Специфические соединения диарилгидантоина и диарилтиогидантоина

Специфические соединения диарилгидантоина и диарилтиогидантоина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В этой заявке на патент заявляется приоритет к Предварительной заявке на патент Соединенных штатов Америки № 61/155119, поданной 24 февраля 2009, и предварительной заявке на патент Соединенных штатов Америки № 61/156398, поданной 27 февраля 2009. Содержание этих заявок полностью включено в настоящий документ в качестве ссылки.

ЗАЯВЛЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО СПОНСИРОВАННЫХ ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА ИССЛЕДОВАНИЙ ИЛИ РАЗРАБОТОК

Не применяется.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Представлены три специфических соединения диарилгидантоина и два специфических соединения диарилтиогидантоина, и фармацевтические композиции и другие формы, содержащие эти специфические соединения. Также представлены способы профилактики и/или лечения состояний у млекопитающих, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и рак простаты.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединения диарилгидантоина, включая соединения диарилтиогидантоина, описаны в публикациях США №№ 2007/0004753, 2007/0254933 и 2009/0111864. Тем не менее, остается необходимость в новых методах терапии различных заболеваний, включая рак простаты. Новые методы терапии болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера также ищутся.

(MI)-(MV), как подробно описано в настоящем описании, являются метаболитами RD162', описанного в публикации США № 2007/0004753, и могут найти применение в терапии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описаны соединения (MI)-(MV). Формула (I), представленная в настоящем описании, описывает и предназначена для формулы (MI)-(MV). Соединение (MI) действует через транспортер норэпинефрина. Модуляторы транспортера норэпинефрина применяют в терапии для лечения депрессии, болезни Альцгеймера, расстройств дефицита внимания и болезни Паркинсона. Соединение (MII) действует через рецептор прогестерона. Модуляторы рецептора прогестерона применяют в терапии заболеваний, в которые вовлечен прогестерон. Модуляторы рецептора прогестерона потенциально могут применяться для контроля рождаемости, либо для предотвращения беременности, либо для прерывания беременности. Соединение (MIV) действует на сигма-рецептор. Модуляторы сигма-рецептора применяют в терапии для лечения депрессии. Соединения (MI)-(MV) являются метаболитами соединения RD162'. RD162' применяют для лечения рака простаты.

Также описаны способы и композиции. В одном варианте, способ включает введение соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) индивидууму в количестве, эффективном для модулирования рецептора, такого как рецепторы, перечисленные в таблицах 5 и 9. Также подробно описаны способы выделения соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV). Также представлены способы применения соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) в терапии. В одном аспекте, терапия представляет собой лечение болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера или рака простаты. Также представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) и фармацевтически приемлемый носитель в виде выделенной и/или очищенной форм соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV). Также описаны единичные лекарственные формы соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV).

Следовательно, в одном аспекте представлены соединения формулы (I):

где:

X является S или O, и

если X является S, R¹ является OH или NH₂; и

если X является O, R¹ является OH, NH₂ или NHMe,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Таким образом, описаны соединения формул (MI), (MII), (MIII), (MIV) и (MV):

Понятно, что также представлены соли соединений, такие как фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы (I) идентифицированы как метаболиты соединения RD162', которое применяется в лечении рака простаты и описано в публикации заявки США № 2007/0004753. Как описано в примерах ниже, RD162' и его метаболиты выделяют вызванным ацетонитрилом белковым осаждением 100 мкл плазмы. Метаболиты идентифицированы сканированием времени прохождения для положительных ионов от 55 до 800 а.е.м. Конкретная молекула идентифицирована как потенциальный метаболит RD162', если ее фрагментация дает подвиды, имеющие схему, соответствующую исходному RD162'. Пять предполагаемых метаболитов присутствуют в плазме крыс, собак и/или человека: (MI), (MII), (MIII), (MIV) и (MV). Структуры метаболитов были установлены анализом масс-спектра, и затем были синтезированы предполагаемые метаболиты. Молекулярную структуру метаболитов подтвердили через совместное элюирование ЖХ/МС/МС, при котором синтезированные молекулы непосредственно сравнивали со структурами, выделенными из образцов плазмы крысы, собаки и человека.

