Ингибитор эластазы

Ингибитор эластазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к ингибитору эластазы, содержащему в качестве его активных ингредиентов компонент растительного происхождения в виде экстракта малины и гидроксипролин.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Несмотря на то что соображения о желательности агентов, замедляющих старение, были высказаны уже давно, механизм и определение старения не были уточнены, старение обычно оценивалось посредством измерения влагоудержания или эластичности кожи в качестве индикаторов влажности кожи или путем визуального наблюдения за цветом кожи. Тем не менее в последние годы сделаны успехи в изучении старения и было определено, что возраст представляет собой важный фактор, вызывающий старение кожи с макроскопической точки зрения, в то же время также было показано, что непосредственными факторами, вовлеченными в старение кожи, являются эффекты сухости, окисления и солнечного света (ультрафиолетовых лучей) и подобного. К известным примерам специфических явлений, ассоциированных со старением кожи, относятся снижение уровней коллагена и эластина в дерме, снижение уровней гиалуроновой кислоты и других мукополисахаридов, и повреждение клеток, вызванное ультрафиолетовыми лучами. Среди них, поскольку эластин вносит вклад в эластичность тканей за счет попарного образования перекрестных мостиков, полагают, что денатурация и деструкция эластина за счет избыточной экспрессии эластазы, фермента, который разрушает эластин, вызванной воздействием ультрафиолетовых лучей и возрастом, приводят к снижению эластичности кожи. Таким образом, ингибирование действия эластазы и предотвращение денатурации и деструкции эластина, чтобы придать коже эластичность и натяжение, важны для предотвращения старения кожи.

Поскольку для косметических и подобных средств, которые непосредственно наносят на кожу, предпочтительны натуральные ингредиенты, к известным примерам природных ингибиторов эластазы относятся экстракт фикуса священного (Патентный документ 1), экстракт камнеломки отпрысковой (Патентный документ 2), экстракт ункарии гамбир семейства Мареновых (Патентный документ 3) и экстракт рододендрона Симса семейства Вересковых (Патентный документ 4), и было показано, что у композиций для наружного применения на коже, содержащих эти экстракты, наблюдается положительное влияние на морщины, сглаживание морщин и благоприятное действие в отношении натяжения и обвисания кожи.

С другой стороны, также известно, что ингибиторы эластазы, помимо их применения в качестве композиций для наружного применения на коже, можно использовать для лечения заболеваний, и было сообщено об их эффективности против заболеваний, таких как болезни суставов, включая хронический ревматоидный артрит и остеоартрит, синдром системной воспалительной реакции, артериосклероз, острые заболевания легких или синдром острой дыхательной недостаточности.

К конкретным примерам таких ингибиторов эластазы относятся фармацевтические средства, такие как мочевой ингибитор трипсина, который используют при остром панкреатите или острой циркуляторной недостаточности (геморрагическом шоке), и селективный ингибитор нейтрофильной эластазы, сивелестат натрия, который эффективен при лечении острых легочных заболеваний, ассоциированных с синдромом системной воспалительной реакции. Таким образом, поскольку ингибиторы эластазы используются в качестве терапевтических средств для лечения воспалительных заболеваний и подобного, из соображений безопасности в этом случае также предпочтительны продукты, составленные главным образом из натуральных ингредиентов вместо синтетических химических средств.

Документы предшествующего уровня техники

Патентные публикации

Патентный документ 1: Японская нерассмотренная патентная публикация Н11-335230.

Патентный документ 2: Японская нерассмотренная патентная публикация Н11-246386.

Патентный документ 3: Японская нерассмотренная патентная публикация Н10-182414.

Патентный документ 4: Японская нерассмотренная патентная публикация 2009-191043.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель настоящего изобретения - предложить ингибитор эластазы, который способен придать коже эластичность и натяжение за счет ингибирования эластазы, используемый в композиции для наружного применения, и его можно использовать в качестве терапевтического агента при лечении заболевания.

В результате изучения ингибирующей эластазу активности большого числа растительных экстрактов автор настоящего изобретения обнаружил, что растворимый экстракт малины (Rubus idacus L.) обладает активностью ингибирования эластазы и, дополнительно, что эта ингибирующая активность синергично повышается за счет добавления гидроксипролина, таким образом, приводя к получению настоящего изобретения.

