Способы и фармацевтические композиции для лечения синдрома дауна

Способы и фармацевтические композиции для лечения синдрома дауна

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Данная заявка в соответствии с 35-ым разделом Свода законов США, §119, объявляет приоритет предварительной заявки США под номером 61/244,851, поданной 22 сентября 2009 года, раскрытие которой включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

[0002] Настоящее изобретение в целом относится к области неврологии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способам и фармацевтическим композициям для лечения синдрома Дауна.

ПРЕДПОСЫЛКА ДЛЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Синдром Дауна является генетическим заболеванием, ведущим к сердечным, скелетным и когнитивным нарушениям. Синдром Дауна возникает в одном случае из почти каждых 800 родившихся живыми детей и составляет большую часть умственной отсталости генетического происхождения в Соединенных Штатах. Большинство людей с синдромом Дауна имеют симптомы от слабых до умеренных, таких что когнитивное улучшение на 10%-20% может обеспечить человека возможностью жить более независимо (см. Фонд исследования и лечения синдрома Дауна - www.dsrtf.org).

В настоящее время не существует лечения когнитивного дефицита, который наблюдается при этом заболевании, что представляет огромную неудовлетворенную потребность в медицинской помощи. Одна из областей 21-ой хромосомы человека, критическая область синдрома Дауна (КОСД), как полагают, несет ответственность за ингибирование нейрогенеза, что приводит к нарушению развития нервной системы. В частности, избыточная экспрессия гена Dyrkia в животных моделях болезни продемонстрировала способность ингибировать дифференциацию нейронов и ингибировать память и обучение (см. Park et al., 2009). Зеленый чай, который ингибирует ген Dyrkia, среди прочих видов действия, продемонстрировал способность улучшения памяти в мышиной модели синдрома Дауна (Guedj et al., 2009).

[0004] Как полагают, гиперэкспрессия Dyrkia играет центральную роль в ингибировании нейрогенеза во время постнатального развития мозга, что приводит к гипоцеллюлярному гиппокампу и к когнитивным нарушениям. Лекарственные средства, которые ингибируют чрезмерное производство генного продукта, потенциально могут улучшить когнитивную способность при синдроме Дауна.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Соединения настоящего изобретения, которые вводят во время пренатального развития или раннего постнатального развития, могут увеличить нейрогенез и тем самым снизить когнитивные нарушения, что может, в конечном счете, позволить людям с синдромом Дауна жить более независимой жизнью. Последнее понимание структуры ключевых генов, которые, как представляется, вызывают развитие невропатологии синдрома Дауна, обеспечивает дополнительные терапевтические возможности для NNI-351 и других соединений этого изобретения.

[0006] Настоящее изобретение относится к способам и фармацевтическим композициям, содержащим соединения Формулы I, применимой для лечения синдрома Дауна:

[0007] включая изомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастиомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства;

[0008] где:

[0009] каждый R₁ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, Ry и -O-R₇, где R₇ представляет собой замещенный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу, содержащую 6-14 атомов углерода;

[0010] R₂ выбран из О или S;

[ООН] R₃ представляет собой (СН₂)_m, где т равно 1, 2 или 3;

[0012] R₄ выбран из группы, состоящей из N и (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что, когда R₄ представляет собой азот, то m в R₃ не должно быть равно 1;

[0013] R₆ представляет собой Н,

[0014] каждый R₈ является независимо -X, -R₉, -OR₉, -SR₉, -N(R₉)₂, -CN, -NO₂, -NC(O)R₉, -C(O)R₉, -C(O)N(R₉)₂, -S(O)₂R₉, -S(O)₂NR₉, -S(O)R₉, -C(O)R₉, -C(O)OR₉ или -C(O)N(R₉)₂;

[0015] где каждый X независимо является галогеном; и

[0016] каждый R₉ представляет собой независимо Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, защитную группу или часть пролекарства; и

[0017] фармацевтически приемлемый носитель.

