Селективные ингибиторы haspin киназы

Селективные ингибиторы haspin киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение описывает производные аннелированных бициклических ароматических [6+5] гетероциклов, содержащих хотя бы один атом азота в пятичленном цикле. Эти соединения представляют собой селективные ингибиторы серин-треониновой Haspin протеинкиназы, включающие соединения, способные вызывать блокировку митоза (простого деления) в пролиферирующих (делящихся) клетках, в том числе опухолевых клетках, и могут применяться при лечении заболеваний, включающих рак.

Уровень техники

Протеинкиназы (киназы) представляют собой большой класс клеточных ферментов, выполняющих такие ключевые клеточные функции, как регуляция деления клетки, ее пролиферация, метаболиз и, очевидно, играют ключевую роль во многих болезненных состояниях, таких как заболевания, характеризующиеся неконтролируемыми пролиферацией и дифференциацией клеток. Эти заболевания вовлекают разнообразные типы клеток и включают такие недуги, как рак, атеросклероз и рестеноз.

Препараты, воздействующие на киназы, а особенно препараты на основе низкомолекулярных химических соединений, которые ингибируют активность киназ, представляют собой важные лекарства, которые могут значительно улучшить здоровье, увеличить срок жизни или улучшить качество жизни для людей во всем мире, включая пациентов, страдающих от таких изнурительных заболеваний, как рак. Действительно, препарат «иматиниб» (GLEEVEC/GLIVEC; Novartis) представляет собой вещество, ингибирующее киназы, и применяется для успешного лечения определенных типов рака, включая, в частности, лейкемию (хроническая миелоидная лейкемия, ХМЛ) и некоторые виды рака желудочно-кишечного тракта (стромальные опухоли ЖКТ). Отмечается высокая эффективность этого препарата по сравнению с применяемым ранее стандартным лечением ХМЛ, а также достоверно лучшая его переносимость, что проявляется в менее выраженных побочных эффектах.

В тоже время лекарства, которые прерывают процесс простого деления (митоза) раковой клетки, представляют собой эффективные противораковые препараты. Хорошо известны примеры таких лекарственных препаратов, воздействующих на аппарат веретена деления, например, таксаны винкаалкалоиды, эпотилоны. Несмотря на то, упомянутые выше препараты эффективны для терапии ряда раковых заболеваний, они не лишены ряда серьезных недостатков. В частности, у данного класса препаратов отмечаются серьезные побочные эффекты, такие как нейтропения (снижение в крови количества белых кровяных телец), утомляемость и инфекционные процессы. Они также вызывают чрезмерное раздражение кожи при введении, что может затруднять их применение. Для решения указанной проблемы были предприняты поиски соединений с новым механизмом действия, способных блокировать процесс митоза и запускать процесс апоптоза (программируемой гибели) раковых клеток, но не обладающих токсическим действием на покоящиеся клетки. Относительно недавно были открыты новые классы соединений, действующие на уникальные молекулярные мишени в процессе митоза, в том числе и ряд серин-треониновых протеинкиназ. К протеинкиназам, играющим ключевую роль в процессе митоза относятся, например, семейство киназ Aurora (включает в себя три представителя Aurora A, Aurora В и Aurora С), большое семейство киназ CDK, СНК.1,2 киназы, Nek2 киназа, Pik киназы [Susanne М.A.Lens, Emile E. Voest and Rene H.Medema, Nature Reviews Cancer, volume 10, 2010, p.825], а также Haspin киназа.

Haspin киназа - это серин-треониновая протеинкиназа, которая фосфорилирует остаток треонина Thr-3 на аминосодержащем концевом фрагменте гистона НЗ в процессе митоза [Dai J, Sultan S, Taylor SS, Higgins JMG, Genes Dev 2005; 19:472-488; Dai J, Higgins JMG, Cell Cycle 2005;4:665-668; Dai J, Sullivan BA, Higgins JMG; Dev Cell 2006,11:741-750]. Множество факторов свидетельствует о том, что специфические (селективные) ингибиторы Haspin киназы могут представлять собой интересный и перспективный класс соединений для изучения и лечения онкологических заболеваний. Первый, наиболее важный фактор: Haspin киназа играет важную роль в регуляции митоза (простое клеточное деление). Как показали эксперименты с Haspin RNAi in vitro, блокирование функции Haspin киназы нарушает выравнивание хромосом на ранних стадиях митоза. Это приводит к невозможности нормального завершения митоза, что свидетельствует о том, что ингибиторы Haspin киназы могут быть новыми антимитотическими агентами, способными предотвращать избыточную пролиферацию раковых клеток.

