Продукты слияния аминированных полисахаридов

Продукты слияния аминированных полисахаридов

Реферат

Изобретение относится к продукту слияния, который включает, по меньшей мере, полисахариды T1 и T2, причем моносахариды, из которых образованы полисахариды T1 и T2, частично или полностью соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидными связями, и по меньшей мере один из полисахаридов Т1 и/или T2 имеет по меньшей мере одну аминогруппу, и Т1 и T2 посредством по меньшей мере одного связывающего элемента Z связаны химическими ковалентными связями друг с другом.

Сверх того, соединение относится к фармацевтической композиции, содержащей данный продукт слияния, причем данную фармацевтическую композицию можно применять для профилактики срастания и образования рубцов, а также для прекращения кровотечений или в качестве синовиальной жидкости. Сверх того, данные фармацевтические композиции предусмотрены для лечения и профилактики в области заживления ран.

Сверх того, данное изобретение относится к применению продукта слияния в качестве покрытий для ран, имплантатов, а также в качестве добавок для гелей для волос, моющих средств и средств для ухода, фиксаторов для волос, оттеночных средств и средств для ухода, имплантационных материалов, костного цемента, в качестве матрицы для эпителизации и заселения гомологичными клетками, шовных материалов, протезов сосудов, катетеров сосудов, эндопротезов сосудов и центрально-венозных катетеров. Далее, данное изобретение относится к способу получения продукта слияния.

В медицинской области полимерные материалы получили применение в разнообразных областях. Полимерные материалы, например, применяют в качестве имплантатов, шовных материалов, протезов сосудов, катетеров сосудов или также в качестве изолирующих материалов для электрических проводов. При этом применяемые полимерные материалы часто состоят в постоянном контакте с тканями человеческого тела. Конечно, уже вскоре после имплантации начинается комплексный конфликт физиологических защитных систем организма носителя имплантата с инородным телом. Конфликт может вести к отторжению имплантированного инородного материала, а при неблагоприятном развитии - к тяжелым воспалительным реакциям. Кроме того, имплантаты могут инфицироваться бактериями, что может привести из-за распространения бактерий в крови к угрожающему жизни заражению крови. Указанные осложнения делают необходимым оставлять некоторые имплантаты в теле так ненадолго, как только возможно. Данные проблемы приводят к применению полимерных материалов, которые имеют только небольшие поверхности контакта для иммунологического конфликта. Другую трудность представляет активизация свертывания крови теми имплантатами, у которых есть контакт с циркулирующей кровью, такими как протезы сосудов, эндопротезы сосудов или центрально-венозные катетеры. Из-за контактной активизации возникающие в имплантатах сгустки могут закупоривать катетеры и эндопротезы сосудов и делать из-за этого их непригодными. Также сгустки крови часто могут быть причиной дальнейшего бактериального заражения. С данными осложнениями стараются бороться с помощью покрытия соприкасающейся с кровью поверхности имплантата препятствующими свертыванию веществами, как, например, гепарин. Некоторые имплантаты, как, например, эндопротезы сосудов, предотвращают данное образование сгустков крови с помощью препятствования свертыванию крови посредством дополнительного применения препятствующих свертыванию медикаментов, таких как фенпрокоумон, клопидогрел, ацетилсалициловая кислота или гепарин. Такая системная антикоагуляция равным образом связана со значительным риском кровотечения. В большинстве центральных артериальных и центральных венозных катетеров применяют пластичные полимерные соединения, такие как поливинилхлорид, или полиуретановые соединения. В данных катетерах, предназначенных для длительного контакта с циркулирующей кровью, с помощью покрытия, содержащего препятствующие свертыванию вещества, и/или с помощью соответствующей шлифовки поверхности противодействуют прилипанию свернувшихся тел. В случае покрытия данных полимерных материалов гепарином предусмотрены различные способы присоединения сильно отрицательно заряженных молекул гепарина с образованием химических ковалентных связей. При всех покрытиях с гепарином предпочтительны такие способы, при которых препятствующие свертыванию части молекул гепарина остаются свободными. Однако идеальное соединение концевых альдегидных групп молекул гепарина из-за отсутствия подходящих функциональных групп в материале катетера возможно только с повышенными издержками. Полимерные материалы являются по существу биологически практически инертными. Имплантаты из данных полимерных материалов распознаются как инородное тело и отторгаются быстрее, чем покрываются в теле эпителием и становятся анатомически удобными, как, например, в случае имплантатов биологического происхождения.

