N,n'-ди(1-адамантил)биспидин-9-оны и способ их получения

N,n'-ди(1-адамантил)биспидин-9-оны и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, а конкретно к способу получения ранее неизвестных N,N′-ди(1-адамантил)биспидин-9-онов следующей формулы:

где R=R′=метил (1a), R=R′=этил (1b), R=R′=пропил (1c), R=метил и R′=1-адамантиламинометил (2), R=R′=1-адамантиламинометил (3).

Производные биспидина обладают анальгетической [G.S. Smith, M.D. Thomson, K.D. Berlin, E.M. Holt, B.J. Scherlag, E. Patterson, R. Lazzara. Eur. J. Med. Chem. 1990, 25, 1], нейротрофической [Т. Siener, A. Cambareri, U. Kuhl et al. Med. Chem. 2000, 43, 3746-3751], кардиоваскулярной активностью и могут использоваться в качестве сердечно-сосудистых лекарств [G.L. Garrison, K.D. Berlin, B.J. Scherlag et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 2559].

N,N′-Ди(1-адамантил)биспидин-9-оны являются также производными 1-аминоадамантана.

1-Аминоадамантан - действующее вещество известного лекарственного препарата мидантана, который используется для лечения болезни Паркинсона [Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: изд-во Волгоградской медицинской академии, 2001. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, 2005, 1200 с.].

Молекулы N,N′-ди(1-адамантил)биспидин-9-онов содержат два, три или четыре аминоадамантановых фрагмента и могут использоваться для разработки лекарств с двумя (сдвоенные лекарства) и более фармакофорными фрагментами в молекуле.

Наиболее близкими техническими решениями являются синтез Ν,Ν′-ди(трет-бутил)биспидин-9-онов [Кузнецов А.И., Сенан И.М., Серова Т.М. Синтез N,N′-ди(трет-бутил)биспидин-9-онов. Известия академии наук. Серия химическая, 2012, №2, с. 307-311] и способ получения 1,5-бис[(трет-бутиламино)метил]-N,N′-ди-трет-1-адамантилбиспидин-9-она [Кузнецов А.И., Сенан И.М. 1,5-Бис[(трет-бутиламино)метил]-N,N′-ди-трет-бутилбиспидин-9-она и способ его получения // Патент РФ №2472793 С1, 29.01.2013].

Однако эти синтезы непригодны для получения патентуемых Ν,Ν′-ди(1-адамантил)биспидин-9-онов.

Техническом результатом изобретения являются Ν,Ν′-ди(1-адамантил)биспидин-9-оны, которые могут использоваться в качестве субстанций лекарственных средств и как стартовые вещества для получения новых производных Ν,Ν′-ди(1-адамантил)биспидина.

3,7-ди(1-адамантил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны (1а)

3,7-ди(1-адамантил)-1,5-диэтил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны (1b)

3,7-ди(1-адамантил)-1,5-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны (1с)

3,7-ди(1-адамантил)-1-{[(1-адамантил)амино]метил}-5-метил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (2)

1,5-бис{[(1-адамантил)амино]метил}-3,7-ди(1-адамантил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (3)

Технический результат достигается способом получения Ν,Ν′-ди(1-адамантил)биспидин-9-онов двухстадийной конденсацией, на первом этапе конденсируют 1-аминоадамантан с формальдегидом, на втором этапе в этом же реакторе образующийся продукт конденсируют с кетонами (диэтилкетон, ди-пропилкетон, дибутилкетон, метилэтилкетон и ацетон) при нагревании в бутаноле или в других спиртах, полученные продукты экстрагируют после конденсирования реакционной массы под вакуумом горячим толуолом и перекристаллизовывают из толуола.

1: R=метил Me (а), этил Et (b), пропил Prⁿ (c).

Индивидуальность соединений подтверждена совокупностью ИК-, ЯМР¹Н-, ЯМР¹³С и масс-спектров.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить из кетонов, формальдегида и 1-аминоадамантана ранее неизвестные Ν,Ν′-ди(1-адамантил)биспидин-9-оны, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов при разработке лекарств различного назначения.

Способ получения N,N′-ди(1-адамантил)биспидин-9-онов, имеющих формулу где R=R′=метил (1a), R=R′=этил (1b), R=R′=пропил (1c), R=метил и R′=1-адамантиламинометил (2), R=R′=1-адамантиламинометил (3), двухстадийной конденсацией, на первом этапе конденсируют 1-аминоадамантан с формальдегидом, на втором этапе в этом же реакторе образующийся продукт конденсируют с кетонами при нагревании в бутаноле или в других спиртах, полученные продукты экстрагируют после конденсирования реакционной массы под вакуумом горячим толуолом и перекристаллизовывают из толуола.