Способ получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил] циклопентакарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность

Способ получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил] циклопентакарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии и к способу получения не описанного ранее метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата формулы

проявляющего анальгетическую активность, который может найти применение в различных органических синтезах.

Реактивы Реформатского присоединяяются к активированной двойной углерод-углеродной связи ариламидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты [1, 2].

Цель изобретения - разработка способа получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность и который бы нашел широкое применение в качестве промежуточного продукта в различных органических синтезах.

Поставленная цель достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и циклогексиламидом 2-оксо-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в среде бензол - этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевой продукт выделяется известными методами с выходом 62%.

Процесс протекает по схеме

Пример 1. Синтез метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата (I)

В круглодонную колбу помещали 1,0 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl₂, 12 ммоль метилового эфира 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты, 5 ммоль циклогексиламида 2-оксо-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилат дважды перекристаллизовывали из этанола. Выход 1,24 г (62%), т.пл. 144-145°C. ИК-спектр, v, см^-1: 3366 (NH), 1760 (C=O)_лакт, 1722 (C=O)_эф, 1660 (C=O)_ам. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 0,83-2,26 м [18H, (CH₂)₄, (CH₂)₅], 3.55-3.70 м (1H, CHN), 3.60 с (3H, OMe), 3.85 с (1H, C₄H), 3.89 с (1H, C₃H), 6.08 д (1H, NH, J 8.1 Гц), 6.98-7.31 м (4Н, Ar). Найдено, %: C 69.23; H 7.45; N 3.40. C₂₃H₂₉NO₅. Вычислено, %: C 69.15; H 7.32; N 3.51.

Пример 2. Фармакологическое исследование метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата (I) на наличие анальгетической активности

Анальгетическую активность соединения (I) определяли методом "горячая пластинка" на белых беспородных мышах массой 18-22 г [3]. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД₅₀). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [4]. Результаты испытания представлены в таблице. Как видно из таблицы, названное соединение достоверно увеличивало порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) соединения (I) определяли по методу Г.Н.Першина [5]. Соединение (I) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемого соединения (I) ЛД₅₀>500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [6] соединение (I) относится к V классу практически нетоксичных препаратов. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемого соединения в доступной литературе отсутствуют. Заявляемое соединение (I) может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Анальгетическая активность метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата (I)
№ п/п	Название соединения	Доза, мг/кг	Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
1	Метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилат	50	22.00±1.09 р<0,05
2	Метамизол натрия	93 [ED50]	16.33±3.02 p<0,1
3	Контроль, 2% крахм. слизь		10.75±1.64
р - по отношению к контролю;

Источники информации

1. В.В.Щепин, Н.Ф.Кириллов, М.И.Вахрин, О.Б.Баянова, С.Н.Шуров, П.С.Силайчев / Взаимодействие реактива Реформатского, образованного из метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты и цинка, с N-ариламидами 2-оксохромен- и 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновых кислот // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 7. С. 1194-1197.

2. В.В.Щепин, Н.Ф.Кириллов, М.И.Вахрин, О.Б.Баянова, С.Н.Шуров / Взаимодействие реактива Реформатского, полученного из метилового эфира 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты и цинка, с N-ариламидами 2-оксохромен- и 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновых кислот // ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 10. С. 1545-1547.

3. Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. №4. S. 409-419.

4. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л. 1963. С. 152.

5. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., 1971. С. 100, 109-117.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов //М.: Медицина, 1977. С. 196.

Способ получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата (I) заключающийся в том, что метиловый эфир 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и циклогексиламидом 2-оксо-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в среде бензол - этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов.