2548817 - Блокирующие антитела против dkk-1 и их применения

Блокирующие антитела против dkk-1 и их применения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области иммунологии. Представлены антитела и их функциональные фрагменты против Dickkopf 1 (Dkk-1), которые выбраны из антител: 1) содержащего CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SSYAIS, SYAIS или GFTFSSY; CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SVSGTGLGFGTYYPDSVKG или SVSGTGLGFGTY; и CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность TSLENYAFDY или SLENYAFDY; и CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность RASESVDDFGISFIN; CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность AGSKQGS; и CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность QQLKEVPPT; и 2) антител раскрытых в Таблице 4, содержащейся в материалах заявки. Описаны: нуклеиновые кислоты, кодирующие указанные антитела или их функциональные фрагменты; экспрессирующие векторы, содержащие указанные нуклеиновые кислоты; и клетки для экспрессии указанных антител или функциональных фрагментов, содержащие указанные векторы экспрессии. Предложен способ получения антитела или его функционального фрагмента, включающий стадию культивирования указанной экспрессирующей клетки. Раскрыта композиция, обладающая активностью связывания с Dkk-1, содержащая указанное антитело или его функциональный фрагмент в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Изобретение позволяет расширить арсенал средств для лечения заболеваний, связанных с избыточным взаимодействием Dkk-1 c LRP5/6, которое вызывает активацию Wnt. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 14 ил., 14 табл., 6 пр.

Реферат

Заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США №61/177650, поданной 12 мая 2009 г., и предварительной заявки США №61/244638, поданной 22 сентября 2009 г., которые обе включены во всей своей полноте посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к антителам и их фрагментам, которые связываются с Dkk-1 и, в частности, к гуманизированным антителам и их фрагментам, которые связываются с Dkk-1, и, еще более конкретно, к полностью гуманизированным антителам и фрагментам, которые специфически связываются с Dkk-1, в частности, Dkk-1 человека. Предложены нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела против Dkk-1 или их фрагменты, а также экспрессирующие векторы и клетки-хозяева, инкорпорирующие эти нуклеиновые кислоты, для осуществления рекомбинантной экспрессии антител против Dkk-1. Также предложены анаболические агенты костной ткани. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие антитела или их фрагменты по изобретению. Кроме того, предложены способы лечения заболеваний, состояний и расстройств, таких как поражения костей, которые вызывают уменьшение костной массы. Также предложены способы лечения или предупреждения уменьшения костной массы, способы индуцирования увеличения костной массы и активности Wnt.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Wnt представляют собой секретируемые гликопротеины, которые связываются с рецепторным комплексом, включающим белок, родственный рецептору липопротеинов низкой плотности (LRP5/6), и frizzled белки, и активируют его. Cadigan, K.M. and Y.I. Liu (2005) Journal of Cell Science, 119, 395-402; Nusse, R. (2003) Development, 130(22): 5297-305; и Pinson, K.I. (2000) Nature, 2000, 407(6803): 535-8.

Описано, что Wnt/LRP5 регулирует костную массу, и что активация пути передачи сигнала через Wnt вызывает нарастание костной массы. Boyden, L.M. et al. (2002) N. Engl. J. Med. 346: 1513-1521; Little, R.D. et al. (2002) Am. J. Hum. Genet. 70: 11-19; и Gong, Y. et al. (2001) Cell, 107: 513-523. Передача сигнала через Wnt тесно связана с регуляцией антагонистами, которые включают такие секретируемые молекулы, как Dickkopf 1 (Dkk-1). Tian, E. et al. (2003) N. Engl. J. Med. 349: 2483-2494. Было обнаружено, что фенотип высокой костной массы (НВМ), наблюдаемый у людей, обусловлен наличием единственной точечной мутации в LRP5 (G171V), которая ингибирует способность Dkk-1 связываться с LRP5. Zhang, Y. et al. (2004) Mol. Cell Biol. 24(11): 4677-84.

Решающая роль передачи сигнала через Wnt в процессах образования и роста костей делает Dkk-1 полезной мишенью для лечения заболеваний или состояний, при которых пациент может получить пользу от повышенной остеобластной активности (увеличенной плотности костной массы, усиленного костеобразования без соответствующего повышения резорбции кости), в том числе, например, путем снижения количества переломов, которые происходят, например, в результате нелеченого остеопороза. В WO2006/015373 (US2006/0127393) описаны антитела к Dkk-1 для лечения различных заболеваний, включая нарушения костной ткани. В US2008/0193449 описываются различные антитела, специфичные к Dkk-1, которые ингибируют связывание Dkk-1 с LRP5, композиции, содержащие такие антитела, для стимуляции роста костей и композиции, содержащие такие антитела, для лечения таких нарушений костной ткани, как остеопороз.