Соединения формулы (I) также применяются в терапии, например, для лечения рака простаты или для лечения других показаний, соответствующих активности таких соединений, такой как рецептор-связывающая активность, подробно описанная ниже.

В одном варианте, по отношению к соединениям формулы (I) (т.е. соединениям (MI)-(MV)), соединения представлены в по существу чистой форме.

В одном аспекте представлены композиции, содержащие соединения, где композиции не содержат кровь или другие жидкости организма.

В другом аспекте представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать одно или более из описанных в настоящем описании соединений, или их соли или сольваты.

В другом аспекте представлены способы профилактики или лечения состояния из перечисленных в настоящем описании и особенно такого состояния, которое может быть связано с, например, депрессией, дисфункцией памяти, такой как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, и раком простаты, где способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его соли или сольвата, или содержащей его фармацевтической композиции.

Данное изобретение также включает применение любого из соединений в соответствии с данным изобретением для получения лекарственных средств, которые могут вводиться для терапии, такой как лечение показаний, описанных в настоящем описании, включая рак простаты.

В дополнительных аспектах представлены способы синтеза соединений, описанных в настоящем описании, с соответствующими протоколами и путями синтеза, которые описаны ниже.

Представлена фармацевтическая композиция, содержащая (a) соединение формулы (I):

где:

X является S или O, и

если X является S, R¹ является OH или NH₂; и

если X является O, R¹ является OH, NH₂ или NHMe;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и (b) фармацевтически приемлемый носитель. В одном аспекте формулы (I), X является S, и R¹ является OH или NH₂. В другом аспекте формулы (I), X является O, и R¹ является OH, NH₂ или NHMe. В конкретном варианте формулы (I) соединение имеет формулу (MI):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. В другом варианте формулы (I), соединение имеет формулу (MII):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. В другом варианте формулы (I), соединение имеет формулу (MIII):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. В еще одном варианте формулы (I), соединение имеет формулу (MIV):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. В еще одном варианте формулы (I), соединение имеет формулу (MV):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Также представлена композиция по существу чистого соединения, где соединение имеет формулу I:

где:

X является S или O, и

если X является S, R¹ является OH или NH₂; и

если X является O, R¹ является OH, NH₂ или NHMe;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. В одном аспекте формулы (I), X является S, и R¹ является OH или NH₂. В другом аспекте формулы (I), X является O, и R¹ является OH, NH₂ или NHMe. В конкретном варианте формулы (I), соединение имеет формулу (MI):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. В другом варианте формулы (I), соединение имеет формулу (MII):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. В другом варианте формулы (I), соединение имеет формулу (MIII):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. В еще одном варианте формулы (I), соединение имеет формулу (MIV):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. В еще одном варианте формулы (I), соединение имеет формулу (MV):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. Также представлена композиция любого из представленных выше вариантов и вариаций, где композиция содержит менее приблизительно 10 массовых процентов примесей.

В данном изобретении также представлен способ введения соединения формулы (I):

где:

X является S или O, и

если X является S, R¹ является OH или NH₂; и

если X является O, R¹ является OH, NH₂ или NHMe;

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, индивидууму для терапии. В одном аспекте формулы (I), X является S, и R¹ является OH или NH₂. В другом аспекте формулы (I), X является O, и R¹ является OH, NH₂ или NHMe. В конкретном варианте, терапией является лечение рака простаты. В другом варианте, терапией является лечение болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера.