Второе, Haspin киназа экспрессируется только в пролиферирующих, но не в покоящихся клетках [Higgins, Gene 2001; 267:55-69]. Данный факт свидетельствует о том, что селективные ингибиторы Haspin киназы могут выступить в качестве менее токсичной альтернативы традиционным антимитотическим препаратам. И третье, основываясь на уникальной первичной структуре Haspin киназы, можно рассчитывать на то, что создание селективных ингибиторов данной мишени является вполне решаемой задачей [Eswaran J, Patnaik D, Filippakopoulos P, Wang F, Stein RL, Murray JW, Higgins JM, Knapp S. Proc Nati Acad Sci USA. (2009) 106(48): 20198-20203].

В последнее время в научной литературе появилось несколько публикаций, сообщающих об идентификации первых ингибиторов Haspin киназы [Debasis Patnaik, J Biomol Screen 2008; 13; 1025; Gregory D.Cuny, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20, 491], а также о методе связывания некоторых малых молекул с активным (АТФ-связывающим) сайтом Haspin киназы на основании данных рентгено структурного анализа. Однако анализ современной научной и патентной литературы показывает, что к настоящему времени нет данных о действительно активных и селективных ингибиторах Haspin киназы.

В соответствии с изложенным выше, несмотря на достигнутый определенный прогресс, продолжается поиск соединений с низким молекулярным весом, являющихся киназными ингибиторами, особенно соединений, ингибирующих Haspin киназу, которые могут применяться в лечении разнообразных заболеваний, включая рак, и другие пролиферативные заболевания или расстройства, включая рестеноз, ангиогенез, диабетическую ретинопатию, псориаз, хирургические спайки, макулярную дистрофию и атеросклероз, или другие заболевания и расстройства, упомянутые выше. Таким образом, существует насущная потребность в создании композиций, фармацевтических и/или медикаментозных, обладающих киназной ингибиторной активностью, в частности, ингибиторной активностью по отношению к Haspin киназе и антипролиферативной активностью по отношению к таким клеткам, как клетки опухоли. Такие композиции, фармацевтические и/или медикаментозные, могут обладать не только указанной активностью, но и вызывать допустимые, приемлемые или ограниченные побочные эффекты по сравнению с другими антипролиферативными веществами. Более того, диапазон опухолей или других заболеваний, восприимчивых к лечению такими соединениями, может быть широким. Активные ингредиенты в таких композициях, лекарствах и медикаментах могут применяться по вышеупомянутым показаниям в качестве монотерапии и/или в комбинированной терапии вместе с другими терапевтическими агентами, с облучением, с оперативными/хирургическими процедурами, с тепловым лечением или с любым другим лечением, известным для лечения упомянутых показаний.

Известно, что некоторые классы бициклических аннелированных ароматических [6+5] гетероциклических соединений, например, определенным образом замещенные имидазопиридины, обладают полезными фармакологическими свойствами, такими как антипролиферативная или противовоспалительная активность. Однако, на данный момент, приведенные в научной и патентной литературе соединения структурно отличаются от соединений данного изобретения.

В статье компании UCB [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18, 3291] описываются замещенные имидазо[1,2-а]пиридины, которые, как было показано, ингибируют IRAK 1,4 киназы и подавляют образование известного медиатора воспаления цитокина TNF-α in vitro.

В недавней статье [Yoshiyuki Sato, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 19, 4673] был описан новый класс селективных ингибиторов Plk1 киназы на основе замещенных имидазопиридинов, проявляющих противоопухолевую активность in vivo на ксенографтных моделях.

Также необходимо упомянуть соединение SGI-1776, которое является неселективным ингибитором PIM-1,2,3 киназ, разработанное американской компанией SuperGene для лечения гематологических пролиферативных заболеваний (в частности, устойчивой к терапии острой миелоидной лейкемии) и ряда солидных опухолей. Соединение SGI-1776 представляет собой производное имидазо[1,2-b]пиридазина. Следует отметить, что наряду с ингибированием PIM-киназ, SGI-1776 также проявляет ингибирующую активность по отношению к Haspin киназе.