Сохраняется необходимость в новых анаболических агентах костной ткани, которые антагонизируют активность Dkk-1, тем самым увеличивая остеобластную активность, для лечения заболеваний, состояний и расстройств, таких как остеопороз, при которых пациент может получить пользу от такого усиленного костеобразования.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к антителам и их фрагментам (например, антигенсвязывающим участкам), которые связываются с Dkk-1, и, в частности, к гуманизированным антителам и их фрагментам, которые связываются с Dkk-1, и, еще более конкретно, к полностью гуманизированным антителам и иммунологически функциональным фрагментам, которые связываются с Dkk-1. Такие антитела и их фрагменты антагонизируют способность Dkk-1 ингибировать активность Wnt. Антитела и их иммунологически функциональные фрагменты антагонизируют способность Dkk-1 ингибировать путь передачи сигнала через Wnt в кости с соответствующим увеличением костной массы. Антитела и их иммунологически функциональные фрагменты включают антитела со структурой, существующей в природе, а также полипептиды, которые имеют антигенсвязывающий домен (например, однодоменное антитело). Антитела и их иммунологически функциональные фрагменты могут быть использованы для лечения разнообразных заболеваний, состояний и расстройств, в том числе связанные с уменьшением костной массы, такие как остеопороз. Антитела и их иммунологически функциональные фрагменты также могут быть использованы для лечения заболеваний, состояний или расстройств, связанных с вторичной потерей костной массы, таких как потеря костной массы, обусловленная, например, длительным лечением кортикостероидами, ингибиторами ароматазы или тиазолидинтионами (TZD) или сопутствующая ему; анорексия; или потеря костной массы, связанная с гипогонадизмом или нефрогенной остеодистрофией.

Некоторые из предложенных антител и их функциональных фрагментов включают:

(а) один или более гипервариабельных участков (CDR) легкой цепи (LC), выбранных из группы, состоящей из:

(1) CDR1 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:22;

(2) CDR2 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:24; и

(3) CDR3 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:26;

(б) один или более гипервариабельных участков (CDR) тяжелой цепи (НС), выбранных из группы, состоящей из:

(1) CDR1 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:30, 49 или 50;

(2) CDR2 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:32 или 51; и

(3) CDR3 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:34 или 52; или

(в) один или более CDR из (а) и один или более CDR из (б).

Такие антитела и их иммунологически функциональные фрагменты могут специфически связываться с полипептидом Dkk-1. Некоторые из этих антител и их иммунологически функциональных фрагментов включают один, два, три, четыре, пять или все шесть упомянутых выше CDR. Также предложены консервативные модификации указанных последовательностей.

LC и НС других предложенных антител и их иммунологически функциональных фрагментов имеют по меньшей мере 90% идентичности последовательности по отношению к вышеупомянутым последовательностям.

Кроме того, предложены антитела и их иммунологически функциональные фрагменты, которые имеют НС, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:30,49 или 50, CDR2 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:32 или 51, и/или CDR3 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:34 или 52.

Кроме того, предложены антитела и их иммунологически функциональные фрагменты, которые имеют LC, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:22, CDR2 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:24, и/или CDR3 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:26, и НС, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:30, 49 или 50, CDR2 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:32 или 51, и/или CDR3 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:34 или 52.

Кроме того, предложены антитела и их иммунологически функциональные фрагменты, которые имеют LC, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:22, CDR2 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:24, и CDR3 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:26, и НС, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:30, 49 или 50, CDR2 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:32 или 51, и CDR3 имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO:34 или 52.

Также предложены антитела и их иммунологически функциональные фрагменты, которые включают: (а) вариабельную область LC (VL), имеющую последовательность, по меньшей мере на 80% идентичную последовательности, приведенной в SEQ ID NO:20; (б) вариабельную область НС (VH), имеющую последовательность, по меньшей мере на 80% идентичную последовательности, приведенной в SEQ ID NO:28; или (в) VL из (а) и VH из (б).

Также предложены антитела и их иммунологически функциональные фрагменты, которые аналогичны по структуре, но VL имеет последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, приведенной в SEQ ID NO:20, и VH имеет последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, приведенной в SEQ ID NO:28.