[0018] Настоящее изобретение также относится к способам и фармацевтическим композициям, содержащим соединения, используемые для ингибирования активности Dyrkla.

[0019] Указанные способы и фармацевтические композиции являются пригодными для производства продуктов для научных исследований в виде одной композиции либо в виде смеси фармацевтических композиций.

Настоящий документ содержит описание соединений, способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие соединения, а также способы использования названных соединений.

[0020] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, используемые для лечения синдрома Дауна. В другом аспекте, композиция может содержать соединения, имеющие структуру, продемонстрированную в Формуле II:

[0021] Настоящее изобретение также относится к способам лечения синдрома Дауна у млекопитающих. В другом аспекте, этот способ может включать введение млекопитающим фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно Формулам I и II, описанное в настоящем документе. Композиция, содержащая описанное здесь соединение, может быть введена в количестве, эффективном для ингибирования у млекопитающих активности Dyrkla.

[0022] В еще одном аспекте, настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем документе. Пути введения и дозы эффективного количества фармацевтических композиций, содержащих соединения также раскрыты. Соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с другими фармацевтическими агентами в многообразии протоколов для эффективного лечения заболеваний.

[0023] Изобретение включает способы введения фармацевтических композиций, включающих соединения, описанные в настоящем документе или несколько соединений вместе, в том числе использование этих соединений в сочетании с другими лекарственными средствами и/или клеточной терапией для лечения синдрома Дауна. Настоящее изобретение включает способы введения и фармацевтические композиции, содержащие формы пролекарств активных ингредиентов и их переходные формы.

[0024] Изобретение дополнительно включает наборы, содержащие соединения и фармацевтические композиции изобретения, как средство предоставления стандартизированных реактивов и лекарственных средств, в соответствии с требованиями современной клинической практики, как известно в данной области техники. Наборы изобретения включают наборы и способы для тестирования и скрининга, для предоставления возможности практикующим врачам измерять уровни активных ингредиентов в жидкостях организма. Наборы изобретения также включают реагенты класса научных исследований и наборы, доступные для использования и приобретения научно-исследовательскими организациями.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА(ЕЙ)

[0025] Рис.1 является графическим изображением пути метаболизма Dyrkia при синдроме Дауна и ингибирования этого пути соединением NNI-351.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0026] Подразумевается, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными методиками, анализами и т.д., описанными здесь, так как они могут изменяться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, используется для описания характерных аспектов изобретения и не предназначена для ограничения возможностей настоящего изобретения.

[0027] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют тот же смысл, который обычно понимается специалистом в той области техники, к которой принадлежит это изобретение. Хотя здесь описаны предпочтительные способы и фармацевтические композиции, но любые способы и фармацевтические композиции, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны здесь, могут быть использованы в практике или тестировании настоящего изобретения.

I. Определения

[0028] Используемый здесь термин "соединение" относится ко всем повторениям структуры и формулы, описанным здесь, а также включает в себя ссылку на содежание фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из соответствующих оснований, таких как щелочные металлы, например натрий, таких как щелочноземельные металлы, например магний, аммоний и NX₄ ⁺ (где Х представляет собой C₁-C₄ алкил). Фармацевтически приемлемые соли атома водорода или аминогруппы могут включать, но не ограничиваясь, соли органических карбоксильных кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изэтионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и p-толуолсульфоновая кислоты и неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Фармацевтически приемлемые соли соединения гидроксильной группы включают, но не ограничиваясь, анионные соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как Na⁺ и NX₄ ⁺ (где Х независимо выбрано из Н или C₁-C₄ алкильной группы).

[0029] Для терапевтического использования соли соединений настоящего изобретения будут фармацевтически приемлемыми, то есть соли будут получены из фармацевтически приемлемой кислоты или основы. Однако соли кислот и основ, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение в процессе подготовки или очистки фармацевтически приемлемых соединений. Таким образом, все соли, независимо от того, получены ли они из фармацевтически приемлемой кислоты или основы, находятся в рамках настоящего изобретения. Также включенными в рамки этого изобретения являются фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты соединений.