Краткое описание изобретения

Нами открыт класс специфически замещенных аннелированных бициклических [6+5] гетероароматических соединений, которые являются селективными ингибиторами серин-треониновой протеинкиназы Haspin, а также способны блокировать процесс митоза раковых клеток, вызывая тем самым, их гибель. Предложенные соединения дают возможность разрабатывать новые и эффективные методы лечения заболеваний, которые связанны с неконтролируемой пролиферацией.

Соединения, согласно настоящему изобретению, представляют собой определенным образом замещенные аннелированные бициклические [6+5] гетероароматические соединения, как детально описывается ниже, и могут применяться для дальнейших доклинических или клинических исследований и разработок с целью лечения различных заболеваний и расстройств, включая онкологические, пролиферативные, дегенеративные, воспалительные и другие заболевания и расстройства.

В одном аспекте, настоящее изобретение описывает определенным образом замещенные аннелированные бициклические [6+5] гетероароматические соединения, имеющие структуру, которая описывается общей формулой (I), представленной ниже, или ее таутомерной или стереоизомерной формами, которые могут применяться в качестве ингибиторов Haspin киназы и, следовательно, могут применяться для лечения заболеваний и расстройств, упоминаемых в данном документе, включая пролиферативные заболевания и расстройства, такие как рак, воспалительные заболевания или расстройства.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые включают фармацевтически приемлемые разбавители, наполнители или носители, и описываемые ингибиторы Haspin киназы в количестве, составляющем их терапевтически эффективную дозу, например, дозу, которая, как ожидается, облегчит симптомы заболевания или расстройства, упомянутого в заявке, включая пролиферативные заболевания и расстройства, такие как рак и воспалительные заболевания или расстройства.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической упаковке, которая включает данную фармацевтическую композицию и инструкции, в которых отмечается, что данная фармацевтическая композиция может применяться для лечения пациента, страдающего заболеванием или расстройством, упомянутым в заявке, включая пролиферативные заболевания и расстройства, такие как рак и воспалительные заболевания или расстройства.

С другой стороны, изобретение относится к способам, с помощью которых терапевтически эффективное количество соединения или описываемая в заявке фармацевтическая композиция применяется субъектом или приводится в контакт с субъектом, клеткой, тканью, органом или организмом. Эти способы включают профилактику и/или лечение заболевания или расстройства, упомянутых в заявке, включая пролиферативные заболевания и расстройства, такие как рак и воспалительные заболевания или расстройства, но не ограничиваются ими.

С другой стороны, настоящее изобретение относится к применению соединений настоящего изобретения для приготовления лекарственных средств, применяемых для лечения заболевания или расстройства, упомянутого в заявке, включая пролиферативные заболевания и расстройства, такие как рак.

С другой стороны, изобретение относится к применению соединений настоящего изобретения для приготовления лекарственных средств, применяемых для лечения воспалительного заболевания или расстройства.

С другой стороны, изобретение относится к методам синтеза как конечных соединений по настоящему изобретению, так и интермедиатов для получения упомянутых соединений.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединения, имеющие структуру, представленную общей формулой (I)

или любые их таутомерные формы, или их фармацевтически приемлемые соли, где

каждый из Х₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆ выбран из N или С;

Х₇ выбран из N или СН;

каждый из Х₈, Х₉, X₁₀ и Х₁₁ независимо выбран из N или СН при условии, что фрагмент может одновременно содержать один или два атома азота;

R₁, R₂, R₃ и R₄ выбраны из Н, С_1-12алкила, 6-14-членного арила, ОС_1-12алкила, CF₃, галогена, СООН, СООС_1-12алкил, CONH₂, CON(С_1-12алкил)₂, CN, N(C_1-12алкил)₂, 4-14-членного гетероарила, содержащего, по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота и кислорода;

R₅, R₆, R₇ выбраны из С_1-12алкила, галогена, CN при условии, что Х₉, Х₁₀ или Х₁₁ в этом случае соответственно равен С;

"А" может представлять собой простую связь или мостиковый этиновый фрагмент;

Y может представлять собой простую связь, или независимо выбран из метиленового или этиленового мостиковых фрагментов;