Таким образом, в настоящей заявке предлагаются следующие изобретения:

(1) ингибитор эластазы, содержащий в качестве его активных ингредиентов экстракт малины и гидроксипролин;

(2) ингибитор эластазы по (1), в котором гидроксипролин представляет собой L-гидроксипролин;

(3) ингибитор эластазы по (1) или (2), дополнительно содержащий дрожжевой экстракт;

(4) ингибитор эластазы по (3), в котором дрожжевой экстракт получают из дрожжей, которые культивировали в питательной среде, содержащей гликозаминогликан, и которые подвергли ультрафиолетовому облучению, обработке перекисью водорода или обоим воздействиям;

(5) композиция для наружного применения на коже, содержащая ингибитор эластазы по любому из пп.(1)-(4); и

(6) композиция для наружного применения на коже по (5), которая представляет собой косметическое средство.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 указана ингибирующая эластазу активность малинового экстракта и гидроксипролина.

На фиг.2 указана ингибирующая эластазу активность большого числа лекарственных средств и их смеси.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее предлагается объяснение вариантов осуществления настоящего изобретения.

Малина (земляника лесная) (Rubus idacus L.) представляет собой растение, принадлежащее к роду Rubus семейства Rosaceae. Это растение представляет собой листопадный кустарник, распространенный на низменностях от Европы до Западной Азии и восточного побережья Соединенных Штатов, который примерно в июне дает белые цветки. Плод созревает примерно между августом и октябрем и со временем становится пурпурно-черным. Плод этого растения известен как ягоды малины, и поскольку плод обладает прекрасным запахом и цветом, приятным вкусом и раньше, во времена, когда было доступно небольшое число фруктов, считался обычным фруктом, сейчас эти ягоды едят, посыпая сахаром, или перерабатывают в джем или сироп. Поскольку плод содержит фармакологические ингредиенты, такие как сильновяжущие вещества сахаров, такие как оксиянтарная кислота или лимонная кислота, флавоноиды, обладающие эстроген-подобной активностью, различные витамины, состоящие, главным образом, из витамина С (аскорбиновой кислоты) и витамина Р (гесперидина, рутина) и сахара, помимо эффективности при дерматите (сыпь, акне) также известно, что его используют в качестве противовоспалительного агента при заболеваниях горла и антидиарейного агента.

К примерам форм малинового экстракта, используемым в ингибиторе эластазы по настоящему изобретению, относятся сольватированный экстракт, разведения сольватированного экстракта, сухие формы, полученные высушиванием сольватированного экстракта, и раствор, полученный растворением сухой формы в растворителе. Кроме того, также относятся нерафинированные и рафинированные продукты.

Растворитель для экстракции, используемый по настоящему изобретению, может представлять собой любой предлагаемый растворитель, обычно используемый для экстракции, и вода или органические растворители, такие как спирты, такие как метанол, этанол или 1,3-бутиленгликоль, гидроспирты, ацетон или этилацетат, могут быть использованы самостоятельно или в комбинации, причем предпочтительно используются спирты и гидроспирты, и особенно предпочтительно используются этанол, 1,3-бутиленгликоль, гидроэтанол и гидро-1,3-бутиленгликоль. Кроме того, растворитель предпочтительно используют при температуре между комнатной температурой и точкой кипения растворителя.

Несмотря на то что предпочтительной частью вышеуказанного растения является плод, также могут быть использованы экстракты из других частей.

Поскольку у экстракта малины, используемого по настоящему изобретению, наблюдается максимальная активность ингибирования эластазы для кожи человека, композиция для наружного применения на коже, содержащая этот растительный экстракт, способна предотвращать старение кожи и поддерживать кожу в молодом и здоровом состоянии.

При введении ингибитора эластазы по настоящему изобретению в композицию для наружного применения введенное количество малинового экстракта в сухом виде составляет от 0,000001 до 1% масс., предпочтительно от 0,00001 до 0,1% масс., более предпочтительно от 0,0001 до 0,01% масс. и самое предпочтительное около 0,001% масс. в целом композиции для наружного применения. Если введенное количество составляет меньше чем 0,000001% масс., эффекты, относящиеся к настоящему изобретению, не наблюдаются в должной степени, тогда как при введенном количестве, превышающем 1% масс., становится затруднительным смешивание в композицию, вследствие чего это нежелательно.