[0030] "Алкил" представляет собой C₁-C₁₈ углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода.

[0031] "Алкенил" представляет собой C₂-C₁₈ углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода, по меньшей мере, с одной позицией ненасыщенности, например углерод-углерод, sp² двойная связь. Примеры включают, но не ограничиваясь, этилен или винил (-СН=-СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂), циклопентенил (-С₅Н₇) и 5-гексенил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН=СН₂).

[0032] "Алкинил" представляет собой C₂-C₁₈ углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода, по меньшей мере, с одной позицией ненасыщенности, например углерод-углерод, sp тройная связь. Примеры включают, но не ограничиваясь, ацетилен (-С≡СН) и пропаргил (-СН₂С≡СН).

[0033] Термины "алкилен" и "алкилдиил", каждый относится к насыщенной, разветвленной или прямой цепи или циклическому углеводородному радикалу, включающему 2-18 атомов углерода и имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода из одного и того же или из двух различных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваясь, метилен (-СН₂-) 1,2-этил (-CH₂CH₂-), 1,3-пропил (-СН₂СН₂СН₂-), 1,4-бутил (-CH₂CH₂CH₂CH₂-) и им подобные. "Алкенилен" относится к насыщенной, разветвленной или прямой цепи или циклическому углеводородному радикалу, включающему 1-18 атомов углерода и имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода из одного и того же или из двух различных атомов углерода исходного алкена, например фрагмента двойной углерод-углеродной связи. Типичные алкениленовые радикалы включают, но не ограничиваясь, 1,2-этилен(-СН=СН-).

[0034] "Алкинилен" относится к насыщенной, разветвленной или прямой цепи или циклическому углеводородному радикалу, включающему 2-18 атомов углерода и имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода из одного и того же или из двух различных атомов углерода исходного алкина, например фрагмента тройной углерод-углеродной связи. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничиваясь, ацетилен (-С≡С-), пропаргил (-CH₂C≡C-) и 4-пентинил (-CH₂CH₂CH₂OCH-).

[0035] "Арил" означает одновалентный углеводородный ароматический радикал, включающий 6-20 атомов углерода, полученный путем удаления одного атома водорода от обособленного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваясь, радикалы, полученные из бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и им подобных.

[0036] "Гетероарил" означает одновалентный ароматический радикал, включающий один или более атомов углерода и один или несколько атомов, выбранных из N, О, S, или P, полученных путем удаления одного атома водорода от обособленного атома исходной ароматической кольцевой системы. Гетероарильные группы могут быть моноциклическими, обладающими от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О, Р, и S) или бициклическими, обладающими от 7 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S). Гетероарильные бициклические группы имеют от 7 до 10 кольцевых атомов (от 6 до 9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S), расположенные как бицикло [4,5], [5,5], [5,6], или [6,6] система, или от 9 до 10 кольцевых атомов (от 8 до 9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и S), расположенных как бицикло [5,6] или [6,6] система. Гетероарильная группа может быть связана с лекарственным средством через атом углерода, азота, серы, фосфора и другие атомы с помощью стабильной ковалентной связи. Гетероарильные группы включают изомеры пиридила, дигидропиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, s-триазинила, оксазолила, имидазолила, тиазолила, изоксазолила, пиразолила, изотиазолила, фуранила, тиофуранила, тиенила и пирролила.

[0037] Термин "арилалкильный" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода связан с атомом углерода, как правило, терминальный или sp³ атом углерода замещается на арильный радикал. Типичные арилалкильные группы включают, но не ограничиваясь, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2- нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и им подобные. Арилалкильная группа включает от 6 до 20 атомов углерода, например алкильный фрагмент, включающий алканильные, алкенильные или алкинильные группы из арилалкильной группы составляет от 1 до 6 атомов углерода, а арильный фрагмент составляет от 5 до 14 атомов углерода.