Фрагмент Z независимо выбран из незамещенного или замещенного по атому азота гетероциклоалкила, или является незамещенным или замещенным циклоалкилом при условии, что N (азот) равно С (углерод):

где R₉ выбран из ОН, F, ОС_1-12алкила, NH₂, NH(С_1-12алкил), N(С_1-12алкил)₂, СН₂ОН, CON(R₁₅R₁₆), где R₁₅, R₁₆ могут независимо представлять собой Н, C_1-12 алкил, C_3-12циклоалкил, 6-14-членный арил, 4-14-членный гетероарил, содержащий, по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, или

R₉ может представлять собой следующие гетероциклические заместители:

где Y₁, Y₂=Н или С₁-С₅алкил.

R₈ выбран из Н, С_1-12алкила,

циклоалкила и гетероциклоалкила общего строения:

,

С_1-12алкилкарбонила, С_3-12циклоалкалкарбонила,

гетероциклоалкилкарбонила общего строения:

арилкарбонилов общего строения:

гетероарилкарбонилов общего строения:

производных алкил-, циклоалкил-, гетероциклоалкил-, арил-, или гетероарилуксусной кислоты общего строения:

производных метилциклоалкилов, метилгетероциклоалкилов, метиларилов (бензилов), метилгетероарилов общего строения:

,

производных алкилсульфонилов, арилсульфонилов и диалкиламиносульфонилов общего строения:

, ,

где во всех случаях где Het, Het₁ представляют собой гетероатомы и могут быть независимо выбраны из N или О.

Другие аспекты и преимущества изобретения будут очевидны из следующего детального описания и из формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Общие термины

Термин «Н» обозначает водород.

Термин «алкил» или «Alk» относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкильные заместители могут представлять собой низшие алкильные заместители. Термин «низший алкил» относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Примеры низших алкилов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил, но не ограничиваются ими.

При упоминании в заявке термин «циклоалкил» следует понимать как углеводородный цикл, являющийся частью любой стабильной моноциклической или полициклической системы, в которой этот цикл содержит от 3 до 12 атомов углерода, но не содержит гетероатотомов. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, бициклоалкилы, включая бициклооктаны, такие как [2.2.2]бициклооктан, бициклононаны, такие как [4.3.0]бициклононан и бициклодеканы, такие как [4.4.0]бициклодекан (декалин) или спиросоединения, но не ограничиваются ими.

Термин «гетероциклоалкил» обозначает цикл, который является стабильной моноциклической или полициклической системы, или является частью полициклической системы, в которой этот цикл содержит от 3 до 8 атомов, и в которой этот цикл состоит из атомов углерода и, по крайней мере, одного гетероатома, независимо выбранного из группы, состоящей из N, О и S, при этом гетероциклоалкил обозначает систему, где этот цикл полностью насыщен. Для ясности, если заместитель представляет собой полициклическую систему, в которой один цикл содержит, по крайней мере, один гетероатом, как описано в заявке, то такой заместитель будет упоминаться как «гетероциклоалкил». Гетероциклоалкильные группы могут быть связаны с другими группами через циклический атом углерода («гетероциклоалкил, связанный через С-атом»), или через циклический атом азота («гетероциклоалкил, связанный через N-атом»). В определенных вариантах осуществления азот в гетероцикле может быть кватернизован.

Примеры гетероциклоалкилов включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил и декагидрохинолинил (присоединенный через пиперидинильный фрагмент), но не ограничиваются ими. Также охватываются конденсированные циклические системы и спиро-соединения, содержащие, например, любой из вышеназванных гетероциклов, в тех случаях, когда они присоединены через цикл, содержащий гетероатом.