В US 2005/828800 описаны соединения, полученные восстановительным аминированием гидроксиалкилцеллюлозы. Представленные в указанной работе соединения представляют собой твердые вещества, состоящие из соединенных бета-гликозидными связями элементов ангидридной глюкозы. Данные соединения являются для соответствующих изобретению целей совершенно непригодными по причине их физико-химических свойств. Специальное введение дополнительных заместителей через внедрение аминогрупп не описано. Кроме того, полученные восстановительным аминированием гидроксиалкилцеллюлозы с бета-гликозидными связями имеют большое сходство с хитозаном. Аминированные целлюлозы по сравнению с хитозаном являются разветвленными, и аминогруппы мономерного глюкозамина не ацетилированы, как, например, в случае хитозана, до 40%. Однако оба соединения представляют собой водонерастворимые поли-бета-1,4-глюкозамины. Высшие млекопитающие не могут расщеплять свойственными телу ферментами ни связанные бета-гликозидными связями хитозаны, ни аминированные гидроксиалкилцеллюлозы. Следует исходить из того, что аминированные гидроксиалкилцеллюлозы имеют значительно более высокий аллергический потенциал, чем соединения хитозана. Другие эластичные пластичные полимеры, такие как полиметилметакрилаты, применяют в хирургии, например, в качестве костного цемента с вышеописанным риском аллергической реакции вплоть до аллергического шока.

Поэтому существует потребность предоставить в распоряжение пригодные соединения, которые решают проблемы, соответствующие уровню техники. В частности, задача данного изобретения состоит в том, чтобы предоставить биологически расщепляемые соединения, которые можно применять как полимерные основы или добавки предпочтительно для медицинских изделий и которые, кроме того, можно легко объединять с лекарственными активными веществами и/или флуоресцентными маркерами.

Неожиданно в данной работе было обнаружено, что имеющиеся в уровне техники проблемы можно решить с помощью продукта слияния, который включает по меньшей мере два полисахарида, у которых элементы моносахаридов соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидной связью и которые имеют по меньшей мере одну аминогруппу.

Поэтому объектом данного изобретения является продукт слияния, который включает, по меньшей мере, полисахариды Т1 и T2, причем

a) моносахариды, из которых образованы полисахариды Т1 и T2, частично или полностью соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидной связью, и

b) по меньшей мере один из полисахаридов Т1 и/или T2 имеет по меньшей мере одну аминогруппу, и

c) Т1 и T2 с помощью по меньшей мере одного связывающего элемента Z соединены друг с другом химической ковалентной связью, и

d) Т1 и/или T2 содержат m групп -(L-A), причем

- A представляет собой лекарственное действующее вещество и/или флуоресцентный маркер,

- L представляет собой второй связывающий элемент, с помощью которого Т1 и/или T2 соединены с A ковалентной связью, и

- m представляет собой целое число, которое равно 0 или по меньшей мере 1.

Продукт слияния по изобретению включает по меньшей мере два полисахарида Т1 и T2, которые образованы из моносахаридов, которые частично или полностью соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидной связью. Сверх того, по меньшей мере один из полисахаридов, который имеется в продукте слияния, содержит по меньшей мере одну аминогруппу.

Аминированные полисахариды представляют собой идеальные исходные соединения для дальнейших реакций соединения с, например, лекарственными действующими веществами или также для соединения полисахаридов Т1 и T2.

Предпочтительно полисахариды Т1 и/или T2 образованы из гексоз, в частности альдогексоз, которые могут быть необязательно замещены. Таким образом, элементы моносахаридов, из которых состоят Т1 и T2, могут быть частично или полностью замещены, и один или несколько радикалов предпочтительно выбирают из группы, состоящей из радикалов карбоновых кислот, сложных эфиров карбоновых кислот, замещенных или незамещенных алкильных радикалов с от 1 до 4 атомов углерода, амидов карбоновых кислот, сульфоновых кислот, амидов сульфоновых кислот и гидросульфатов, а также их смесей. Особенно предпочтительно элементы моносахаридов имеют, по меньшей мере частично, радикалы, выбранные из группы, состоящей из карбоксиметила, карбоксиэтила, гидроксиэтила, гидроксиметила, карбоновой кислоты, амида, сульфонамидов, солей карбоновой кислоты, солей сульфоновой кислоты, серной кислоты, сульфатов, гидросульфатов и амида серной кислоты, а также их смесей.