Также предложены антитела и их иммунологически функциональные фрагменты, которые аналогичны по структуре, но VL имеет последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную последовательности, приведенной в SEQ ID NO:20, и VH имеет последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную последовательности, приведенной в SEQ ID NO:28.

Также предложены антитела и их иммунологически функциональные фрагменты, которые включают VL, которая имеет последовательность, приведенную в SEQ ID NO:20, а VH имеет последовательность, приведенную в SEQ ID NO:28.

Некоторые из предложенных антител и их иммунологически функциональных фрагментов имеют LC, которая содержит или состоит из аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO:38 или SEQ ID NO:42, и/или НС, которая содержит или состоит из аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO:36 или SEQ ID NO:40.

Некоторые из предложенных антител и их иммунологически функциональных фрагментов имеют LC, которая состоит из аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO:38 или SEQ ID NO:42, и НС, которая состоит из аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO:36 или SEQ ID NO:40.

Кроме того, предложены антитела и их иммунологически функциональные фрагменты, которые могут конкурировать с мышиным MabJC18 (Mab относится к моноклональному антителу) за связывание с Dkk-1⁺-клетками. В одном из воплощений согласно изобретению предложены гуманизированное антитело или его фрагмент, которые специфически связываются с антигеном Dkk-1 человека, где CDR вариабельной области LC (CDR1, CDR2 и CDR3) и CDR вариабельной области НС (CDR1, CDR2 и CDR3) имеют следующие аминокислотные последовательности, и где антитело или фрагмент могут конкурировать с мышиным MabJC18 за связывание с Dkk-1⁺-клетками: LC: (1) CDR1 (SEQ ID NO:22), (2) CDR2 (SEQ ID NO:24) и (3) CDR3 (SEQ ID NO:26); и НС: (1) CDR1 (SEQ ID NO:30, 49 или 50), (2) CDR2 (SEQ ID NO:32 или 51) и (3) CDR3 (SEQ ID NO:34 или 52).

Согласно изобретению также предложены гуманизированное антитело или его фрагмент, которые специфически связываются с антигеном Dkk-1 человека, где гипервариабельные участки (CDR1, CDR2 и CDR3) вариабельной области LC и гипервариабельные участки (CDR1, CDR2 и CDR3) вариабельной области НС имеют следующие аминокислотные последовательности: LC: (1) CDR1 (SEQ ID NO:22), (2) CDR2 (SEQ ID NO:24) и (3) CDR3 (SEQ ID NO:26); и НС: (1) CDR1 (SEQ ID NO:30, 49 или 50), (2) CDR2 (SEQ ID NO:32 или 51) и (3) CDR3 (SEQ ID NO:34 или 52), в которых каркас вариабельного домена LC содержит каркас зародышевой линии IGKV3-11 человека и область IGKJ4.

Согласно изобретению также предложены гуманизированное антитело или его фрагмент, которые специфически связываются с антигеном Dkk-1 человека, где гипервариабельные участки (CDR1, CDR2 и CDR3) вариабельной области LC и гипервариабельные участки (CDR1, CDR2 и CDR3) вариабельной области НС имеют следующие аминокислотные последовательности: LC: (1) CDR1 (SEQ ID NO:22), (2) CDR2 (SEQ ID NO:24) и (3) CDR3 (SEQ ID NO:26); и НС: (1) CDR1 (SEQ ID NO:30, 49 или 50), (2) CDR2 (SEQ ID NO:32 или 51) и (3) CDR3 (SEQ ID NO:34 или 52), в которых каркас вариабельного домена НС содержит каркас зародышевой линии IGHV3-07 человека (с единственной обратной мутацией: R100T) и область IGHJ6.

Кроме того, предложены слитые белки, содержащие один или более фрагментов или участков антител по изобретению. В одном из воплощений предложен слитый полипептид, который содержит по меньшей мере 10 следующих друг за другом аминокислот вариабельной области LC, приведенной в SEQ ID NO:20, и/или по меньшей мере 10 аминокислот вариабельной области НС, приведенной в SEQ ID NO:28.

