Твердое лекарственное средство с замедленным высвобождением действующих веществ

Твердое лекарственное средство с замедленным высвобождением действующих веществ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к твердому лекарственному средству с замедленным высвобождением действующих веществ, которое можно использовать прежде всего для лечения животных.

Лекарственные средства с замедленным (контролируемым) высвобождением действующих веществ довольно редко используют в ветеринарии, прежде всего для лечения кошек и собак, хотя препараты подобного типа в разных варинтах технического исполнения находят самое широкое применение в медицине человека. Одна из главных причин этого состоит в том, что животные, прежде всего кошки и собаки, отличаются от людей в отношении длительности нахождения лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте, воздействия пищевых продуктов, влияния привычных способов приема пищи, физиологических особенностей желудка, включая его размеры и показатель рН, типа присутствующих в кишечнике ферментов, проницаемости желудочно-кишечного тракта и его поглощающих действующие вещества участков [S.C. Sutton, Adv. Drug delivery reviews, 56 (2004) 1383-1398]. Физиологические различия между собаками и людьми подробно описаны в литературе [Dressman, Pharm Res., 3 (1986) 123-131; Schneider и другие, J. Med. Chem., 42 (1999) 5072]. В случае, если животное разжевывает обычную орально принятую таблетку с пролонгированным действием или иным образом переводит ее в измельченное состояние, происходит чрезвычайно быстрое высвобождение действующего вещества, и непосредственная цель приема подобной таблетки не достигается. Поглощение действующего вещества (иначе говоря фармако-кинетический профиль) вследствие разжевывания таблетки может существенным образом изменяться. В связи с этим стремятся создать пригодное для подобных случаев лекарственное средство, степень измельчения которого оказывает как можно меньшее влияние на поглощение действующего вещества. Разработка подобного лекарственного средства, применимого для животных, представляет собой весьма сложную техническую проблему для фармацевтов. При этом следует учитывать также, что механические воздействия, например, в желудке собаки значительно выше по сравнению с желудком человека.

В международной заявке WO 2004/014346 описаны таблетки с замедленным высвобождением капрофена, которые содержат гидрофильные полимеры метоцел (гидроксипропилметилцеллюлоза), кристаллический полиэтиленоксид и карбопол. Принцип действия указанных таблеток основан на том, что они содержат микрочастицы, способные контролируемо высвобождать действующее вещество. Подобные препараты весьма трудоемки в изготовлении, причем остается неясным, можно ли обеспечить надлежащую кинетику высвобождения действующего вещества в желудочно-кишечном тракте животного без ущерба для биологической доступности.

Другая проблема для фармацевтов обусловлена тем, что длительность нахождения лекарственных средств в желудке и пищеварительном тракте животных подвержена значительным колебаниям. Как показано, например, на Фиг.7 и 8 цитированной выше публикации Саттона, длительность нахождения лекарства в желудочно-кишечном тракте гончей собаки значительно различается в случае приема лекарственного средства натощак или после кормления. Саттон сообщает, что время нахождения около 80% таблеток в пищеварительном тракте составляет более 24 часов. Основываясь на этом факте, Саттон приходит к заключению, что обычная общая доза может быть поглощена в организме собаки без преждевременного выделения с экскрементами благодаря приему препаратов пролонгированного действия с определяемым in vitro временем высвобождения действующих веществ, составляющим менее 24 часов. Кроме того, длительность нахождения лекарственного средства в желудке зависит от размеров препарата, а также от вида и породы соответствующего животного [смотри, например, Fix и другие, Pharm. Res., 10 (1993) 1087-1089]. При этом фармацевты стремятся разработать препараты, пригодные для приема животными разных видов и пород.