Пригодные полисахариды Т1 и T2, которые применяют для получения продуктов слияния по изобретению, предпочтительно независимо друг от друга выбирают из группы необязательно аминированных полисахаридов, которая состоит из следующих веществ: амилоза, амилопектин, ацеманан, арабиногалактаны, галактоманнаны, альгиновая кислота, производные альгиновой кислоты, соли альгиновой кислоты, галактоглюкоманнаны, ксантаны, карраген, гуаровая камедь, гуммиарабик, арабиногалактаны, крахмалы и модифицированные крахмалы. С точки зрения стоимости, а также на основе биологической совместимости полисахариды Т1 и T2 независимо друг от друга, в частности, выбирают из необязательно аминированных полисахаридов из группы, состоящей из гидроксиалкилкрахмалов, этерифицированных крахмалов, карбоксиалкилкрахмалов, гидроксиалкилкарбоксиалкилкрахмалов, гидроксиэтилкрахмала, карбоксиметилкрахмала и гидроксиэтилкарбоксиметилкрахмала.

В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения продукт слияния по изобретению содержит полисахариды Т1 и T2, которые независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из аминированного гидроксиэтилкрахмала, аминированного карбоксиметилкрахмала, аминированного карбоксиметилкрахмала, аминированного гидроксиэтилкарбоксиметилкрахмала и аминированного гидроксиалкилкрахмала.

В следующем предпочтительном варианте осуществления полисахариды Т1 и T2 продукта слияния по изобретению отличаются друг от друга.

В следующем предпочтительном варианте осуществления необязательно аминированные полисахариды Т1 и/или T2 растворимы в воде при 20°С, предпочтительно Т1 и/или T2 имеют растворимость в воде при 20°С по меньшей мере 1 г/л, предпочтительно 10 г/л, в частности 50 г/л.

Полисахариды Т1 и/или T2 имеют по меньшей мере одну аминогруппу. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одну аминогруппу имеют как полисахарид Т1, так и полисахарид T2.

В качестве аминогрупп полисахариды Т1 и/или T2 могут иметь как первичные, вторичные, так и третичные аминогруппы. Однако предпочтительно полисахариды Т1 и/или T2 имеют по меньшей мере одну -NH₂ группу.

Специалистам известны способы введения аминогруппы в полисахариды. В предпочтительном варианте осуществления аминогруппы вводят восстановительным аминированием полисахаридов Т1 и/или T2. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления полисахариды Т1 и/или T2 имеют аминогруппы, которые введены с помощью восстановительного аминирования полисахаридов Т1 и/или T2. Данные полисахариды Т1 и/или T2 отличаются тем, что альдегидные группы полисахаридов Т1 или T2 преобразуются в аминогруппы, предпочтительно -NH₂ группы.

Полисахариды Т1 и T2, из которых образован продукт слияния, имеют моносахариды, которые частично или полностью альфа-1,4-гликозидными связями соединены друг с другом. Альфа-1,4-гликозидной связью соединенные моносахариды способствуют значительно лучшей биологической способности полисахаридов к расщеплению. В предпочтительном варианте осуществления моносахариды, из которых образованы полисахариды Т1 и T2, независимо друг от друга, по меньшей мере на 20%, предпочтительно по меньшей мере на 50%, особенно предпочтительно по меньшей мере на 90% соединены альфа-1,4-гликозидной связью друг с другом по отношению к общему числу моносахаридов.

Молекулярная масса полисахаридов Т1 и T2 варьируется в зависимости от области применения. Предпочтительно средняя молекулярная масса полисахаридов Т1 и/или T2 находится в интервале от 20000 до 800000 дальтон, предпочтительно от 25000 до 500000 дальтон, в частности от 30000 до 200000 дальтон.