Хотя ингибитор эластазы по настоящему изобретению может быть составлен лишь из экстракта малины, он предпочтительно также содержит гидроксипролин, и более предпочтительно дополнительно содержит дрожжевой экстракт. Введение гидроксипролина, в частности, дает возможность синергично повысить активность ингибирования эластазы.

Гидроксипролин и особенно L-гидроксипролин представляет собой аминокислоту, характерную для коллагена. Аминокислотная последовательность коллагена состоит из -Gly-X-Y-, и по меньшей мере одна из произвольных аминокислот Х и Y представляет собой L-пролин или L-гидроксипролин. Гидроксипролин обладает большим числом омолаживающих эффектов для кожи, включая продукцию коллагена в фибробластах, стимуляцию роста эпидермальных клеток, и увлажняющими эффектами.

При введении ингибитора эластазы по настоящему изобретению в композицию для наружного применения, введенное количество гидроксипролина в сухом виде составляет от 0,00001 до 10% масс., предпочтительно от 0,0001 до 1% масс., более предпочтительно от 0,001 до 0,1% масс. и самое предпочтительное около 0,025% масс. в целом композиции для наружного применения. Если введенное количество составляет меньше чем 0,00001% масс., эффекты, относящиеся к настоящему изобретению, не наблюдаются в должной степени, тогда как при введенном количестве, превышающем 10% масс., становится затруднительным смешивание в композицию, вследствие чего это нежелательно.

Дрожжевой экстракт по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой такой экстракт, который культивировали в питательной среде, содержащей гликозаминогликан, и подвергали ультрафиолетовому облучению, обработке перекисью водорода или и тому и другому воздействию. Было определено, что защитные компоненты клеток, которые защищают клетки от стресса, продуцируются культивируемыми дрожжами при наличии стресса, такого как ультрафиолетовые лучи или перекись водорода, и ответ на стресс может быть усилен дополнительным добавлением в среду в это время питательных веществ, пептонов или гликозаминогликанов и подобного. Пример способа его продукции описан в патенте США 6461857. Например, дрожжевой экстракт может быть получен культивированием дрожжевого гриба Saccharomyces cerevisiae, который представляет собой вид хлебных дрожжей в питательной среде, содержащей гликозаминогликан неживотного происхождения, для осуществления стрессовой нагрузки добавляя в культуру сублетальную дозу, такую как от около 0,1 до 2% масс. от общего веса культуры, перекиси водорода, необязательно облучая культуру сублетальной дозой ультрафиолетовых лучей (например, облучая с помощью UVA/UVB с интенсивностью 31,5 мДж/см²) и солюбилизируя полученную культуру путем саморасщепления или кислотного гидролиза и т.п., с последующим высушиванием, экстрагированием водой и фильтрованием. Кроме того, дрожжевой экстракт, полученный из дрожжей, которые культивировали в среде, содержащей гликозаминогликан неживотного происхождения, и подвергли ультрафиолетовому облучению и обработке перекисью водорода, коммерчески доступен от фирмы Arch Personal Care Products L.P. под торговым наименованием “Biodyne EMPP^TM”.

В случае введения ингибитора эластазы по настоящему изобретению в композицию для наружного применения вводимое количество дрожжевого экстракта в сухом виде составляет от 0,000001 до 1% масс., предпочтительно от 0,00001 до 0,1% масс., более предпочтительно от 0,0001 до 0,01% масс. и самое предпочтительное от 0,0005% до 0,005% масс. в целом композиции для наружного применения. Если введенное количество составляет меньше чем 0,000001% масс., эффекты, относящиеся к настоящему изобретению, не наблюдаются в должной степени, тогда как при введенном количестве, превышающем 1% масс., становится затруднительным смешивание в композицию, вследствие чего это нежелательно.