Другая проблема для фармацевтов состоит в том, что действующее вещество часто может поглощаться преимущественно только в определенных ограниченных участках желудочно-кишечного тракта. В случае поглощения действующего вещества, например, только в тонком кишечнике, препарат действующего вещества должен быть способен максимально полно высвобождать действующее вещество именно в тонкой кишке. Колебания длительности нахождения препарата в желудочно-кишечном тракте могут влиять на биологическую доступность действующего вещества. Пищеварительный тракт, например, собак через определенные промежутки времени подвержен перистальтическому движению, которое оказывает влияние на длительность нахождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, длительность нахождения лекарственного средства в желудке существенным образом зависит от типа и количества принятой животным пищи и даже от размеров выходного отверстия желудка.

Следствием рассмотренных выше проблем является наблюдаемое в настоящее время отсутствие на рынке сбыта пригодных для лечения собак оральных лекарственных средств с контролируемым высвобождением действующих веществ. Во всяком случае разработка препаратов подобного типа, пригодных для лечения, например, кошек и/или собак, представляет собой весьма трудную задачу, решение которой почти не освещено в литературе.

Известны многочисленные возможности обеспечения замедленного высвобождения действующих веществ. Специалисты в области фармацевтики обычно предпочитают матричные таблетки, которые содержат образующие гидрофильный гель полимеры, например, такие как простые эфиры целлюлозы (гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза), поскольку подобные таблетки можно производить на обычных для фармацевтической промышленности машинах с возможностью широкого варьирования производственных условий. В результате разжевывания подобной таблетки, например, собакой происходит набухание гелеобразующего полимера и обусловленное этим замедление непосредственного быстрого высвобождения действующего вещества.

В зависимости от породы животные, например, такие как собаки, могут обладать разными размерами и массой. Обеспечение точного соответствия между лекарственными дозами и габаритами животного вряд ли возможно, поскольку это потребовало бы организации весьма дорогостоящего производства и сбыта. В связи с этим животным с небольшими размерами, как правило, дают таблетки, предназначенные для более крупных животных. В подобных случаях крупным животным приходится давать две или более таблетки. При использовании указанной выше обычной технологии производства гидрофильных матричных таблеток, содержащих гелеобразующие полимеры, такие как простые эфиры целлюлозы, таблетки набухают в водной среде желудочно-кишечного тракта, в результате чего образуется гелевая оболочка. Результаты выполненных авторами настоящей заявки исследований показывают, что подобные гелевые оболочки слипаются друг с другом, что сопровождается образованием в желудочно-кишечном тракте крупных комков. Поверхность подобного комка гораздо меньше суммарной поверхности отдельных набухших таблеток. Вследствие этого скорость высвобождения действующего вещества из подобных комков гораздо ниже по сравнению со скоростью его высвобождения из отдельных таблеток. Таким образом, наблюдаемое in vivo высвобождение действующего вещества из гелевой матрицы характеризуется отсутствием воспроизводимости.

В соответствии с рекомендациями уровня техники приемлемыми для собак являются таблетки с пролонгированным действием, время высвобождения действующего вещества которыми должно составлять до 24 часов, поскольку время прохождения примерно 80% таблеток через желудочно-кишечный тракт составляет по меньшей мере 24 часа. Однако авторы настоящей заявки неожиданно обнаружили, что в случае приема собаками даже натощак таблеток на основе простых эфиров целлюлозы, которые высвобождают in vitro более 80% действующего вещества в течение около 12 часов, в экскрементах животных обнаруживают лишь частично набухшие таблетки с сухой сердцевиной. Это обусловливает уменьшение биологической доступности. Проблемы дополнительно усиливаются в случае приема нескольких таблеток, обычно практикуемом с целью подходящего дозирования для крупных животных. При этом в экскрементах обнаруживают также комки слипшихся таблеток.

В публикации Mcinnes и других (Pharm Res., октябрь 2007) сообщаются результаты выполненного на собаках исследования (после кормления и натощак) двух матричных таблеток с разными скоростями высвобождения действующего вещества in vitro. Авторам этой публикации не удалось обнаружить простую корреляцию между высвобождением действующего вещества in vitro и in vivo. Таким образом, нелегко разработать таблетку с пролонгированным действием, которая высвобождала бы все содержащееся в ней количество действующего вещества до выведения с экскрементами и одновременно не страдала бы недостатком, состоящим в необходимости приема более одной подобной таблетки.