В качестве особенно предпочтительных полисахаридов Т1 и/или T2 отмечают модифицированные крахмалы, в частности гидроксиэтилкрахмал, со степенью замещения DS от 0,2 до 0,8, предпочтительно от 0,3 до 0,8, причем модифицированные крахмалы или, соответственно, гидроксиэтилкрахмал являются необязательно аминированными.

Степень замещения DS определяют как отношение общего числа замещенных мономерных элементов к общему числу мономерных элементов.

В качестве лекарственных веществ A принимают во внимание все лекарственные вещества, которые могут быть присоединены через связывающий элемент L к вышеописанным полисахаридам Т1 и/или T2.

Продукты слияния по изобретению могут быть необязательно соединены с лекарственными средствами или флуоресцентными маркерами. Предпочтительно лекарственное действующее вещество выбирают из группы, состоящей из антибиотиков, антимикробных действующих веществ, цитостатических средств, химиотерапевтических средств, антигенов, олигонуклеотидов, медиаторов, искусственных метаболических питательных сред и цитотоксических веществ.

В особенно предпочтительном варианте осуществления лекарственное действующее вещество A выбирают из группы глюкозамингликанов или производных глюкозамингликанов.

В частности, для медицинских продуктов применение лекарственных действующих веществ A проявило себя как выгодная модификация продуктов слияния.

В особенно предпочтительном варианте осуществления лекарственное действующее вещество A выбирают из группы, состоящей из гепарина и сульфата гепарина, а также гиалуроновой кислоты, в частности гепарина или сульфата гепарина, с менее чем 6 элементами сахарида.

Особенно предпочтительно лекарственное средство A, в частности гепарин или производные гепарина, посредством восстановительного аминирования может быть соединено с полисахаридами Т1 и/или T2, которые уже соединены друг с другом с помощью Z.

Полисахариды Т1 и/или T2 имеют предпочтительно m групп (L-A), причем m представляет собой целое число, которое по меньшей мере равно 1, предпочтительно от 1 до 1000, в частности от 1 до 100, предпочтительнее от 2 до 100 и, в частности, от 3 до 20.

Флуоресцентный маркер предпочтительно выбирают из группы, состоящей из флуоресцинизотиоцианата (FITC), фикоэритрина, родамида и 2-аминопиридина.

Наряду с чисто лекарственными действующими веществами можно применять также флуоресцентные маркеры, например флуоресцинизотиоцианат в соединении с полисахаридами Т1 и/или T2. Маркировка флуоресцентными маркерами может служить в медицинской области для того, чтобы делать данные продукты слияния особенно заметными в теле. С применением продуктов слияния по изобретению в косметической области можно получать, например, излучающие УФ-лучи света гели для волос, фиксаторы или тонирующие средства. Полисахариды Т1 и T2 соединены друг с другом по меньшей мере одним связывающим элементом Z с помощью химической ковалентной связи. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения связывающий элемент Z представляет собой функциональную группу, которую выбирают из групп сложных эфиров карбоновых кислот, амидов карбоновых кислот, уретанов, простых эфиров и аминов, или включает по меньшей одну подобную функциональную группу. В частности, предпочтительно, чтобы ковалентная химическая связь между Т1 и T2 через связывающий элемент Z являлась обратимой и следовательно без затруднений, например с помощью ферментов, снова расщепляемой.

Второй связывающий элемент L, с помощью которого Т1 и/или T2 ковалентной связью соединены с А, соответствует в своей функции и варианте осуществления первому связывающему элементу Z. Для связывающего элемента L особенно предпочтительно, чтобы он без затруднений, например под действием ферментов, мог снова расщепляться, вследствие чего происходило бы высвобождение лекарственных средств и/или флуоресцентных маркеров. Образование связывающего элемента Z или L может происходить с помощью описанного в уровне техники способа образования сложных эфиров карбоновых кислот, амидов карбоновых кислот, уретанов, простых эфиров и аминов.

Если как Т1, так и T2 имеют аминогруппы, соединение происходит предпочтительно с помощью алифатического диальдегида, например глутарового альдегида.