В случае применения ингибитора эластазы по настоящему изобретению в качестве композиции для наружного применения могут быть подходящим образом скомбинированы и введены компоненты, обычно используемые в композициях для наружного применения на коже, такие как косметические или фармацевтические средства, к их примерам относятся осветляющие агенты, увлажняющие агенты, антиоксиданты, жировые компоненты, поглотители ультрафиолетовых лучей, поверхностно-активные вещества, загустители, спирты, порошковые компоненты, красители, водные компоненты, вода и большое число видов питательных веществ для кожи.

Кроме того, также могут быть подходящим образом введены металл-хелирующие агенты, такие как эдетат динатрия, эдетат тринатрия, цитрат натрия, полифосфат натрия, метафосфат натрия или глюконовая кислота, лекарственные средства, такие как кофеин, танин, верапамил, транексамовая кислота и их производные, экстракт из корня солодки, глабридин, горячие водные экстракты колючего кустарника (Pyracantha fortuneana), большое число лекарственных средств растительного происхождения, ацетат токоферола или глицирризиновая кислота и их производные или соли, другие осветляющие агенты, такие как витамин С, аскорбилфосфат магния, аскорбилглюкозид, альбутин или койевая кислота, и сахара, такие как глюкоза, фруктоза, манноза, сахароза или трегалоза.

Композиция для наружного применения, содержащая ингибитор эластазы по настоящему изобретению, может широко использоваться в косметических средствах и лечебно-профилактической косметике и особенно предпочтительно в косметических средствах, и для их форм может быть использован широкий диапазон лекарственных форм, к их примерам относятся водорастворимые жидкости, растворы, эмульсии, порошки, маслянистые жидкости, гели, мази, аэрозоли, двухслойные системы вода-масло и трехслойные системы вода-масло-порошок. Конкретно, в случае косметических средств-основ, композиция для наружного применения может быть широко использована для вышеуказанных лекарственных форм в виде, например, очищающего средства для лица, косметического средства для мытья, молочка, крема, геля, эссенции, маски для лица. Кроме того, в случае косметических средств для макияжа композиция для наружного применения может быть широко использована для форм, таких как крем-основа, или в случае гигиенических продуктов может быть широко использована для форм, таких как мыло для тела или мыло для рук. Более того, в случае средств для лечебной косметики композиция для наружного применения может быть широко использована для форм, таких как большое число видов мазей. Формы, которые могут быть приняты для композиции для наружного применения, содержащей ингибитор эластазы по настоящему изобретению, не ограничиваются этими лекарственными формами и формами продуктов.

Более того, ингибитор эластазы по настоящему изобретению также может быть использован в качестве лекарственного средства для лечения органов дыхания, такого как лекарственное средство для лечения острого заболевания легких или острой дыхательной недостаточности, или терапевтического агента для лечения острого заболевания, такого как лекарственное средство при заболевании органа.

Ингибитор эластазы по настоящему изобретению может быть смешан в большом числе форм в вышеуказанных применениях, используя принятые способы, к примерам которых относятся порошки, гранулы, ампулы, инъекции и изотонические растворы. Конкретно, в случае получения твердой композиции для перорального применения ингибитор эластазы по настоящему изобретению может быть смешан в таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, или капсулы и подобное после добавления носителя и дополнительно добавления связующего вещества, смачивающего агента, дезинтегрирующего агента, поверхностно-активного вещества, умягчителя, диспергирующего вещества, корригирующего средства или агента для улучшения запаха и т.п. при необходимости.

К примерам используемых носителей относятся лактоза, глюкоза, сорбитол, кукурузный крахмал и маннитол, к примерам используемых связующих веществ относятся поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, этилцеллюлоза, аравийская камедь, желатин, гидроксипропилцеллюлоза и поливинилпирролидон, к примерам используемых дезинтегрирующих агентов относятся карбонат кальция, цитрат кальция, декстрин, крахмал и порошковый желатин, к примерам используемых умягчителей относятся карбонат кальция, цитрат кальция, тальк и полиэтиленгликоль, и к примерам используемых красителей относятся порошковое какао, ароматическая кислота из мяты и масло мяты перечной. Эти таблетки и гранулы при необходимости могут быть подходящим образом покрыты с помощью оболочки из сахара, желатиновой оболочки или другой оболочки. В случае получения композиции для инъекций она может быть получена для подкожной инъекции, внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции, используя принятые способы, путем добавления при необходимости вещества для доведения рН, буфера, поверхностно-активного вещества, солюбилизирующего агента, растворителя, стабилизатора или консерванта и подобного.