С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать таблетку с замедленным высвобождением действующих веществ, которая максимально полно разрушалась бы в желудочно-кишечном тракте, с максимально возможной полнотой высвобождая действующие вещества в течение определенного промежутка времени вне зависимости от момента приема таблетки, то есть после кормления животного или натощак. Выполнение указанного требования придавало бы хозяевам животных и ветеринарным врачам уверенность в надежности подобного лекарственного средства в случае отсутствия не разрушенных частей таблетки в экскрементах животного. Прежде всего, следовало стремиться к разработке матричной системы, способной высвобождать предпочтительно по меньшей мере 80% от общего количества действующего вещества в течение промежутка времени, составляющего от 1 до 6 часов, причем в случае приема двух или более таблеток в водной среде желудочно-кишечного тракта должно отсутствовать образование комков. Кроме того, должна существовать возможность простого производства лекарственного средства указанного типа на обычно используемых в фармацевтической промышленности машинах.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является твердое лекарственное средство с замедленным высвобождением действующих веществ, которое содержит:

а. по меньшей мере одно фармацевтически активное действующее вещество,

b. поливинилпирролидон с показателем К по меньшей мере 17,

с.по меньшей мере один наполнитель.

Согласно изобретению в качестве фармацевтически активных действующих веществ в принципе пригодны любые соответствующие фармацевтически активные химические соединения.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения речь идет об использовании антигельминтных действующих веществ.

При этом к предпочтительной группе антигельминтных действующих веществ относятся депсипептиды.

Депсипептиды в принципе являются аналогами пептидов и отличаются от последних тем, что один или несколько структурных элементов α-амино-кислоты заменен структурным элементом (структурными элементами) α-гидроксикарбоновой кислоты. Согласно изобретению предпочтительно используют циклические депсипептиды с 18-24 кольцевыми атомами, прежде всего, с 24 кольцевыми атомами.

К депсипептидам с 18 кольцевыми атомами относятся соединения общей формулы (I):

в которой

R¹, R³ и R⁵ независимо друг от друга соответственно означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий до восьми атомов углерода, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилал-кил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкилами-ноалкил, диалкиламиноалкил, гуанидиноалкил, который при необходимости может быть замещен одним или двумя бензилоксикарбонильными остатоками или одним, двумя, тремя или четырьмя алкильными остатками, алкоксикарбониламиноалкил, 9-флуоренилметокси-карбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, а также арилалкил, при необходимости замещенный галогеном, гидрокси, алкилом или алкокси,

R², R⁴ и R⁶ независимо друг от друга соответственно означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий до восьми атомов углерода, гидроксиалкил, меркаптоалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арил-алкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноал-кил, диалкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкилалкил, а также арил или арилалкил, при необходимости замещенные галогеном, гидрокси, алкилом или алкокси,

а также оптические изомеры и рацематы указанных соединений.

Предпочтительными являются соединения формулы (I):