В следующем варианте осуществления данного изобретения соединение по изобретению может быть получено посредством реакции по меньшей мере одной свободной

гидроксильной группы (-OH)

исходного полисахарида Т1 с одной свободной

изоцианатной группой (-NCO),

карбоксильной группой (-COOH),

группой галогенида карбоновой кислоты (-CO-A, где A=Cl, Br или I),

алкиленкарбоксильной группой (-(CH₂)_q-COOH, где q=1-10),

сложноэфирной группой (-COOR, где R = органический радикал),

эпоксигруппой

или нуклеофильной концевой группой

исходного полисахарида T2 с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).

В следующем варианте осуществления данного изобретения соединение по изобретению может быть получено посредством реакции по меньшей мере одной свободной

аминогруппы (-NH₂) исходного полисахарида Т1 со свободной

изоцианатной группой (-NCO),

карбоксильной группой (-COOH),

группой галогенида карбоновой кислоты (-CO-A, где A=Cl, Br или I),

алкиленкарбоксильной группой (-(CH₂)_q-COOH, где q=1-10),

сложноэфирной группой (-COOR, где R = органический радикал),

эпоксигруппой

или нуклеофильной концевой группой

исходного полисахарида T2 с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).

Далее, в одном предпочтительном варианте осуществления соединение по изобретению может быть получено посредством реакции по меньшей мере одной свободной

изоцианатной группы (-NCO),

карбоксильной группы (-COOH),

группы галогенида карбоновой кислоты (-CO-A, где A=Cl, Br или I),

алкиленкарбоксильной группы (-(CH₂)_q-COOH, где q=1-10),

сложноэфирной группы (-COOR, где R = органический радикал),

эпоксигруппы

или нуклеофильной концевой группы

исходного полисахарида Т1 со свободной

аминогруппой (-NH₂)

исходного полисахарида T2 с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).

Особенно предпочтительные соединения по изобретению могут быть получены посредством реакции по меньшей мере одной свободной

гидроксильной группы (-OH) или

аминогруппы (-NH₂)

исходного полисахарида Т1 с одной свободной

изоцианатной группой (-NCO),

карбоксильной группой (-COOH),

группой галогенида карбоновой кислоты (-CO-A, где A=Cl, Br или I),

алкиленкарбоксильной группой (-(CH₂)_q-COOH, где q=1-10),

сложноэфирной группой (-COOR, где R = органический радикал),

эпоксигруппой

или нуклеофильной концевой группой

исходного полисахарида T2 с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).

В рамках данного изобретения нуклеофильные концевые группы предпочтительно выбирают из галогенидов и тозилатов.

Далее, соединения могут быть получены посредством реакции диамина общей формулы I:

R1(-NH2)2,

(I)

причем R¹ выбирают из

соединенных одинарной связью

линейных или разветвленных, предельных или непредельных, алифатических или алициклических углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 22 атомов углерода;

арильных, арил-C₁-C₄-алкильных и арил-C₂-C₆-алкенильных групп, имеющих от 5 до 12 атомов углерода в арильном радикале, которые необязательно могут быть замещены C₁-C₆-алкильными и/или C₂-C₆-алкоксильными группами; или

гетероарильных, гетероарил-C₁-C₄-алкильных и гетероарил-С₂-С₆-алкенильных групп, имеющих от 3 до 8 атомов углерода в гетероарильном радикале и один или два гетероатома, которые выбирают из N, O и S, и которые могут быть замещены C₁-C₆-алкильными и/или C₂-C₆-алкоксильными группами,

с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которые независимо друг от друга выбирают из

изоцианатной группы (-NCO),

карбоксильной группы (-COOH),

группы галогенида карбоновой кислоты (-CO-A, где A=Cl, Br или I),

алкиленкарбоксильной группы (-(CH₂)_q-COOH, где q=1-10),

сложноэфирной группы (-COOR, где R = органический радикал),

эпоксигруппы

или нуклеофильной концевой группы,

с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).

Пригодными диаминами, например, являются 1,2-диаминоэтан, 1,2- или 1,3-диаминопропан, 1,2-, 1,3- или 1,4-диаминобутан, 1,5-диаминопентан, 2,2-диметил-1,3-диаминопропан, гексаметилендиамин, 1,7-диаминогептан, 1,8-диаминооктан, триметил-1,6-диаминогексан, 1,9-диаминононан, 1,10-диаминодекан, 1,12-диаминододекан, 1,2-диаминоциклогексан, 1,4-диаминоциклогексан, 1,3-циклогексан-бис(метиламин), 1,2-фенилендиамин, 1,3-фенилендиамин, 1,4-фенилендиамин, 4,4'-этилендианилин, 4,4'-метилендианилин, 4,4'-диаминостильбен, 4,4'-тиодианилин, 4-аминофенилдисульфид, 2,6-диаминопиридин, 2,3-диаминопиридин, 3,4-диаминопиридин, 2,4-диаминопиримидин, 4,5-диаминопиримидин, 4,6-диаминопиримидин.