В еще одном аспекте настоящего изобретения оно относится к применению ингибитора эластазы по настоящему изобретению в качестве композиции для наружного применения на коже и предпочтительно косметического средства. Композиция для наружного применения на коже может быть использована путем местного нанесения, например, на кожу индивидуумов, при необходимости ингибирования и/или профилактики снижения эластичности кожи для ингибирования и/или предотвращения такого снижения эластичности кожи, ассоциированного с денатурацией и деструкцией эластина вследствие избыточной экспрессии эластазы, вызванной, например, воздействием ультрафиолетовых лучей и возрастом. Более того, в настоящей заявке предлагается применение ингибитора эластазы по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с эластазой, к примерам которых относятся болезни суставов, такие как хронический ревматоидный артрит или остеоартрит, синдром системной воспалительной реакции, артериосклероз, острые заболевания легких и синдром острой дыхательной недостаточности. Ингибитор эластазы по настоящему изобретению может применяться перорально или парентерально таким индивидуумом, нуждающимся в ингибировании и/или профилактике снижения эластичности кожи.

Примеры

Несмотря на то что далее приводится подробное обсуждение настоящего изобретения посредством его примеров, настоящее изобретение не ограничивается следующими примерами.

В качестве буфера для проведения реакции использовали раствор, содержащий 0,1 М HEPES и 0,5 М NaCl (рН 7,5). Оксисукцинил-(Ala)₂-Pro-Val-MCA (продукция фирмы Peptide Institute Cat. № 3153-v) использовали для субстрата эластазы и растворяли в ДМСО до концентрации 80 мМ с последующим разведением до 0,16 мМ буфером для проведения реакции. Эластазу из лейкоцитов человека (продукция фирмы Elastin Product Co., Inc. Cat № CK828) разбавляли буфером для проведения реакции до концентрации 5 мкг/мл.

Аликвоты 25 мкл 0,16 мМ субстрата эластазы разливали в лунки 96-луночного планшета с последующим добавлением 50 мкл каждого лекарственного средства. Затем добавляли 25 мкл охлажденной на льду эластазы, взятой в концентрации 5 мкл/мл, и инкубировали в течение 60 минут при 37°С с последующим измерением флуоресценции при 460 нм на длине волны возбуждающего излучения 369 нм. В качестве экстракта малины использовали экстракт малины BG, продукция фирмы Maruzen Pharmaceutical, в качестве гидроксипролина использовали L-гидроксипролин, продукция фирмы Kyowa Hakko, и в качестве дрожжевого экстракта использовали дрожжевой экстракт Biodyne EMPP^TM, продукция фирмы Arch Personal Care Products L.P. Экстракт малины BG представляет собой 1,3-бутиленгликолевый (50%-ный водный раствор) экстракт ягод малины.

Результаты показаны на фиг.1. Существенно, что зависящие от концентрации эффекты ингибирования эластазы подтверждались с экстрактом малины самостоятельно. С другой стороны, в случае использования одного гидроксипролина эффекты ингибирования эластазы не наблюдались.

Было исключительно интересно обнаружить, что даже несмотря на то, что у одного гидроксипролина не наблюдается эффектов ингибирования эластазы, в сочетании с экстрактом малины он существенно усилил эффекты ингибирования эластазы экстракта малины. Таким образом, было определено, что сочетанное применение гидроксипролина способно синергично усиливать эффекты ингибирования эластазы экстракта малины.

На фиг.2 показаны эффекты ингибирования эластазы в случае соответственно применения экстракта малины (0,001% масс. в сухом виде), гидроксипролина (0,025% масс. в сухом виде) и дрожжевого экстракта (0,001% масс. в сухом виде) самостоятельно, и случай их совместного применения (0,001% масс., 0,025% масс. и 0,001% масс. в сухом виде, соответственно). В качестве контроля использовали растворитель экстракта малины 1,3-бутиленгликоль. Сочетанное применение каждого лекарственного средства показало существенно более высокие эффекты ингибирования эластазы, чем в случае применения каждого лекарственного средства самостоятельно.