[0038] Замещенные заместители, такие как "замещенный алкил", "замещенный арил", "замещенный гетероарил" и "замещенный арилалкил" означают алкил, арил и арилалкил соответственно, в которых один или несколько атомов водорода являются каждый независимо замещенным заместителем. Типичные заместители включают, но не ограничиваясь, -X, -R, -О^-, -OR, -SR, -S^-, -NR₂, -NR₃,=NR, -СХ3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO₂,=N₂, -N₃, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)²O^-, -S(=O)₂OH, -S(=O)₂R, -OS(=O)₂OR, -S(=O₂NR, -S(=O)R, -OP(=O)O₂RR, -P(=O)O₂RR, -P(O)(O^-)₂, -P(=O)(OH)₂, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O^-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, где каждый X является независимо галогеном: F, Cl, Br, или I; и каждый R независимо представляет собой -Н, алкил, арил, гетероцикл, защитную группу или фрагмент пролекарства. Алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы также могут быть замещены подобным образом.

[0039] Термин "галогены" включает F, Cl, Br или I и является взаимозаменяемым со словом "гало".

[0040] Термин "гетероцикл" означает насыщенную, ненасыщенную или ароматическую кольцевую систему, включающую, по меньшей мере, один атом N, О, S или Р. Гетероцикл, таким образом, включает гетероарильные группы. Гетероцикл, используемый здесь, включает, но не ограничиваясь, гетероциклы, описанные в книге PAQUETTE, PRINCIPLES OF MODERN HETEROCYCLIC CHEMISTRY (W.A.Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; книге THE CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS и в ряде монографий (John Wiley & Sons, New York, 1950 до наст.), в частности тома 13, 14, 16, 19, и 28; KATRITZKYET AL., COMPREHENSIVE HETEROCYCLIC CHEMISTRY (Pergamon Press, 1996) и 82 J. AM. CHEM. SOC. 5566 (1960).

[0041] Гетероциклы включают, но не ограничиваясь, пиридил, дигидроипиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, окисленный по атому серы тетрагидротиофенил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, бис-тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бис-тетрагидропиранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н, 6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантеренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗН-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинид, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, р-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и изатиноил.

[0042] Углеродсвязанные гетероциклы включают, но не ограничиваются теми, которые связаны в позиции 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в позиции 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в позиции 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в позиции 2, 3, 5 или 6 пиразина, в позиции 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в позиции 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в позиции 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в позиции 2 или 3 азиридина, в позиции 2, 3 или 4 азетидина, в позиции 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в позиции 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще более типично, углеродсвязанные гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

[0043] Азотсвязанные гетероциклы включают, но не ограничиваются теми, которые связаны в позиции 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в позиции 2 изоиндола или изоиндолина, в позиции 4 морфолина, и в позиции 9 карбазола, или P-карболина. Еще более типично, азотсвязанные гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.

[0044] Термин "карбоцикл" означает насыщенные, ненасыщенные и ароматические кольцевые системы, имеющие от 3 до 7 атомов углерода, как моноциклические, или от 7 до 12 атомов углерода, как бициклические. Моноциклические карбоциклы имеют от 3 до 6 атомов в кольце, еще более типично 5 или 6 атомов в кольце. Бициклические карбоциклы имеют от 7 до 12 кольцевых атомов, например, расположенных в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 кольцевых атомов, расположенных в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы. Моноциклические карбоциклы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил. Карбоцикл, таким образом, включает арильные группы.

[0045] Используемый здесь термин "хиральный" применяется в отношении молекул, обладающих свойством не совмещаться с зеркальным изображением партнера, в то время как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые могут совпадать с зеркальным отражением своего партнера.

[0046] Термин "стереоизомеры" применяется в отношении соединений, которые имеют одинаковое химическое строение, но различаются расположением атомов или групп в пространстве.