Сверх того, в следующем варианте осуществления данного изобретения соединения по изобретению могут быть получены посредством реакции диолов общей формулы II:

R2(-OH)2,

(II)

причем R² выбирают из

линейных или разветвленных, предельных или непредельных, алифатических или алициклических углеводородных радикалов, имеющих от 2 до 22 атомов углерода;

арильных, арил-C₁-C₄-алкильных и арил-C₂-C₆-алкенильных групп, имеющих от 5 до 12 атомов углерода в арильном радикале, которые необязательно могут быть замещены C₁-C₆-алкильными и/или C₂-C₆-алкоксильными группами; или

гетероарильных, гетероарил-C₁-C₄-алкильных и гетероарил-C₂-C₆-алкенильных групп, имеющих от 3 до 8 атомов углерода в гетероарильном радикале, и один или два гетероатома выбирают из N, O и S, которые могут быть замещены C₁-C₆-алкильными и/или C₂-C₆-алкоксильными группами;

с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которые независимо друг от друга выбирают из

изоцианатной группы (-NCO),

карбоксильной группы (-COOH),

группы галогенида карбоновой кислоты (-CO-A, где A=Cl, Br или I),

алкиленкарбоксильной группы (-(CH₂)_q-COOH, где q=1-10),

сложноэфирной группы (-COOR, где R = органический радикал),

эпоксигруппы

или нуклеофильной концевой группы,

с образованием связывающего элемента Z, причем коллоид P и/или средство транспортировки T соединены с m радикалами -(L-A).

Пригодными диолами являются, например, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль и неопентилгликоль, пентандиол-1,5,3-метилпентандиол-1,5, бисфенол A, 1,2- или 1,4-циклогександиол, капролактондиол (продукт реакции капролактона и этиленгликоля), гидроксиалкилированные бисфенолы, триметилолпропан, триметилолэтан, пентаэритритол, гександиол-1,6, гептандиол-1,7, октандиол-1,8, бутандиол-1,4, 2-метилоктандиол-1,8, нонандиол-1,9, декандиол-1,10, циклогександиметилол, ди-, три- и тетраэтиленгликоль, ди-, три- и тетрапропиленгликоль, полиэтилен- и полипропиленгликоль со средней молекулярной массой от 150 до 15000.

В следующем варианте осуществления данного изобретения соединения по изобретению могут быть получены посредством реакции дикарбоновой кислоты общей формулы III:

R3(-COOH)2,

(III)

причем R³ выбирают из

соединенных одинарной связью

линейных или разветвленных, предельных или непредельных, алифатических или алициклических углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 22 атомов углерода;

арильных, арил-C₁-C₄-алкильных и арил-C₂-C₆-алкенильных групп, имеющих от 5 до 12 атомов углерода в арильном радикале, которые необязательно могут быть замещены C₁-C₆-алкильными и/или C₂-C₆-алкоксильными группами; или

гетероарильных, гетероарил-C₁-C₄-алкильных и гетероарил-C₂-C₆-алкенильных групп, имеющих от 3 до 8 атомов углерода в гетероарильном радикале и один или два гетероатома, которые выбирают из N, O и S, которые могут быть замещены C₁-C₆-алкильными и/или C₂-C₆-алкоксильными группами;

с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которую независимо друг от друга выбирают из

аминогруппы (-NH₂)

или гидроксильной группы (-OH),

с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).

Пригодными дикарбоновыми кислотами являются, например, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, азелаиновая кислота, себациновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислота, фталевая кислота, терефталевая кислота, изофталевая кислота или агарициновая кислота.