Препаративная форма Пример 1 Крем

(Компоненты)	(%масс.)
(1) Стеариновая кислота	3,0
(2) Стеариловый спирт	5,0
(3) Изопропилмиристат	18,0
(4) Моностеарат глицерина	3,0
(5) Пропиленгликоль	10,0
(6) L-гидроксипролин	0,01
(7) Экстракт малины (в сухом виде)	0,001
(8) Гидроксид калия	0,2
(9) Гидросульфит натрия	0,01
(10) Консервант	Как полагается
(11) Ароматизатор	Как полагается
(12) Ионообменная вода	Баланс

(Способ получения)

К ионообменной воде добавляют пропиленгликоль, L-гидроксипролин, экстракт малины и гидроксид калия и растворяют с последующим нагреванием и поддержанием при 70°С (водная фаза). Остальные компоненты смешивают, плавят нагреванием и поддерживают при 70°С (жировая фаза). Жировую фазу постепенно добавляют к водной фазе и после добавления всей жировой фазы недолго оставляют для проведения реакции, в то же время, поддерживая при этой температуре. Затем смесь равномерно эмульгируют с помощью смесителя-гомогенизатора с последующим охлаждением до 30°С, при этом хорошо перемешивая.

Препаративная форма Пример 2 Крем

(Компоненты)	(%масс.)
(1) Стеариновая кислота	2,0
(2) Стеариловый спирт	7,0
(3) Гидрированный ланолин	3,0
(4) Сквалан	4,0
(5) 2-октилдециловый спирт	6,0
(6) Цетиловый эфир полиоксиэтилена(25 моль)	3,0
(7) Моностеарат глицерина	2,0
(8) Пропиленгликоль	6,0
(9) L-гидроксипролин	0,02
(10) Представленный ингибитор эластазыЭкстракт малины (в сухом виде)Дрожжевой экстракт (в сухом виде)	0,0050,001
(11) Гидросульфит натрия	0,03
(12) Этил парагидроксибензоат	0,3
(13) Ароматизатор	Как полагается
(14) Ионообменная вода	Баланс

(Способ получения)

К ионообменной воде добавляют пропиленгликоль с последующим нагреванием и поддержанием при 70°С (водная фаза). Остальные компоненты смешивают, плавят нагреванием и поддерживают при 70°С (жировая фаза). Жировую фазу постепенно добавляют к водной фазе и предварительно эмульгируют с последующим равномерным эмульгированием с помощью смесителя-гомогенизатора и охлаждением до 30°С, при этом хорошо перемешивая.

Препаративная форма Пример 3 Молочко

(Компоненты)	(%масс.)
(1) Стеариновая кислота	2,5
(2) Цетиловый спирт	1,5
(3) Вазелин	5,0
(4) Жидкий парафин	10,0
(5) Моноолеиновый эфир полиоксиэтилена (10 моль)	2,0
(6) Полиэтиленгликоль 1500	3,0
(7) Триэтаноламин	1,0
(8) Карбоксивиниловый полимер	0,05
(9) Представленный ингибитор эластазы
L-гидроксипролин	0,003
Экстракт малины (в сухом виде)	0,005
(10) Гидросульфит натрия	0,01
(11) Этил парагидроксибензоат	0,3
(12) Ароматизатор	Как полагается
(13) Ионообменная вода	Баланс

(Способ получения)

В небольшом количестве ионообменной воды растворяют карбоксивиниловый полимер (фаза А). К оставшейся части ионообменной воды добавляют полиэтиленгликоль 1500 и триэтаноламин с последующим растворением нагреванием и поддержанием при 70°С (водная фаза). Остальные компоненты смешивают, плавят нагреванием и поддерживают при 70°С (жировая фаза). Жировую фазу добавляют к водной фазе и предварительно эмульгируют с последующим добавлением фазы А, равномерным эмульгированием с помощью смесителя-гомогенизатора и охлаждением до 30°С, при этом после эмульгирования хорошо перемешивая.