Также представлен набор, содержащий соединение формулы (I):

где:

X является S или O, и

если X является S, R¹ является OH или NH₂; и

если X является O, R¹ является OH, NH₂ или NHMe;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В конкретном варианте, X является S, и R¹ является OH или NH₂. В другом аспекте формулы (I), X является O, и R¹ является OH, NH₂ или NHMe. В одном варианте набор также содержит инструкции по применению, которые в одном варианте являются инструкциями по применению соединения для лечения рака простаты, или инструкции по применению соединения для лечения болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера.

Также представлена единичная лекарственная форма, содержащая соединение формулы (I):

где:

X является S или O, и

если X является S, R¹ является OH или NH₂; и

если X является O, R¹ является OH, NH₂ или NHMe;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В одном варианте, X является S, и R¹ является OH или NH₂. В другом аспекте формулы (I), X является O, и R¹ является OH, NH₂ или NHMe.

Также представлено выделенное соединение формулы (I):

где:

X является S или O, и

если X является S, R¹ является OH или NH₂; и

если X является O, R¹ является OH, NH₂ или NHMe;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В одном варианте, X является S, и R¹ является OH или NH₂. В другом аспекте, X является O, и R¹ является OH, NH₂ или NHMe.

Другие объекты и преимущества станут очевидны специалисту в данной области техники при прочтении подробного описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Термин "приблизительно" в отношении значения или параметра включает (и описывает) варианты, которые связаны с самим этим значением или параметром. Например, описание, относящееся к "приблизительно X", включает описание самого "X".

В настоящем описании под "фармацевтически приемлемым" понимают, что вещество не является биологически или другим образом нежелательным, например, вещество может быть введено в фармацевтическую композицию, вводимую пациенту, не причиняя любых значительных нежелательных биологических эффектов или не взаимодействуя отрицательным образом с любым другим компонентом композиции, в которую оно введено. Фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты предпочтительно отвечают требуемым стандартам токсикологического и производственного тестирования и/или включены в справочник Inactive Ingredient Guide, подготовленный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

"Фармацевтически приемлемыми солями" являются соли, которые сохраняют, по меньшей мере, некоторую биологическую активность сводного (не соли) соединения, и которые могут вводиться в качестве лекарственных средств или фармацевтических средств индивидууму. Фармацевтически приемлемая соль подразумевает ионное взаимодействие и не содержит ковалентной связи. Такие соли, например, включают: (1) кислотно-аддитивные соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или полученные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, винная кислота и подобные; (2) соли, полученные, если кислотный протон, содержащийся в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо координируется с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и подобные. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и подобные. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, перечисленные у Berge et al. Pharmaceutical Salts, J Pharm. Sci. 1977 Jan; 66(1): 1-19. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ в процессе производства, или отдельным взаимодействием очищенного соединения в соответствии с данным изобретением в форме свободной кислоты или основания с подходящим органическим или неорганическим основанием или кислотой, соответственно, и выделением полученной соли во время последующей очистки. Должно быть понятно, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает аддитивные формы в растворителе или кристаллические формы, особенно сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо не стехиометрические количества растворителя, и часто образуются во время процесса кристаллизации. Гидраты получают, если растворителем является вода, или алкоголяты получают, когда растворителем является спирт. Полиморфы включают различное расположение упаковки кристаллов в одной элементной композиции соединения. Полиморфы обычно имеют различные дифракционные рентгенограммы, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут вызывать доминирование единственной кристаллической формы.