В частности, соединения по изобретению также могут быть получены посредством реакции галогенида дикарбоновой кислоты общей формулы IV:

R4(-CO-A)2,

(IV)

причем A=Cl, Br или I, и R¹ выбирают из

связанных простой связью

линейных или разветвленных, предельных или непредельных, алифатических или алициклических углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 22 атомов углерода;

арильных, арил-C₁-C₄-алкильных и арил-C₂-C₆-алкенильных групп, имеющих от 5 до 12 атомов углерода в арильном радикале, которые необязательно могут быть замещены C₁-C₆-алкильными и/или C₂-C₆-алкоксильными группами; или

гетероарильных, гетероарил-C₁-C₄-алкильных и гетероарил-C₂-C₆-алкенильных групп, имеющих от 3 до 8 атомов углерода в гетероарильном радикале и с одним или двумя гетероатомами, которые выбирают из N, O и S, которые могут быть замещены C₁-C₆-алкильными и/или C₂-C₆-алкоксильными группами;

с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которые независимо друг от друга выбирают из

аминогруппы (-NH₂)

или гидроксильной группы (-OH),

с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).

Сверх того, в одном следующем предпочтительном варианте осуществления соединения по изобретению могут быть получены посредством реакции сложного диэфира общей формулы V:

R5(-COOR')2,

(V)

причем R' представляет собой С_1-10-алкильную группу, и R⁵ выбирают из

связанных простой связью

линейных или разветвленных, предельных или непредельных, алифатических или алициклических углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 22 атомов углерода;

арильных, арил-С₁-С₄-алкильных и арил-С₂-С₆-алкенильных групп, имеющих от 5 до 12 атомов углерода в арильном радикале, которые необязательно могут быть замещены C₁-C₆-алкильными и/или C₂-C₆-алкоксильными группами; или

гетероарильных, гетероарил-C₁-C₄-алкильных и гетероарил-C₂-C₆-алкенильных групп, имеющих от 3 до 8 атомов углерода в гетероарильном радикале и один или два гетероатома, которые выбирают из N, O и S, которые могут быть замещены C₁-C₆-алкильными и/или C₂-C₆-алкоксильными группами,

с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которые независимо друг от друга выбирают из

аминогруппы (-NH₂)

или гидроксильной группы (-OH),

с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).

Далее, предпочтительно соединения по изобретению могут быть получены посредством реакции диизоцианата общей формулы VI:

R6(-NCO)2,

(VI)

причем R⁶ выбирают из

линейных или разветвленных, предельных или непредельных, алифатических или алициклических углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 22 атомов углерода;

арильных, арил-С₁-С₄-алкильных и арил-С₂-С₆-алкенильных групп, имеющих от 5 до 12 атомов углерода в арильном радикале, которые необязательно могут быть замещены C₁-C₆-алкильными и/или C₂-C₆-алкоксильными группами; или

гетероарильных, гетероарил-C₁-C₄-алкильных и гетероарил-C₂-C₆-алкенильных групп, имеющих от 3 до 8 атомов углерода в гетероарильном радикале и один или два гетероатома, которые выбирают из N, O и S, которые могут быть замещены С₁-C₆-алкильными и/или C₂-C₆-алкоксильными группами;

с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которые независимо друг от друга выбирают из

аминогруппы (-NH₂)

или гидроксильной группы (-OH),

с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).

Пригодными диизоцианатами являются, например, толуилендиизоцианат, битолуилендиизоцианат, дианизидиндиизоцианат, тетраметилендиизоцианат, гексаметилендиизоцианат, м-фенилендиизоцианат, м-ксилилендиизоцианат, C₁-C₆ алкилбензолдиизоцианат, 1-хлорбензол-2,4-диизоцианат, циклогексилметандиизоцианат, 3,3'-диметоксидифенилметан-4,4'-диизоцианат, 1-нитробензол-2,4-диизоцианат, 1-алкоксибензол-2,4-диизоцианат, этилендиизоцианат, пропилендиизоцианат, циклогексилен-1,2-диизоцианат, 3,3'-дихлор-4,4'-бифенилендиизоцианат, дифенилендиизоцианат, 2-хлортриметилендиизоцианат, бутилен-1,2-диизоцианат, этилидендиизоцианат, дифенилметан-4,4'-диизоцианат, дифенилэтандиизоцианат, 1,5-нафталиндиизоцианат, циклогександиизоцианат и изофорондиизоцианат.

