил-С₂-С₆-алкенил," "арил-С₂-С₆-алкинил," "гетероарил-С₂-С₆-алкинил," "С₃-С₈-циклоалкил-C₁-C₆-алкил" или "гетероциклоалкил-C₁-C₆-алкил", и где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут не обязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо. Аминосульфонильные группы включают циклогексиламиносульфонил, пиперидинилсульфонил и тому подобное.

Термин "аминосульфонил-C₁-C₆-алкил" обозначает C₁-C₆алкильные группы, имеющие аминосульфонильный заместитель, включая 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и тому подобное.

Если не указано иначе в определении индивидуального заместителя, все приведенные выше заместители должны пониматься как не обязательно замещенные.

Если не указано иначе в определении индивидуального заместителя, термин «замещенный» обозначает группы, замещенные от 1 до 5 заместителями, выбираемыми из группы, которая включает "C₁-C₆-алкил," "C₂-C₆-алкенил," "C₂-C₆-алкинил," "С₃-C₈-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "C₁-C₆-алкиларил," "C₁-C₆-алкилгетероарил," "C₁-C₆-алкилциклоалкил," "C₁-C₆-алкилгетероциклоалкил," "амино," "аминосульфонил," "аммоний," "ациламино," "аминокарбонил," "арил," "гетероарил," "сульфинил," "сульфонил," "алкокси," "алкоксикарбонил," "карбамат," "сульфанил," "галоген," тригалометил, циано, гидрокси, меркапто, нитро и тому подобное.

Термин «фармацевтически приемлемые соли или комплексы» обозначает соли или комплексы показанных ниже соединений формулы (I). Примеры таких солей включают, но ими не ограничиваются, основно-аддитивные соли, образуемые реакцией соединения формулы (I) с органическими или неорганическими основаниями, такими как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металлов, таких как металлы, выбираемые из группы, состоящей из щелочных металлов (натрий, калий или литий), щелочноземельных металлов (например, кальций или магний), или с органическим первичным, вторичным или третичным алкиламином. Аминные соли, получаемые из метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, морфолина, N-Me-D-глюкамина, N,N'-бис(фенилметил)-1,2-этандиамина, трометамина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, N-метилморфолина, прокаина, пиперидина, пиперазина и тому подобного, рассматриваются как входящие в рамки настоящего изобретения.

Также в настоящее изобретение включаются соли, которые получаются из кислотно-аддитивных солей, образуемых с неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и тому подобное), а также соли, образуемые с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная (дигалловая) кислота, памовая кислота (palmoic acid), альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталенсульфоновая кислота, нафталендисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота.

Термин «фармацевтически активное производное» обозначает любое соединение, которое при введении реципиенту способно, прямо или не прямо, обеспечивать раскрываемую здесь активность. Термин «не прямо» также включает в себя пролекарства, которые могут превращаться в активную форму лекарства под действием эндогенных ферментов или в процессе метаболизма. Пролекарство представляет собой производное соединения согласно настоящему изобретению, обеспечивающее ингибирование НАДФН-оксидазной активности, которое содержит химически или метаболически удаляемую группу, и является соединением, которое может быть превращено в фармацевтически активное соединение in vivo путем расщепления растворителем (сольволиза) в физиологических условиях. Настоящее изобретение также включает любые таутомеры соединений согласно настоящему изобретению.

Термин "сердечно-сосудистое нарушение или заболевание" включает атеросклероз, в особенности заболевания или нарушения, связанные с дисфункцией эндотелия, включая, но ими не ограничиваясь, гипертонию, сердечно-сосудистые осложнения при диабетах Типа I или Типа II, гиперплазию интимы, коронарное заболевание сердца, спазмы сосудов головного мозга, коронарных сосудов или артерий, дисфункцию эндотелия, сердечную недостаточность, включая хроническую сердечную недостаточность, заболевание периферических артерий, рестеноз, травмы, вызванные стентом, инфаркт, ишемический инсульт, сосудистые осложнения, такие как возникающие после пересадки органов, инфаркта миокарда, гипертонии, образование атеросклеротических бляшек, агрегацию тромбоцитов, стенокардию, аневризму, расслаивающую аневризму аорты, ишемическую болезнь сердца, гипертрофию сердца, легочную эмболию, случаи тромбозов, включая тромбоз глубок