Термин "эксципиент" применяют взаимозависимо с "носителем", и он подразумевает инертное или неактивное вещество, которое может применяться при производстве лекарственного или фармацевтического средства, такого как таблетки, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением в качестве активного ингредиента. Различные вещества могут быть охвачены термином "эксципиент", включая, без ограничений, любое вещество, применяемое в качестве связующего агента, разрыхлителя, покрытия, добавки для прессования/инкапсулирования, крема или лосьона, смазывающего агента, растворов для парентерального введения, материалов для жевательных таблеток, подсластителей или вкусовых добавок, суспендирующего/желирующего агента, или агента для влажного гранулирования. Связующие агенты включают, например, карбомеры, повидон, ксантановую камедь и т.д.; покрытия включают, например, фталат ацетата целлюлозы, этилцеллюлозу, геллановую камедь, мальтодекстрин, энтеросолюбильные покрытия и т.д.; добавки для прессования/инкапсулирования включают, например, карбонат кальция, декстрозу, фруктозу пп (пп = "прямого прессования"), мед пп, лактозу (ангидрат или моногидрат; необязательно в сочетании с аспартамом, целлюлозой или микрокристаллической целлюлозой), крахмал пп, сахарозу и т.д.; разрыхлители включают, например, кроскармеллозу натрия, геллановвую камедь, гликолят крахмала натрия и т.д.; кремы или лосьоны включают, например, мальтодекстрин, каррагенаны и т.д.; смазывающие агенты включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия и т.д.; вещества для жевательных таблеток включают, например, декстрозу, фруктозу пп, лактозу (моногидрат, необязательно в сочетании с аспартамом или целлюлозой) и т.д.; суспендирующие/желирующие агенты включают, например, каррагинан, гликолят крахмала натрия, ксантановую камедь и т.д.; подсластители включают, например, аспартам, декстрозу, фруктозу пп, сорбит, сахарозу пп и т.д.; и агенты для влажного гранулирования включают, например, карбонат кальция, мальтодекстрин, микрокристаллическую целлюлозу и т.д.

Если четко не указано иначе, термин "индивидуум" означает млекопитающее, включает, но не ограничивается ими, человека, корову, примата, лошадь, собаку, кошку, свинью и овцу. Таким образом, данное изобретение может применяться в медицине и ветеринарии, включая применение у сельскохозяйственных животных и домашних животных.

Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения, которое будет эффективным в данной терапевтической форме. Как известно в данной области техники, эффективное количество может быть в одной или нескольких дозах, например однократная дозе или многократные дозы могут потребоваться для достижения желаемого итога лечения. Стандартные способы могут применяться для измерения величины этого эффекта, такие как анализы in vitro с очищенным ферментом, анализы на основе клеток, животные модели или тестирование на человеке.

В данном описании "лечение" или "лечить" представляет собой подход к получению благоприятного или желаемого результата, включая клинические результаты. Для целей данного изобретения благоприятный или желаемый клинический эффект включает, но не ограничивается ими, облегчение симптома и/или уменьшение силы симптома и/или профилактику ухудшения симптома, связанного с заболеванием или состоянием.

В данном описании соединение, которое является "модулятором" рецептора, означает и включает соединение, которое связывается или ингибирует связывание лиганда с рецептором, или снижает, или исключает, или повышает, или имитирует активность рецептора. Как таковой "модулятор рецептора" охватывает антагонист рецептора и агонист рецептора.

В данном описании "единичная лекарственная форма" относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве лекарственных форм, где каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.

Под композицией "по существу чистого" соединения подразумевается, что композиция содержит менее приблизительно 35%, или менее приблизительно 20%, или менее приблизительно 15% или, предпочтительно, менее приблизительно 10%, или более предпочтительно менее приблизительно 5%, или даже более предпочтительно менее приблизительно 3% и наиболее предпочтительно менее приблизительно 1% примесей.

Понятно, что если соединение описано с применением термина "включая", он также включает другие аналогичные варианты, описанные терминами "содержащее" и/или "по существу содержащее".

Соединения и композиции

В определенных аспектах в настоящем описании представлены соединения и композиции, содержащие такие соединения, например, в качестве фармацевтических композиций. Соединения и композиции могут применяться в терапии, например, для лечения рака простаты, болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера. Также представлены композиции по существу чистых соединений в виде выделенных и синтетических соединений. Также представлены единичные лекарственные формы соединений.