Термин «арил» обозначает цикл или циклическую систему, являющуюся частью любой стабильной моноциклической или полициклической системы, в которой упомянутый цикл или циклическая система содержит от 6 до около 14 атомов углерода, но не содержит ни одного гетероатома, и в которой цикл или циклическая система представляет собой ароматический фрагмент, что определяется правилом «(4n+2)» π-электронов». Для ясности, если заместитель является полициклической системой, в которой в указанную полициклическую систему включается один цикл или циклическая система, представляющая собой ароматический фрагмент, как определено в заявке, то заместитель будет определяться как «арил», если замещение происходит через упомянутый ароматический фрагмент. Такие системы включают фенил и циклические конденсированные системы бензола, например, нафталиновые, антраценовые или фенантреновые циклические системы, или, например, бензольное ядро, конденсированное с одним или более циклоалкильным фрагментом с образованием, например, инданила, флуоренила или тетрагидронафтила, или конденсированное с одним или более гетероциклоалкильным фрагментом, как, например, в индолиниле, однако, при условии, что во всех этих случаях эта конденсиованная система присоединена в качестве заместителя через ароматический фрагмент, но не ограничиваются ими.

При упоминании в заявке термин «гетероарил» обозначает цикл или циклическую систему, являющуюся частью любой стабильной моно- или полициклической системы, где этот цикл или циклическая система содержит от 4 до примерно 14 атомов, и где этот цикл или циклическая система представляет собой ароматический фрагмент, что определяется правилом «(4n+2)» π-электронов», и состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, которые выбраны из азота или кислорода. Для ясности, если заместитель представляет собой полициклическую систему, в которую включен цикл или циклическая система, представляющая собой ароматический фрагмент, содержащий гетероатом, как определено в заявке, то такой заместитель будет определяться как «гетероарил», если замещение происходит через ароматический фрагмент, содержащий гетероатом. В определенных вариантах осуществления азот в гетероцикле может быть кватернизован или окислен в N-оксид. Примеры гетероарилов включают пирролил, пиразолил, имидазолил, индолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, хиназолинил, но не ограничиваются ими.

В термин гетероарил также включаются конденсированные гетероарилы, содержащие, например, вышеупомянутые гетероарилы, конденсированные с циклоалкилами или гетероциклоалкилами (при условии, что во всех случаях конденсированная система присоединяется в качестве заместителя через ароматический фрагмент, содержащий, по крайней мере, один гетероатом).

Фрагмент -С(O)- обозначает карбонильную группу. Примерами карбонилсодержащих фрагментов, не ограничивая объем данного изобретения, являются алкилкарбонилы, циклоалкилкарбонилы, арилкарбонилы и т.д.

Термины «алкилсульфонил» и «арилсульфонил» обозначают соответственно «алкил» или «арил», определение которых приведено выше, присоединенные к соответствующему фрагменту молекулы через сульфонильную группу -SO₂. Примерами алкилсульфонилов, не ограничивая объем данного изобретения, являются метилсульфонил, этилсульфонил и т.д. Примерами арилсульфонилов, не ограничивая объем данного изобретения, являются фенилсульфонил, п-метилфенилсульфонил и т.д.

Во всем тексте заявки алкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная и гетероарильная группы, а также любые другие подструктуры, содержащие в своем составе, по крайней мере, один атом водорода, могут замещаться одним или более заместителями.

Заместители могут быть независимо выбраны из следующего списка:

- «гетероатомы»: О, N, S, Р, (а также СО, SO₂, SO включенные в цикл гетероциклоалкильной структуры),

- «галогены»: F, Cl, Br, I,

- «функциональные группы»: СНО, CN, СООН, NO₂, NAlkz, SO₂Alk, SO₂арил SO₂NH₂, SO₂NHAlk, SO₂NAlk₂, CONH₂, CONHAlk, CONAlk₂, P(O)(OAlk)₂, PO(OH)₂,

- «арил»,

- «алкил»

- «гетероарил»

- «гетероциклоалкил»

Пример: любой атом водорода может быть замещен на гетероциклоалкильный заместитель (N-морфолинил), арил или карбоксильную группу, если химическая структура образованных при таком замещении соединений не противоречит общим принципам теории строения органических соединений

Термин «замещенный» указывает на то, что один или более атомов водорода на атоме или группе, упоминаемой как «замещенный», заменен на любую из перечисленных групп, при условии, что упоминаемый атом обладает нормальной валентностью, или что валентность замещаемого соответствующего атома группы не является избыточной, и что замещение приводит к стабильному соединению.

Термин «стереоизомер» и «таутомер», при упоминании в заявке, включает все возможные стереоизомерные и таутомерные формы соединений настоящего изобретения. Там, где соединения настоящего изобретения содержат один или более хиральный центр, включаются все возможные энантиомерные и диастереомерные формы, если не указано иначе.