[0047] "Диастереомеры" - термин, относящийся к стереоизомерам с двумя или более центрами хиральности, молекулы которых не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например точки плавления, точки кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью высокоразрешающих аналитических процедур, таких как электрофорез и хроматография.

[0048] Термин "энантиомеры" относится к двум стереоизомерам одного и того же соединения, чьи зеркальные отражения несовместимы друг с другом.

[0049] Стереохимические определения и обозначения, используемые здесь, большей частью следуют из MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS (S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984) и ELIEL, E. AND WILEN, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994). Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активных соединений, приставки D и L или R и S используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). Приставки d и 1 или (+) и (-) используют для указания на знак вращения плоскополяризованного света соединением, причем (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. Для данного химического строения эти стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они представляют собой зеркальные отображения друг друга.

Смесь энантиомеров 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, которая может возникнуть там, где не было стереоселекции или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных видов, лишенных оптической активности.

[0050] Термины "лечение", "лечить", "терапия", "терапевтический" и им подобные используются здесь в основном для обозначения получения желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим при условии полного или частичного предотвращения болезни или ее симптома и/или может быть терапевтическим при условии частичной или полной стабилизации или лечения заболевания и/или неблагоприятных эффектов, которые связаны с болезнью. Термин "лечение", используемый здесь, относится к любому лечению заболевания у субъекта и включает: (а) предотвращение случая заболевания или симптома у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию или симптому и которому может быть поставлен или может не быть поставлен диагноз их наличия (b) ингибирование симптомов заболевания, то есть приостановка их развития; или (с) облегчение симптомов заболевания, то есть служит причиной регресса заболевания или симптомов.

[0051] Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к любым растворителям, дисперсным средам, покрытиям, антибактериальным и противогрибковым веществам, изотоническим и задерживающим абсорбцию веществам для фармацевтических активных веществ, которые хорошо известны в данной области техники. За исключением случаев, когда любая обычная среда или вещество несовместимы с соединением, предполагается их использование в терапевтических фармацевтических композициях. Дополнительные соединения могут быть также включены в фармацевтические композиции.

[0052] Используемый здесь термин "вспомогательное вещество" относится к добавкам, используемым для преобразования активного соединения в форму, пригодную для ее целевого предназначения. Для фармацевтических композиций настоящего изобретения, используемых для введения человеку, термин "вспомогательное вещество" включает в себя те вспомогательные вещества, которые описаны в книге HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, American Pharmaceutical Association, 2nd Ed. (1994), которая включена в настоящий документ в полном объеме. Термин "вспомогательные вещества" обозначает включение наполнителей, связующих веществ, дезинтегрантов, любрикантов, растворителей, суспендирующих веществх, красителей, добавок, поверхностно-активных веществ, вспомогательных средств и т.п. Жидкие вспомогательные вещества могут быть выбраны из различных масел, в том числе минерального, животного, растительного или синтетического происхождения, таких как, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло, гидрогенизированное растительное масло, хлопковое масло, масло земляного ореха, кукурузное масло, масло зародышей пшеницы, оливковое масло или касторовое масло и так далее.

[0053] Подходящие вспомогательные вещества также включают, но не ограничиваясь, наполнители, такие как сахариды, лактозу, фруктозу, сахарозу, инозит, маннит или сорбит, ксилит, трегалозу, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, трикальцийфосфат или кислый фосфат кальция, а также крахмальный клейстер, для которого используют модифицированный крахмал, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакант, этоксилированные изостеариловые спирты, эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, алюминия метагидроксид, бентонит, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон и натрия крахмала гликолат, и/или поливинил пирролидин и их смеси. При желании, могут быть добавлены дезинтегранты, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметил-крахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, например альгинат натрия.

Добавки включают диоксид кремния, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния, стеарилфумарат натрия или кальция стеарат.

[0054] Выражение "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, описанного здесь, которое является эффективным для профилактики, улучшения, лечения или задержки начала заболевания или состояния.

[0055] Фармацевтические композиции изобретения могут быть введены любому животному, которое может испытывать благотворное влияние соединений изобретения.