в которой

R¹, R³ и R⁵ независимо друг от друга соответственно означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изооктил или втор-октил, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, алканоилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алканоилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего ацетоксиметил или 1-ацетоксиэтил, алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксиметил или 1-метоксиэтил, арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксиметил или 1-бензилоксиэтил, меркаптоалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего меркаптометил, алкилтиоалкил с 1-4 атомами углерода в алкилтио и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилтиоэтил, алкилсульфинилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфиниле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилсульфинилэтил, алкилсульфонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилсульфонилэтил, карбоксиалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего карбоксиметил или карбоксиэтил, алкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксикарбонилметил или этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в арилалкокси-карбониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилок-сикарбонилметил, карбамоилалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбамоилметил или карбамоилэтил, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего аминопропил или аминобутил, алкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метиламинопропил или метиламино-бутил, диалкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего диметиламинопропил или диметиламинобутил, гуанидоалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего гуанидопропил, алкоксикарбониламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбониламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего трет-бутоксикарбониламинопропил или трет-бутоксикарбониламинобутил, 9-флуоренилметоксикарбониламино-алкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего 9-флуоренилметоксикарбониламинопропил или 9-флуоренилметокси-карбониламинобутил, алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил, аллил или бутенил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего циклопентил, циклогексил или циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклопентилметил, циклогексилметил или циклогеп-тилметил, а также фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен остатками, выбранными из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, хлор, бром или иод, гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, прежде всего метокси или этокси, и алкил с 1-4 атомами углерода, прежде всего метил.

R², R⁴ и R⁶ независимо друг от друга соответственно означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изо-октил или втор-октил, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, алканоилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алканоилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего ацетоксиметил или 1-ацетоксиэтил, алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксиметил или 1-метоксиэтил, арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксиметил или 1-бензилоксиэтил, меркаптоалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего меркаптометил, алкил-тиоалкил с 1-4 атомами углерода в алкилтио и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилтиоэтил, алкилсульфинилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфиниле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилсульфинилэтил, алкилсульфонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилсульфонилэтил, карбоксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбоксиметил или карбоксиэтил, ал-коксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксикарбонилметил или этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в арилалкоксикарбониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксикарбонилметил, карбамоилалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбамоилметил или карбамоилэтил, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего аминопропил или аминобутил, алкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метиламинопропил или метиламинобутил, диалкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего диметила-минопропил или диметиламинобутил, алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил, аллил или бутенил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего циклопентил, циклогексил или циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклопентилметил, циклогексил-метил или циклогептилметил, фенил, а также фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен остатками, выбранными из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, хлор бром или иод, гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, прежде всего метокси или этокси, и алкил с 1-4 атомами углерода, прежде всего метил, а также оптические изомеры и рацематы указанных соединений.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой

R¹, R³ и R⁵ независимо друг от друга соответственно означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, октил, изооктил или втор-октил, гидро-ксиалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, алканоилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алканоил-окси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего ацетоксиметил или 1-ацетоксиэтил, алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксиметил или 1-метоксиэтил, арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксиметил или 1-бензилоксиэтил, алкоксикарбониламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбониламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего трет-бутоксикарбониламинопропил или трет-бутоксикарбо-ниламинобутил, алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил или аллил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего цикло-пентил, циклогексил или циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклопентилметил, циклогексилметил или циклогептилметил, а также фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен одни или несколькими одинаковыми или разными вышеуказанными остатками,

R², R⁴ и R⁶ независимо друг от друга соответственно означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изооктил или втор-октил, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего гидроксиметил, арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксиметил или 1-бензилоксиэтил, карбоксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбоксиметил или карбоксиэтил, ал-коксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксикарбонилметил или этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в арилалкоксикарбониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксикарбонилметил, алкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метиламинопропил или метиламинобутил, диалкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего диметиламинопропил или диметиламинобутил, алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил, аллил или бутенил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего циклопентил, циклогексил или циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклопен-тилметил, циклогексилметил или циклогептилметил, фенил, а также фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен одним или несколькми одинаковыами или разными вышеуказанными остатками,

а также оптические изомеры и рацематы указанных соединений.

Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой:

R¹, R³ и R⁵ независимо друг от друга соответственно означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, октил, изооктил или втор-октил, алкенил с 1-8 атомами углерода, прежде всего аллил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклогексилметил, а также фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил,

R², R⁴ и R⁶ независимо друг от друга соответственно означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, октил, изооктил или втор-октил, алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил или аллил, циклоалкил-алкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклогексилметил, а также фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен одним или несколькми одинаковыми или разными вышеуказанными остатками,

а также оптические изомеры и рацематы указанных соединений.

Остатки R¹-R⁶ в соединениях общей формулы (I):

в частности, могут означать:

R1	R2	R3	R4	R5	R6
-СНМеСН2Ме	-циклогексил	-СНМеСН2Ме	-Me	-СНМеСН2Ме	-Me
-СНМеСН2Ме	-циклогексил	-СНМеСН2Ме	-Me	-СНМеСН2Ме	-циклогексил
-СНМеСН2Ме	-CH2-Phe	-СНМеСН2Ме	-Me	-СНМеСН2Ме	-Me
-СНМеСН2Ме	-CHz-Phe	-СНМеСН2Ме	-Me	-СНМеСН2Ме	-CH2-Phe
-СНМеСН2Ме	-(СН2)3-Ме	-СНМеСН2Ме	-Me	-СНМеСН2Ме	-Me

R1	R2	R3	R4	R5	R6
-CHMeCH2Me	-(СН2)3-Ме	-CHMeCH2Me	-Me	-CHMeCH2Me	-(СН2)3-Ме
-СНМе2	-CH2-Phe	-CHMeCH2Me	-Me	-CHMeCH2Me	-Me
-CH2-Phe	-СНМе2	-CH2-Phe	-СНМе2	-CHMeCH2Me	-СНМе2
-СН2СНМе2	-CH2-Phe	-CH2CHMe2	-Me	-СН2СНМе2	-CH2-Phe
-(СН2)3-Ме	-Me	-CHMeCH2Me	-Me	-CHMeCH2Me	-Me
-СНМе2	-Me	-СНМе2	-Me	-СНМе2	-Me
-СН2-Ме	-Me	-СН2-Ме	-Me	-СН2-Ме	-Me
-(СН2)2-Ме	-Me	-(CH2)2-Me	-Me	-(CH2)2-Me	-Me
-(СН2)3-Ме	-Me	-(СН2)3-Ме	-Me	-(СН2)3-Ме	-Me
-CH2-CH=CH2	-Me	-CH2-CH=CH2	-Me	-(CH2)-CH=CH2	-Me
-CHMeCH2Me	-Me	-CHMeCH2Me	-Me	-CHMeCH2Me	-СН2-Ме
-CHMeCH2Me	-Me	-CHMeCH2Me	-Me	-CHMeCH2Me	-(CH2)2-Me
-CHMeCH2Me	-Me	-CHMeCH2Me	-Me	-CHMeCH2Me	-(СН2)3-Ме
-CHMeCH2Me	-Me	-CHMeCH2Me	-Me	-СН2Ме	-Me
-CHMeCH2Me	-Me	-CHMeCH2Me	-Me	-(СН2)2-Ме	-Me
-циклогексил	-Me	-циклогексил	-Me	-циклогексил	-Me
-СН2СНМе2	-циклогексил	-CH2CHMe2	-Me	-СН2СНМе2	-циклогексил
-СН2СНМе2	-циклогексил	-СН2СНМе2	-Me	-СН2СНМе2	-Me
-CHMeCH2Me	-СНМе2	-CHMeCH2Me	-СНМе2	-CHMeCH2Me	-Me
-CH2-Phe	-Me	-CH2-Phe	-Me	-CH2-Phe	-Me
-циклогексил	-Me	-циклогексил	-Me	-циклогексил	-Me
-СНМе2	-СНМе2	-СНМе	-Me	-СНМе2	-Me
-СНМе2	-СНМе2	-CHMe2	-СНМе2	-СНМе2	-Me
-СН2-Ме	-СНМе2	-СН2Ме	-Me	-СН2-Ме	-Me
-СН2-Ме	-СНМе2	-СНМе2	-СНМе2	-СН2-Ме	-Me
-(СН2)2-Ме	-СНМе2	-(СН2)2-Ме	-Me	-(СН2)2-Ме	-Me
-(СН2)2-Ме	-СНМе2	-(CH2)2-Me	-СНМе2	-(СН2)2-Ме	-Me
-(СН2)3-Ме	-СНМе2	-(СН2)3-Ме	-Me	-(СН2)3-Ме	-Me
-(СН2)3-Ме	-СНМе2	-(СН2)3-Ме	-СНМе2	-(СН2)3-Ме	-Me
-СН2-СН=СН2	-СНМе2	-CH2-CH=CH2	-Me	-CH2-CH=CH2	-Me
-СН2-СН=СН2	-СНМе2	-CH2-CH=CH2	-СНМе2	-CH2-CH=CH2	-Me
-Me	-Me	-CHMeCH2Me	-Me	-СН2-Ме	-Me
-Me	-Me	-CHMeCH2Me	-Me	-(СН2)3-Ме	-Me