Препаративная форма Пример 4 Молочко

(Компоненты)	(%масс.)
(1) Микрокристаллический воск	1,0
(2) Пчелиный воск	2,0
(3) Ланолин	20,0
(4) Жидкий парафин	10,0
(5) Сквалан	5,0
(6) Сорбитан сесквиолеат	4,0
7) Полиоксиэтилен (10 моль) сорбитан моноолеат	1,0
(8) Пропиленгликоль	7,0
(9) Представленный ингибитор эластазы
L-гидроксипролин	0,01
Экстракт малины (в сухом виде)	0,001
Дрожжевой экстракт (в сухом виде)	0,005
(10) Экстракт листьев и плодов шиповника	0,05
(11) Гидросульфит натрия	0,01
(12) Этил парагидроксибензоат	0,3
(13) Ароматизатор	Как полагается
(14) Ионообменная вода	Баланс

(Способ получения)

К ионообменной воде добавляют пропиленгликоль с последующим нагреванием и поддержанием при 70°С (водная фаза). Оставшиеся компоненты смешивают, плавят нагреванием и поддерживают при 70°С (жировая фаза). Жировую фазу постепенно добавляют к водной фазе при перемешивании и равномерно эмульгируют с помощью смесителя-гомогенизатора. Эмульсию охлаждают до 30°С, при этом после эмульгирования хорошо перемешивая.

Препаративная форма Пример 5 Косметическая эссенция

(Компоненты)	(%масс.)
(Фаза А)
(1) Этиловый спирт (95%)	10,0
(2) Полиоксиэтиен (20 моль) октилдодеканол	1,0
(3) Пантотенил этиловый эфир	0,1
(4) Представленный ингибитор эластазы
L-гидроксипролин	0,001
Экстракт малины (в сухом виде)	0,001
(5) Метил парагидроксибензоат	0,15
(Фаза В)
(6) Гидроксид калия	0,1
(Фаза С)
(7) Глицерин	5,0
(8) Дипропиленгликоль	10,0
(9) Гидросульфит натрия	0,03
(10) Карбоксивиниловый полимер	0,2
(11) Очищенная вода	Баланс

(Способ получения)

Фазу А и фазу С соответственно растворяют до однородного состояния с последующим добавлением фазы А к фазе С и солюбилизацией. Затем добавляют фазу В с последующим заполнением.

Препаративная форма Пример 6 Косметический воск

(Компоненты)	(%масс.)
(1) Этанол	5,0
(2) Глицерин	0,5
(3) Дипропиленгликоль	2,0
(4) 1,3-бутиленгликоль	5,5
(5) Лимонная кислота	0,02
(6) Цитрат натрия	0,08
(7) Гексаметафосфат натрия	0,03
(8) Гидроксипропил-в-циклодекстрин	0,1
(9) Представленный ингибитор эластазы
L-гидроксипролин	0,003
Экстракт малины (в сухом виде)	0,003
(10) Лавандовое масло	0,1
(11) Альгинат натрия	0,001
(12) Очищенная вода	Баланс

(Способ получения)

Компоненты (1)-(12) смешивают и растворяют в соответствии с принятыми способами для получения косметического воска.

1. Ингибитор эластазы, содержащий в качестве его активных ингредиентов экстракт плодов малины (Rubus idaeus L.) в количестве от 0,000001 до 1% масс. в сухом виде и от 0,00001 до 10% масс. гидроксипролина в сухом виде, где экстракт малины получают с использованием растворителя для экстракции, выбранного из группы, состоящей из следующих: вода, метанол, этанол, гидроэтанол, гидро-1,3-бутиленгликоль, ацетон и/или этилацетат.

2. Ингибитор эластазы по п. 1, в котором гидроксипролин представляет собой L-гидроксипролин.

3. Ингибитор эластазы по п. 1 или 2, дополнительно содержащий дрожжевой экстракт в сухом виде в количестве от 0,000001 до 1% масс.

4. Ингибитор эластазы по п. 3, в котором дрожжевой экстракт получают из дрожжей, которые культивировались в питательной среде, содержащей гликозаминогликан, и которые подвергали ультрафиолетовому облучению, обработке перекисью водорода или и тому и другому воздействию.

5. Композиция для наружного применения на коже, содержащая ингибитор эластазы по любому из пп. 1-4.

6. Композиция для наружного применения на коже по п. 5, которая представляет собой косметическое средство.