В частности, предпочтительно соединения по изобретению могут быть получены посредством реакции диэпоксида с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которые независимо друг от друга выбирают из

аминогруппы (-NH₂)

или гидроксильной группы (-OH),

с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).

В качестве пригодного диэпоксида подходят, в частности, 1,2,3,4-диэпоксибутан или 1,2,7,8-диэпоксиоктан, предпочтительно алифатические диэпоксиды, имеющие от 4 до 16 атомов углерода.

Как особенно предпочтительные продукты слияния, отмечают соединения Т1 и T2, полученные посредством восстановительного аминирования. Особенно предпочтительными являются продукты слияния по изобретению, которые могут быть получены посредством восстановительного аминирования свободной аминогруппы (-NH₂) имеющегося полисахарида Т1 с полисахаридом T2, который имеет по меньшей мере одну альдегидную или кетоновую группу, и при этом полисахариды Т1 и/или T2 соединены с m радикалами -(L-A).

Имеющие аминогруппы Т1 при этом предпочтительно выбирают из группы, состоящей из аминированных крахмалов, аминированных гидроксиалкилкрахмалов, аминированных гидроксиалкилкарбоксиалкилкрахмалов и аминированных карбоксиалкилкрахмалов. В частности, предпочтительны аминированные гидроксиалкилкрахмалы, которые, например, сами были получены восстановительным аминированием.

В предпочтительном варианте осуществления продукты слияния по изобретению могут быть получены посредством восстановительного аминирования свободной аминогруппы (-NH₂) полисахарида Т1 с полисахаридом T2, который имеет по меньшей мере одну альдегидную или кетоновую группу, и при этом полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).

В частности, предпочтительно имеющий аминогруппы полисахарид Т1 выбирают из группы, состоящей из аминированных крахмалов, аминированных гидроксиэтилкрахмалов, аминированных гидроксиалкилкрахмалов, аминированных гидроксиалкилкарбоксиалкилкрахмалов и аминированных карбоксиалкилкрахмалов. Лекарственное действующее вещество A представляет собой предпочтительно гепарин или производное гепарина.

В особенно предпочтительном варианте осуществления продукты слияния по изобретению получают таким образом, чтобы лекарственное действующее вещество представляло собой гепарин, m было равно по меньшей мере 1, и полисахарид Т1 и/или T2 представлял собой гидроксиэтилкрахмал, и связывающий элемент L представлял собой -NH- группу.

В предпочтительном варианте осуществления связывающий элемент L представляет собой функциональную группу, которую выбирают из групп сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, уретана, простого эфира и амина, или включает одну из указанных групп.

В зависимости от области применения соединения полисахаридов Т1 и T2 также могут через связывающий элемент Z соединяться в большие блоки. Согласно способу по изобретению на соотношение данной реакции соединения можно влиять подходящим изменением используемого способа. Это может происходить, например, проще всего с помощью изменения соотношения применяемых полисахаридов Т1 и T2, а также применяемых подложек для соединения, а также с помощью изменения молекулярного веса применяемых полисахаридов Т1 и T2. Кроме того, условия проведения реакции, такие как воздействие температуры и катализаторы, также влияют на соотношение обеих реакций. Однако данное явление хорошо известно специалистам. В предпочтительном варианте осуществления продукт слияния, наряду с полисахаридами Т1 и T2, включает еще и дополнительные полисахариды. Однако в особенно предпочтительном варианте осуществления продукт слияния включает исключительно полисахариды Т1 и T2, которые при необходимости соединены с m группами (L-A).

Продукт слияния по изобретению может находиться в жидком состоянии, в виде гидрогеля, пленки или твердого вещества. В предпочтительном варианте осуществления продукт слияния по изобретению находится в виде полимерного твердого вещества и предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу по меньшей мере 50000 дальтон, предпочтительно по меньшей мере 100000 дальтон, в частности от 120 до 2000000 дальтон.

Продукт слияния по изобретению может быть получен посредством соединения по меньшей мере полисахаридов Т1 и T2, причем моносахариды, из которых образованы полисахариды Т1 и T2, частично или полностью соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидными связями, и по меньшей мере один из полисахаридов Т1 и/или T2 имеет по меньшей мере одну ами