причем Me означает метил и Phe означает фенил.

Кроме того, пригодным депсипептидом является известное из европейского патента ЕР 0 382 173 соединение PF 1022 формулы (IIа):

Пригодными депсипептидами являются также соединения, известные из международной заявки WO 93/19053.

К последним, прежде всего, относятся соединения формула (IIb):

в которой

Z означает N-морфолинил, амино, моноамино или диметиламино.

Кроме того, пригодными депсипептидами являются соединения формулы (IIс):

в которой

R¹, R², R³, R⁴ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-10 атомами углерода или арил, прежде всего фенил, которые при необходимости замещены гидрокси, алкокси с 1-10 атомами углерода или галогеном.

Соединения общих формул (I), а также (IIа), (IIb) и (IIc), известны и могут быть получены методами, описанными в европейской заявке на патент ЕР-А 382 173, немецких заявках на патент DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457 и DE-A 4317458, а также в европейских заявках на патент ЕР-А-634 408, ЕР-А-718293, ЕР-А-872481, ЕР-А-685 469, ЕР-А-626 375, ЕР-А-664 297, ЕР-А-669343, ЕР-А-787141, ЕР-А-865 498 и ЕР-А-903 347, или аналогичными методами.

К циклическим депсипептидам с 24 кольцевыми атомами относятся также соединения общей формулы (lid):

в которой

R^1a, R^2a, R^11a и R^12a независимо друг от друга соответствено означают алкил с 1-8 атомами углерода, галогеналкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, аралкил или арил,

R³³, R⁵³, R⁷³, R⁹³ независимо друг от друга соответственно означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, который при необходимости может быть замещен гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, карбокси, группировкой , карбоксамидом, группировкой , имидазолилом, индолилом, гуанидино, остатком -SH или алкилтио с 1-4 атомами углерода, а также арил или аралкил, которые могут быть замещены галогеном, гидрокси, алкилом с 1-4 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода,

R^4a, R^6a, R^8a, R^10a независимо друг от друга соответственно означают водород, неразветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, которые при необходимости могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, карбокси, карбоксамидом, имидазолилом, индолилом, гуанидино, остатком -SH или алкилтио с 1-4 атомами углерода, а также арил или аралкил, которые могут быть замещены галогеном, гидрокси, алкил с 1-4 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода,

а также оптические изомеры и рацематы указанных соединений. Предпочтительно используют соединения формулы (IId), в которой:

R¹³, R²¹³, R¹¹³ и R¹²³ независимо друг от друга соответственно означают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил или фенил, который при необходимости замещен галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, гидроксилом или алкокси с 1-4 атомами углерода, а также бензил или фенилэтил, которые при необходимости могут быть замещены указанными для фенила остатками, и

R^3а-R^10а такие, как указано выше.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (IId), в которой:

R^1a, R^2a, R^11a и R^12a независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил,