Настоящее изобретение подразумевает включенными все изотопы атомов, содержащихся в соединениях изобретения. Изотопы представляют собой атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. В качестве общего примера и не ограничиваясь этим, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.

Изотопы углерода включают ¹²С, ¹³С и ¹⁴С.

Термин «метаболит», используемый в заявке, относится к любому веществу, образующемуся в результате метаболизма или метаболического процесса in vitro и in vivo. Метаболизм, при упоминании в заявке, относится к различным физическим/химическим/биохимическим/фармакологическим реакциям, участвующим в трансформации молекул или химических соединений, которые происходят в клетке, ткани, системе, теле, животном, индивиде, пациенте или человеке.

Термин «IC₅₀», при упоминании в заявке, относится к концентрациям, при которых измеряемая активность, фенотип или отклик, например, рост или пролиферация клеток, таких как опухолевые клетки, ингибируется на 50%. Значения 1050 могут оцениваться из соответствующих кривых зависимости ответа от дозы, например, на глаз или с использованием подходящих программ для обработки кривых или статистических программ. Более точно значения IC₅₀ могут быть определены с помощью нелинейного регрессионного анализа.

При упоминании в заявке термины «пролиферативное заболевание» или «пролиферативное расстройство» понимают заболевания или расстройства, на которые оказывают влияние процессы клеточного роста, дифференциации или пролиферации.

При упоминании в заявке «онкогенные заболевания и расстройства» понимают заболевания и расстройства, которые характеризуются нарушенной регуляцией клеточного роста, пролиферации, дифференциации, сращения или миграции, которая может приводит к возникновению опухолей или к возникновению склонности к опухоли. При упоминании в заявке «опухоль» понимают доброкачественное или злокачественное разрастание ткани. Примеры заболеваний клеточного роста или пролиферации включают опухоли, рак, аутоиммунные заболевания, вирусные заболевания, грибковые заболевания, нейродегенеративные заболевания и кардиоваскулярные заболевания, но не ограничиваются ими.

При упоминании в заявке терминов «противораковый препарат» или «антипролиферативный препарат» их относят к соединениям с противораковьми или антипролиферативными свойствами, соответственно. Такие соединения включают алтерамин, бусульфан, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мехлорэтамин, мелфалан, тиотепа, кладрибин, флуороурацил, флоксуридин, гемцитабин, тиогуанин, пентостатин, метотрексан, 6-меркаптопурин, цитарабин, кармустин, ломустин, стрептозотоцин, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, пикоплатин, LA-12, ипроплатин, тетраплатин, лобаплатин, JM216, JM335, сатраплатин, флударабин, аминоглутетимид, флутамид, госерелин, леупролид, мегестрола ацетат, ципротерона ацетат, тамоксифен, анастрозол, бикалутамид, дексаметазон, диэтилстибестрол, преднизон, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксирубицин, идарубицин, митоксантрон, митомицин-с, пликамицин, паклитаксел, доцетаксел, топотекан, иринотекан, 9-аминокамптотекан, 9-нитрокамптотекан, GS-211, JM 118, этопозид, тенипозид, винбластин, винкристин, винорелбин, прокарбазин, аспарагиназа, пэгаспарагаза, октреотид, эстрамустин и гидроксимочевина, SAHA, эрлотиниб, сунитиниб, лапатиниб, сорафениб, вемурафениб, азацитадин, децитабин, но не ограничиваются ими. Указанные термины также включают высокомолекулярные препараты, такие как антитела, например, 1D09C3 и другие анти-HLA-DR антитела, как описано в патентах WO 01/87337 и WO 01/97338, ритуксан. как описано в патентах США 5,736,137, 5,776,456, 5,843,437, 4D5, Mab225, C225, даклизумаб (Zenapax), Antegren, CDP 870, CMB-401, MDX-33, MDX-220, MDX-477, CEA-CIDE, AHM, витаксин, 3622W94, Therex, 5G1.1, IDEC-131, HU-901, Mylotarg, Zarnyl (SMART M195), MDX-210, Humicade, EymphoCIDE, ABX-EGF, 17-1 А, трастузумаб (Herceptin®, rhuMAb), Epratuzumab, Cetuximab (Erbitux®), Pertuzumab (Omnitarg®, 2C4), R3, CDP860, Bevacizumab (Avastin®), tositumomab (Bexxar®), Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), M195, 1D10, Hu1D10 (Remitogen®, apolizumab), Danton/DN1924, «HD» антитело, такое как HD4 или HD8, САМРАТН-1 и САМРАТН-1Н или другие их варианты, фрагменты, конъюгаты, производные и другие модификации, или другие эквивалентные композиции с улучшенными или оптимизированными свойствами, и белки или пептиды, например, как те, которые описаны в Trends in Biotechnology (2003), 21(12), р.556-562, но не ограничиваются ими.