Способы выделения соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) и/или (MV) подробно представлены ниже, например способ выделения соединений из крови или другой жидкости организма. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) и фармацевтически приемлемый носитель, в виде выделенной и/или очищенной форм соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV).

В одном аспекте данного изобретения описаны формулы (MI), (MII), (MIII) и (MIV) и их соли. Также представлено соединение формулы (MV). Соединение формулы (MI), (MII), (MIII) или (MIV) может быть в выделенной форме, и также описаны композиции, содержащие выделенные формы. Также представлены выделенные формы соединения (MV). Соединение формулы (MI), (MII), (MIII) или (MIV) может быть в очищенной форме, и в настоящем описании также описаны композиции, содержащие соединение в очищенной форме. Также представлены очищенные формы соединения (MV) и композиции, содержащие (MV) в очищенной форме.

В одном аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (I), где композиция не содержит кровь или другую жидкость организма. В одном аспекте представлена композиция, содержащая очищенную форму соединения формулы (I). Такая композиция может содержать другие компоненты, такие как фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте представлена композиция, содержащая по существу чистую форму соединения формулы (I), где композиция содержит менее приблизительно 15%, 10%, 5%, 3% и 1% примесей, где примесью может быть, например, соединение, не принадлежащее к формуле (I), или кровь или другая жидкость организма. В одном аспекте композиция по существу чистого соединения содержит только одно из (MI), (MII), (MIII), (MIV) и (MV).

Соединение (MI) имеет формулу:

Соединение (MII) имеет формулу:

Соединение (MIII) имеет формулу:

Соединение (MIV) имеет формулу:

Соединения (MI)-(MIV) могут присутствовать в виде солей, таких как фармацевтически приемлемые соли.

Соединение (MV) имеет формулу:

и может также присутствовать в виде соли, такой как фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте данного изобретения представлено соединение формулы (I):

где:

X является S или O, и

если X является S, R¹ является OH или NH₂; и

если X является O, R¹ является OH, NH₂ или NHMe;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Таким образом, представлены соединения формул (MI), (MII), (MIII), (MIV) и (MV):

которые могут применяться в композициях и способах, описанных в настоящем описании.

В одном варианте для соединений формулы (I), X является S, и R¹ является OH или NH₂. Таким образом, в одном варианте соединения формулы (I) имеют формулы (MI) или (MII):

В одном варианте для соединений формулы (I), X является O, и R¹ является OH, NH₂ или NHMe. Таким образом, в одном варианте соединения формулы (I) имеют формулы (MIII), (MIV) или (MV):

В одном конкретном варианте для соединений формулы (I), X является S, и R¹ является OH. Таким образом, в одном варианте соединение формулы (I) имеет формулу (MI):

В другом конкретном варианте для соединений формулы (I), X является S, и R¹ является NH₂. Таким образом, в одном варианте соединение формулы (I) имеет формулу (MII):

В еще одном конкретном варианте для соединений формулы (I), X является O, и R¹ является NH₂. Таким образом, в одном варианте соединение формулы (I) имеет формулу (MIII):

В еще одном конкретном варианте для соединений формулы (I), X является O, и R¹ является NHMe. Таким образом, в одном варианте соединение формулы (I) имеет формулу (MIV):

В еще одном конкретном варианте для соединений формулы (I), X является O, и R¹ является OH. Таким образом, в одном варианте соединение формулы (I) имеет формулу (MV):

В другом аспекте данного изобретения представлена фармацевтически приемлемая соль соединения формул (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV). В одном варианте, фармацевтически приемлемой солью является соединение формулы (MI) или (MII). В другом варианте фармацевтически приемлемой солью является соединение формулы (MIII), (MIV) или (MV).

Описаны соединения формул (MI), (MII), (MIII), (MIV) и (MV) и их соли. Таким образом, соединения (MI)-(MV) могут присутствовать в виде солей, таких как фармацевтически приемлемые соли. Соединение формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) может быть в выделенной форме, и описаны композиции, содержащие выделенные формы. Соединение формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) может быть в очищенной форме, и описаны композиции, содержащие соединение в очищенной форме.