В другом воплощении слитый белок содержит вариабельную область LC, приведенную в SEQ ID NO:20, и/или вариабельную область НС, приведенную в SEQ ID NO:28. В другом воплощении слитый полипептид содержит одно или более чем одно из следующего:

(а) гипервариабельных участков (CDR) легкой цепи (LC), выбранных из группы, состоящей из:

(1) CDR1 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:22;

(2) CDR2 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:24; и

(3) CDR3 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:26; или

(б) одного или более гипервариабельных участков (CDR) тяжелой цепи (НС), выбранных из группы, состоящей из:

(1) CDR1 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:30, 49 или 50;

(2) CDR2 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:32 или 51; и

(3) CDR3 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:34 или 52.

В другом воплощении слитый белок содержит CDR3 НС (SEQ ID NO:34 или 52) и CDR3 LC (SEQ ID NO:26).

В другом воплощении слитый белок содержит одно или более антител по изобретению и аминокислотную последовательность, с которой оно не соединено в нативной молекуле, такую как, например, гетерологичная последовательность или гомологичная последовательность из другой области. В одном из воплощений гетерологичная последовательность представляет собой метку, выбранную из метки FLAG или метки 6His.

Также предложены антитела и их иммунологически функциональные фрагменты, конъюгированные с агентом, который обеспечивает связывание с твердой подложкой. В одном из воплощений антитела и их фрагменты связаны с агентом, который обеспечивает связывание с твердой подложкой. В одном из воплощений агентом, который обеспечивает связывание с твердой подложкой, является биотин или авидин.

Также предложены антитела и их иммунологически функциональные фрагменты, связанные с агентом мечения. В одном из воплощений агент мечения представляет собой флуоресцентную молекулу или радиоактивную молекулу.

Различные предложенные антитела и их иммунологически функциональные фрагменты могут включать единичную LC или НС либо единичный вариабельный домен легкой цепи и/или единичный вариабельный домен тяжелой цепи. Другие предложенные антитела и фрагменты могут включать две LC и/или две НС, при этом в некоторых воплощениях две LC идентичны друг другу; и/или при этом в некоторых воплощениях две НС идентичны друг другу. Предложенные антитела могут включать, например, моноклональные антитела, человеческое антитело, химерное антитело или гуманизированное антитело. Иммунологически функциональные фрагменты предложенных антител могут включать scFv, Fab, Fab', F(ab')₂ или однодоменное антитело, но этим не ограничиваются. В одном из воплощений антитело диссоциирует из комплекса с полипептидом Dkk-1 с Kd примерно 100 пМ или меньше.

Также предложен ряд нуклеиновых кислот, кодирующих антитела и их фрагменты. Некоторые нуклеиновые кислоты, например, кодируют CDR LC с аминокислотной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:24 или SEQ ID NO:26, так что кодируемый CDR кодирует антитело или его иммунологически функциональный фрагмент, которые могут специфически связываться с полипептидом Dkk-1. Некоторые нуклеиновые кислоты,. например, кодируют CDR НС с аминокислотной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32 или SEQ ID NO:34, так что кодируемый CDR кодирует антитело или его иммунологически функциональный фрагмент, которые могут специфически связываться с полипептидом Dkk-1. В некоторых воплощениях нуклеиновые кислоты содержат или состоят из последовательности, которая кодирует VL- и/или VH-область антитела или его иммунологически функционального фрагмента, где VL имеет последовательность, идентичную по меньшей мере на 70%, 80%, 90% или 95% последовательности, приведенной в SEQ ID NO:20, a VH имеет последовательность, идентичную по меньшей мере на 70%, 80%, 90% или 95% последовательности, приведенной в SEQ ID NO:28. В некоторых воплощениях нуклеиновые кислоты включают последовательность, которая кодирует VL, содержащую или состоящую из последовательности, приведенной в SEQ ID NO:20, и/или последовательность, которая кодирует VH, содержащую или состоящую из последовательности, приведенной в SEQ ID NO:28. В других воплощениях нуклеиновые кислоты включают последовательности, которые кодируют как VL, так и VH с вышеупомянутыми характеристиками для последовательностей.