При упоминании в заявке, термины «воспалительные болезни» или «воспалительные заболевания» включают болезни или заболевания, которые вызваны или сопровождаются воспалительными процессами. Они включают такие болезни или заболевания, как артриты, включая, ревматоидные артриты, спондилоартропатии, подагрические артриты, остерартриры, системную красную волчанку и хронические полиартриты у детей, остеоартриты, подагрические артриты и другие артритные заболевания, но не ограничиваются ими; легочные заболевания и воспаления легких, включая респираторный дистресс-синдром взрослых, легочный саркодиоз, астму, силикоз и хронические воспалительные заболевания легких; вирусные и бактериальные инфекции, включая сепсис, септический шок, грамм-отрицательный сепсис, малярию, менингиты, кахексию, вызванную инфекцией или злокачественным заболеванием, кахексию, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс, пневмонию и вирусный герпес; болезни резорбции кости, такие как остеоартроз, эндотоксивный бактериально-токсический шок, синдром токсического шока, реперфузионное повреждение, аутоиммунное заболевание, включающее реакцию «трансплантант против хозяина» и отторжение аллотрансплантанта, кардиоваскулярные заболевания, включая атеросклероз, тромбоз, застойную сердечную недостаточность и сердечное реперфузионное повреждение, почечное реперфузионное повреждение, заболевание печени и нефриты, и миалгии вследствии инфекции; болезнь Альцгеймера, грипп, множественный склероз, рак, диабет, системная красная волчанка (SLE), заболевания, связанные с кожей, такие как псориаз, экзема, чувство жжения, дерматиты, келоидные образования и образование рубцовой ткани; гастроинтестинальные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гастриты, синдром раздраженного кишечника и язвенные колиты; глазные болезни, такие как ретиниты, ретинопатии, увеиты, светобоязнь и острые травмы тканей глаза; ангиогенез, включая неоплазию; метастазирование; офтальмологические заболевания, такие как отторжение ткани роговицы, офтальмологическая неоваскуляризация, ретинальная неоваскуляризация, включая неоваскуляризацию после травмы или инфекции, диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию и неоваскулярную глаукому; язвенные заболевания, такие как язва желудка; патологические, но не злокачественные заболевания, такие как гемангиомы, включая инфантильные гемангиомы, ангиофибромы носоглотки и аваскулярный некроз костей; диабетическая нефропатия и кардиомиопатия; и заболевания женской репродуктивной системы, такие как эндометриоз.

При упоминании в заявке термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным описываемых соединений, в которых исходное соединение модифицировано получением их кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли неорганических или органических кислот по основным остаткам, таким как амины; соли щелочей или органических оснований по кислотным остаткам, таким как карбоновые кислоты и т.п., но не ограничиваются ими. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксические соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, которые образуются, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, образованные такими неорганическими кислотами, как соляная, бромоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные с такими органическими кислотами, как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изатиновая и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из исходных соединений, которые содержат основной или кислотный фрагмент, с помощью традиционных химических методов. Обычно такие соли могут быть приготовлены путем реакции этих соединений в форме свободных кислот или оснований со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в смеси обоих; обычно предпочтительна неводная среда, такая как эфир, этил ацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p.1445, содержание которого внесено в заявку посредством ссылки.

Любая соль, сохраняющая желательную биологическую активность соединений, содержащихся в заявке, и проявляющая незначительные или вовсе не проявляющая нежелательных токсических эффектов, считается включенной в заявку. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами и основаниями. Фармацевтически не приемлемые соли и основания также находят применение в заявке, например, при синтезе и/или очистке интересующих соединений. Таким образом, все «соли» также охвачены грани