Представлена композиция по существу чистого соединения формулы (I) или его соль. В одном аспекте композиция является по существу чистой композицией соединения (MI) или (MII). В другом аспекте описана композиция по существу чистого (MIII), (MIV) или (MV), или его соль. По существу чистые композиции в одном аспекте содержат менее приблизительно 10 массовых процентов, или 5 массовых процентов, или 1 массового процента примесей.

Таким образом, представлены композиции, содержащие соединение формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) или его соль, такие как композиции по существу чистых соединений. В некоторых вариантах композиция содержит соединение формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) или его соль в по существу чистой форме. В одном варианте "по существу чистая" означает композицию, которая содержит менее приблизительно 35% примесей, где примесью является соединение, отличное от соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) или его соли. В одном варианте представлена композиция по существу чистого соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) или его соли, где композиция содержит менее приблизительно 25% примесей. В другом варианте представлена композиция по существу чистого соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) или его соли, где композиция содержит менее приблизительно 20% примесей. В еще одном варианте представлена композиция по существу чистого соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) или его соли, где композиция содержит менее приблизительно 10% примесей. В еще одном варианте представлена композиция по существу чистого соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) или его соли, где композиция содержит менее приблизительно 5% примесей. В еще одном варианте представлена композиция по существу чистого соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) или его соли, где композиция содержит менее приблизительно 3% примесей. В еще одном варианте представлена композиция по существу чистого соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) или его соли, где композиция содержит менее приблизительно 1% примесей. В еще одном варианте представлена композиция по существу чистого соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) или его соли, где композиция содержит менее приблизительно 0,5% примесей. В одном аспекте % примесей означает количество примесей, определенное в массовых процентах.

Представлены фармацевтические композиции, где композиция содержит соединение формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте для фармацевтической композиции, носитель или эксципиент подходит для парентерального введения. В одном варианте для фармацевтической композиции, носитель подходит для перорального введения. В одном варианте для фармацевтической композиции, носитель подходит для местного введения.

В одном варианте фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (MI) или (MII). В другом варианте фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (MIII), (MIV) или (MV). В одном аспекте фармацевтическая композиция не содержит соединение формулы (MI) или (MII). В другом аспекте фармацевтическая композиция не содержит соединение формулы (MIII), (MIV) или (MV).

В одном варианте представлена фармацевтическая композиция по существу чистой формы соединения формул (MI) или (MII). В другом варианте представлена фармацевтическая композиция по существу чистой формы соединения формул (MIII), (MIV) или (MV).

Соединение формулы (I) может быть составлено с подходящими носителями для любого доступного способа введения, включая пероральное, слизистое (например, назальное, подъязычное, вагинальное, буккальное или ректальное), парентеральное (например, внутримышечное, подкожное или внутривенное), местное или чрескожное введение. Соединение формулы (I) может быть составлено с подходящими носителями для получения лекарственных форм, которые включают, но не ограничены ими: таблетки, каплеты, капсулы (такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы), саше, лепешки, пастилки, жевательные резинки, дисперсии, суппозитории, мази, катаплазмы (горячие компрессы), пасты, порошки, повязки, кремы, растворы, пластыри, аэрозоли (например, назальный спрей или ингаляторы), гели, суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле), растворы и эликсиры.

Фармацевтические композиции могут быть получены объединением соединения формулы (I) в качестве активного ингредиента с фармакологически приемлемым носителем, который известен в данной области техники. В зависимости от терапевтической формы системы (например, пероральной таблетки) носитель может быть в различных формах. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, повторно смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, регуляторы, буферы, оболочки или антиоксиданты. Препараты, содержащие соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, также могут содержать другие вещества, которые имеют ценные терапевтические свойства. Терапевтические формы могут быть представлены в стандартной дозированной форме и могут быть получены известными фармацевтическими методами. Подходящие композиции могут быть найдены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 21^st ed. (2005), которая включена в настоящий документ в качестве ссылки.