Такие животные включают человеческие и нечеловеческие существа, такие как приматы, домашние животные и сельскохозяйственные животные.

[0056] Термин "BrdU" означает бромдезоксиуридин, который обычно используется для обнаружения пролиферирующих клеток в живых тканях.

II. Описание соединений

[0057] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I, пригодная для лечения синдрома Дауна:

[0058] включая изомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастиомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства;

[0059] где:

[0060] каждый R₁ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, R₇ и -O-R₇, где R₇ представляет собой замещенный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу, содержащую 6-14 атомов углерода;

[0061] R₂ выбран из О или S;

[0062] r₃ представляет собой (СН₂)_m, где т равно 1,2 или 3;

[0063] R₄ выбран из группы, состоящей из N и (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что, когда R₄ представляет собой азот, то m в R₃ не должен быть равным 1;

[0064] R₆ представляет собой Н; и

[0065] каждый R₈ является независимо -X, -R₉, -OR₉, -SR₉, -N(R₉)₂, -CN, -NO₂, -NC(O)R₉, -C(O)R₉, -C(O)N(R₉)₂, -S(O)₂R₉, -S(O)₂NR₉, -S(O)R₉, -C(O)R₉, -C(O)OR₉ или -C(O)N(R₉)₂;

[0066] где каждый X независимо является галогеном; и

[0067] каждый R₉ представляет собой независимо Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, защитную группу или часть пролекарства; и

[0068] фармацевтический носитель.

[0069] Дополнительный аспект изобретения включает соединение по следующей формуле и фармацевтические композиции, содержащие указанное соединение, пригодные для лечения синдрома Дауна:

[0070] Дальнейшие аспекты изобретения включают фармацевтические композиции, содержащие соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих формул, пригодные для лечения синдрома Дауна:

или

[0071] В конечном счете, общая структура соединений настоящего изобретения может включать в себя все состояния насыщения показанных заместителей, как все ен, диен, триен и ин производные любого заместителя. Общие структуры также охватывают все конформационные изомеры, региоизомеры и стереоизомеры, которые могут возникать из определенного набора заместителей. Общие структуры также охватывают все энантиомеры, диастереомеры и другие оптические изомеры либо в энантиомерной или рацемической формах, или смеси стереоизомеров.

III. Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения

[0072] Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем документе. Пути введения и дозы эффективного количества фармацевтических композиций, содержащих соединения также являются раскрытыми. Соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с другими фармацевтическими веществами в различных протоколах для эффективного лечения заболеваний.

[0073] Фармацевтические композиции изобретения могут быть введены любому животному, которое может испытать благотворное влияние соединений изобретения. Такие животные включают человеческие и нечеловеческие существа, такие как домашние и сельскохозяйственные животные.

[0074] Фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят субъекту таким образом, который известен в данной области техники. Введенная доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья, веса реципиента, типа сопутствующего лечения, если таковое проводится, частоты лечения и характера желаемого эффекта.

[0075] В дополнение к соединениям, описанным в настоящем документе, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать, по меньшей мере, одно из любого подходящего вспомогательного вещества, включая, но не ограничиваясь, разбавители, связующие вещества, стабилизаторы, буферы, соли, липофильные растворители, консерванты, адъюванты или им подобные. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества являются предпочтительными. Примеры и способы подготовки таких стерильных растворов хорошо известны в данной области техники и могут быть найдены в известных текстах, таких как, но не ограничиваясь этими: REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Gennaro, Ed., 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)). Фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны обычным образом из тех, которые являются подходящими для способа введения, растворимости и/или стабильности соединения.