Кроме того, предложены полинуклеотиды, кодирующие любое из следующего: (a) huMabJC18 или его варианты, показанные в Таблице 4; (б) фрагмент или участок антитела huMabJC18 или его вариантов, показанных в Таблице 4; (в) легкую цепь антитела huMabJC18 или его вариантов, показанных в Таблице 4; (г) тяжелую цепь антитела huMabJC18 или его вариантов, показанных в Таблице 4; (д) одну или более вариабельных областей из LC и/или НС антитела huMabJC18 или его вариантов, показанных в Таблице 4; (е) один или более CDR (один, два, три, четыре, пять или шесть CDR) антитела huMabJC18 или его вариантов, показанных в Таблице 4; (ж) CDR НЗ из НС антитела huMabJC18; (з) CDR H1 из НС антитела huMabJC18; (и) CDR H2 из НС антитела huMabJC18, где аминокислота G57 представляет собой G или W и/или F58 представляет собой F, L, G, Y, М или V, и/или Q59 представляет собой Q, D, H, G, R или W: (к) CDR Н3 из НС антитела huMabJC18, где аминокислота Т100 представляет собой Т или S, и/или аминокислота L102 представляет собой L или Y, и/или аминокислота Е103 представляет собой Е, R, Q, D или K; (л) CDR L1 из LC антитела huMabJC18, где аминокислота Е27 представляет собой Е, Q, и/или аминокислота D30 представляет собой D или S, и/или аминокислота D31 представляет собой D или S, и/или аминокислота F32 представляет собой F или S, и/или аминокислота G33 представляет собой G или Y, и/или аминокислота I34 представляет собой I или L, и/или аминокислота S35 представляет собой S или А, и/или аминокислота F36 представляет собой F или W, и/или аминокислота I37 представляет собой I или М; (м) CDR L2 из LC антитела huMabJC18, где аминокислота G55 представляет собой G или А, и/или аминокислота S56 представляет собой S или Т; (н) CDR L3 из LC антитела huMabJC18, где аминокислота Q94 представляет собой Q или Н, и/или аминокислота L95 представляет собой L, S, А или G, и/или аминокислота K96 представляет собой K, I, L, W, М или S, и/или аминокислота Е97 представляет собой Е или D, и/или аминокислота V98 представляет собой V или L, и/или аминокислота Р99 представляет собой Р или W, и/или аминокислота Р100 представляет собой Р, S или G, и/или аминокислота Т101 представляет собой Т, Y или L; (о) три CDR из LC антитела huMabJC18 или его вариантов, показанных в Таблице 4; (п) три CDR из НС антитела huMabJC18 или его вариантов, показанных в Таблице 4; (р) три CDR из LC и три CDR из НС антитела huMabJC18 или его вариантов, показанных в Таблице 4; и (с) антитело, содержащее любое из перечисленного от (б) до (с).

Также предложены полинуклеотиды, комплементарные любым таким нуклеиновокислотным последовательностям. Полинуклеотиды могут быть одноцепочечными (кодирующими или антисмысловыми) или двухцепочечными молекулами и могут представлять собой молекулы ДНК (геномной, кДНК или синтетической) или РНК. Молекулы РНК включают, например, молекулы гяРНК (гетерогенной ядерной РНК), которые содержат интроны и соответствуют молекуле ДНК по типу "один-к-одному" ("one-to-one"), и молекулы мРНК, которые не содержат интронов. Дополнительные кодирующие или некодирующие последовательности могут, но это не обязательно, находиться внутри предложенного полинуклеотида, и полинуклеотид может, но это не обязательно, быть связанным с другими молекулами и/или подложками.

Предложены полинуклеотиды, которые могут содержать нативную последовательность (то есть эндогенную последовательность, которая кодирует антитело или его часть) или могут содержать вариант такой последовательности. Полинуклеотидные варианты могут содержать одну или более замен, добавлений, делеций и/или вставок, которые не ослабляют иммунореактивности кодируемого полипептида относительно нативной иммунореактивной молекулы. Варианты предпочтительно демонстрируют по меньшей мере примерно 70% идентичности, более предпочтительно по меньшей мере примерно 80% идентичности, более предпочтительно по меньшей мере примерно 90% и наиболее предпочтительно примерно 95% идентичности с полинуклеотидной последовательностью, которая кодирует нативное антитело или его часть.

Согласно изобретению также предложена молекула ДНК, кодирующая аминокислотную последовательность гуманизированного антитела или его фрагмента, содержащих:

(а) один или более CDR LC, выбранных из группы, состоящей из:

(1) CDR1 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:22;

(2) CDR2 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:24; и

(3) CDR3 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:26;

(б) один или более CDR НС, выбранных из группы, состоящей из:

(1) CDR1 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:30, 49 или 50;

(2) CDR2 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:32 или 51; и

(3) CDR3 с последовательностью, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO:34 или 52; или

(в) один или более CDR из (а) и один или более CDR из (б), в которых каркас вариабельного домена LC содержит каркас зародышевой линии IGKV3-11 человека и область IGKJ4.