Количество соединения формулы (I) в фармацевтической или другой композиции, включая единичную лекарственную форму, может быть эффективным количеством. В одном варианте композиция, такая как фармацевтическая композиция, содержит соединение формулы (I) в лекарственной форме в количестве от приблизительно 10 нг до приблизительно 1500 мг или более.

Представлены изделия, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением или его соль или сольват в подходящем контейнере. Контейнер может быть флаконом, сосудом, ампулой и тому подобным.

Представленные в настоящем описании способы и наборы могут содержать соединение, описанное в настоящем описании, или его соль или сольват, так же, как если каждый в качестве любого варианта перечислен специально и отдельно. Также способ и наборы, представленные в настоящем описании, могут содержать композицию, описанную в настоящем описании, так же, как если каждая в качестве любого варианта перечислена специально и отдельно.

Способы

Соединения формулы (I) (т.е., соединения (MI)-(MV)) являются активными в отношении одной или более молекулярных целей и поэтому могут применяться в терапии. Соединения (MI)-(MV) или их соль или сольват могут применяться для модулирования рецепторов из таблиц 5 и 9, в данном описании представлены способы модулирования таких рецепторов.

Представлены способы терапии, включающие введение соединения формулы (I) или его соли или сольвата, или фармацевтической композиции любого из указанного выше индивидууму. В одном варианте способ включает введение соединения формулы (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV) индивидууму в количестве, эффективном для модулирования рецептора, такого как рецептор, указанный в таблицах 5 и 9. В одном аспекте представлен способ модулирования транспортера норэпинефрина у индивидуума, где способ включает введение соединения формулы (MI) или его соли или сольвата индивидууму. В другом аспекте представлен способ модулирования рецептора прогестерона у индивидуума, где способ включает введение соединения формулы (MII) или его соли или сольвата индивидууму. В другом аспекте представлен способ модулирования сигма-рецептора у индивидуума, где способ включает введение соединения формулы (MIV) или его соли или сольвата индивидууму.

В некоторых вариантах соединение, описанное в настоящем описании как модулирующее рецептор (модулятор рецептора), ингибирует связывание лиганда на, по меньшей мере, приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%, что определяется в описанных в настоящем описании анализах. В некоторых вариантах модулятор рецептора снижает активность рецептора на, по меньшей мере, приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% по сравнению с соответствующей активностью у того же субъекта до лечения модулятором рецептора, или по сравнению с соответствующей активностью у других субъектов, не получающих модулятор рецептора. В некоторых вариантах модулятор рецептора усиливает активность рецептора на, по меньшей мере, приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100, или 200%, или 300%, или 400%, или 500%, или более по сравнению с соответствующей активностью у того же субъекта до лечения модулятором рецептора, или по сравнению с соответствующей активностью у других субъектов, не получающих модулятор рецептора. В некоторых вариантах модулятор рецептора способен связывать активный центр рецептора (например, центр связывания для лиганда). В некоторых вариантах модулятор рецептора способен связываться с аллостерическим центром рецептора.

В другом аспекте данного изобретения представлен способ профилактики или лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем описании, у индивидуума, где способ включает введение индивидууму эффективного количества соединения формул (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV), или его соли, или фармацевтической композиции, содержащей любое из указанного выше.

В другом аспекте изобретения представлен способ лечения рака простаты, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формул (MI), (MII), (MIII), (MIV) или (MV), или его соли, или фармацевтической композиции, содержащей любое из указанного выше. В одном конкретном варианте, относящемся к способу лечения рака простаты у индивидуума, соединение имеет формулу (MI) или (MII), или является его солью или сольватом. В одном конкретном варианте, относящемся к способу лечения рака простаты у индивидуума, со