R^3a, R^5a, R^7a, R^9a означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, которые при необходимости могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, прежде всего метокси или этокси, имидазолилом, индолилом или алкилтио с 1-4 атомами углерода, прежде всего метилтио или этилтио, а также фенил, бензил или фенетил, которые при необходимости могут быть замещены галогеном, прежде всего хлором, и

R^4a, R^6a, R^8a, R^10a независимо друг от друга соответственно означают водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, винил или циклогексил, которые при необходимости могут быть замещены метокси, этокси, имидазолилом, индолилом, метилтио или этилтио, а также изопропил, втор- бутил или при необходимости замещенный галогеном фенил, бензил или фенилэтил.

Соединения формулы (IId) также могут получены методами, описанными в европейской заявке на патент ЕР-А-382 173, немецких заявках на патент DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457 и DE-A 4 317 458, а также в европейских заявках на патент ЕР-А-634408, ЕР-А-718293, ЕР-А-872481, ЕР-А-685469, ЕР-А-626375, ЕР-А-664 297, ЕР-А-669 343, ЕР-А-787 141, ЕР-А-865 498 и ЕР-А-903 347.

Согласно изобретению к еще более предпочтительным депсипептидам относятся PF 1022 А (соединение формулы (На)) и эмодепепсид (PF 1022-221, соединение формулы (НЬ), в которой оба остатка Z означают морфолинил). При этом международное непатентованное название «эмодепсид» используют для обозначения соединения с систематическим названием цикло[(R)-лактоил-N-метил-1-лейцил-(R)-3-(п-морфолинофенил)-лактоил-N-метил-L-лейцил-(R)-лактоил-N-метил-L-лейцил-(R)-3-(п-морфолинофенил)лактоил-N-метил-L-лейцил.

Другими пригодными антигельминтными действующими веществами являются празиквантел или эпсипрантел. Оба указанных соединения давно известны в качестве действующих веществ против внутренних паразитов (смотри, например, патент США US 4 661 489 для эпсипрантела и патент США US 4 001 411 для празиквантела). Содержащие празиквантел препараты могут быть приобретены на рынке сбыта, например, под торговым названием Droncit^®. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является использование празиквантела.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения депсипептиды можно использовать в комбинации с празиквантелом или эпсипрантелом, причем предпочтительным партнером депсипептида является празиквантел.

Указанные выше предпочтительные и особенно предпочтительные депсипептиды являются предпочтительными и особенно предпочтительными также при использовании в комбинации с другими действующими веществами.

Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагаемые в изобретении твердые лекарственные средства содержат комбинацию празиквантела с соединением PF 1022 А.

Согласно другому еще более предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагаемые в изобретении твердые лекарственные средства содержат комбинацию празиквантела с эмодепсидом.

К другим пригодным действующим веществам относятся макроцикли-ческие лактоны, прежде всего авермектины, дигидроавермектины (ивер-мектины) или мильбемицины. Указанные соединения обладают антигель-минтным действием и одновременно характеризуются более или менее сильным действием против экопаразитов, например, насекомых или клещей.

К авермектинам, прежде всего, относятся восемь представителей действующих веществ этого типа: A_1a, A_1b, A_2a, А_2b, B_1a, В_1b, В_2а и В_2b. На практике используют, например, называемую абамектином смесь, которая преимущественно содержит авермектины B₁. К авермектинам относятся также, например, дорамектин и селамектин.

Продукты гидрирования абамектина называют ивермектином, а также 22,23-дигидроавермектинами B₁.

К пригодным мильбемицинам относятся мильбемицин В41 D, немадектин и моксидектин.

Согласно другому еще более предпочтительному варианту осуществления изобретения, предлагаемые в изобретении твердые лекарственные средства содержат комбинацию празиквантела, эмодепсида и одного из указанных выше макроциклических лактонов. В соответствии с данным вариантом осуществления изобретения еще более предпочтительным макроциклическим лактоном является ивермектин.

К другой группе используемых согласно изобретению дей