[0076] Фармацевтические вспомогательные вещества и добавки, используемые в настоящем изобретении могут также включать, но не ограничиваясь, белки, пептиды, аминокислоты, липиды и углеводы (например, сахара, включая моносахариды, ди-, три-, тетра- и олигосахариды, производные сахаров, такие как алдитолы, альдоновые кислоты, этерифицированные сахара и т.п., а также полисахариды или сахарные полимеры), которые могут быть представлены отдельно или в комбинации, включающие одно вещество или комбинацию в диапазоне 1-99,99% по весу или по объему. Типичные белковые вспомогательные вещества включают сывороточный альбумин, такой как человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), рекомбинантный человеческий альбумин (pЧА), желатин, казеин и им подобные. Типичные представители аминокислотных компонентов, которые также могут функционировать в буферной емкости, включают аланин, глицин, аргинин, бетаин, гистидин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, цистеин, лизин, лейцин, изолейцин, валин, метионин, фенилаланин, аспартам и т.п.

[0077] Углеводные вспомогательные вещества, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза и им подобные; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и им подобные; полисахариды, таких как раффиноза, мелезитоза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы и им подобные; а также алдитолы, такие как маннит, ксилит, мальтит, лактит, ксилит, сорбит (глюцйт), миоинозит и им подобные.

[0078] Композиция далее может содержать, но не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые носители, такие как красители, эмульгаторы, суспендирующие вещества, этанол, ЭДТА, цитратный буфер, ароматизаторы и воду.

[0079] Композиция изобретения также может содержать консерванты метилпарабен (также известный как 4-гидроксибензойной кислоты метиловый эфир, метил p-гидроксибензоат или METHYL CHEMOSEPT), этилпарабен (также известный как 4-гидроксибензойной кислоты этиловый эфир, этиловый p-гидроксибензоат или ETHYL PARASEPT), пропилпарабен (также известный как 4-гидроксибензойной кислоты пропиловый эфир, пропил-p-гидроксибензоат; NIPASOL или PROPYL CHEMOSEPT) и/или бутилпарабен (также известный как 4-гидроксибензойной кислоты пропиловый эфир, пропил p-гидроксибензоат или BUTYL CHEMOSEPT). В некоторых аспектах, композиция содержит метилпарабен и/или пропилпарабен.

[0080] Эмульгаторы по изобретению включают, но не ограничиваясь, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этиловый карбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси.

[0081] Фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, могут также включать буфер или вещество, регулирующее уровень pH. Как правило, буфер представляет собой соль, полученную из органической кислоты или основания. Типичные представители буферов включают соли органических кислот, таких как соли лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, глюконовой кислоты, угольной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты или фталевой кислоты; трис, трометамина гидрохлорид или фосфатные буферы.

[0082] Кроме того, фармацевтические композиции по изобретению могут включать полимерные вспомогательные вещества/добавки, такие как поливинилпирролидоны, фиколлы (полимерные сахара), декстраты (например, циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин), полиэтиленгликоли, ароматизаторы, антимикробные агенты, подсластители, антиоксиданты, антистатические агенты, поверхностно-активные вещества (например, полисорбаты, такие как "ТВИН20" и "ТВИН 80"), жиры (например, фосфолипиды, жирные кислоты), стероиды (например, холестерин) и хелатирующие агенты (например, ЭДТК или ЭГТА). Эти и другие известные фармацевтические вспомогательные вещества и/или добавки, подходящие для использования в настоящем изобретении, известны в данной области техники, например такие, которые указаны в книгах REMINGTON: THE SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY (19TH ed., Williams & Williams (1995)) и PHYSICIAN'S DESK REFERENCE (52ND ed., Medical Economics (1998)), раскрытия которых точно и полностью включены здесь в качестве ссылки.

[0083] Настоящее изобретение обеспечивает стабильные фармацевтические композиции, а также консервированные растворы и композиции, содержащие консерванты, а также консервированные многофункциональные композиции, пригодные для фармацевтического или ветеринарного использования, включающие, по меньшей мере, одно соединение, описанное здесь, в фармацевтически приемлемой композиции. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением по выбору могут содержать, по меньшей мере, один известный консервант. Консерванты включают, но не ограничиваясь, фенол, m-крезол, p-крез