Аминогетероарильные производные в качестве блокаторов hcn

Аминогетероарильные производные в качестве блокаторов hcn

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к аминогетероарильным производным, к фармацевтическим композициям, содержащим эти производные, и к применению этих аминогетероарильных производных при лечении хронической невропатической боли.

Невропатическая боль или спонтанная боль и аномальная чувствительность с последующим повреждением нерва обычно происходит из-за травматического повреждения, инфекции или заболевания или в результате оперативного вмешательства и может сохраняться долгое время после того, как излечивают первоначальное повреждение. Варианты современного лечения ограничены или являются неадекватными для многих людей.

HCN-каналы представляют собой молекулярные субстраты токов, известных как I_h, I_f и I_q.

Активируемые гиперполяризацией, открываемые циклическим нуклеотидом (HCN) каналы, также известные как пейсмейкерные каналы, впервые идентифицированные в пейсмейкерных клетках (Di Francesco, 1993, Annu Rev Physiol., 55:455-472), также были обнаружены в множестве периферических и центральных нейронов (например, Notomi & Shigemoto, 2004, J. Comp. Neurol., 471:241-276). Эти каналы медленно активируются за счет гиперполяризации, генерируя деполяризующий внутренний ток (называемый I_f в клетках сердца и I_h в нейронах), и являются проницаемыми как для ионов натрия, так и для ионов калия. Четыре изоформы HCN-канала присутствуют в процессирующих боль областях нервной системы, включая таламус, миндалину, спинной мозг и первичные сенсорные нейроны. Вероятно, что все четыре субъединицы присутствуют в ганглии задних корешков (DRG), с HCN1, имеющим самый высокий уровень экспрессии. Это согласуется с кинетикой активации тока I_h, зарегистрированного в случае DRG (Tu и др., J Neurosci. Res., 2004, 76:713-722).

Ток I_h обнаружен в нейронах из многих областей нервной системы, вовлекаемых в ноцицепцию, включая студенистое вещество спинного мозга, ганглий задних корешков, миндалину, кору головного мозга и таламус. Токи I_h, по-видимому, должны экспрессироваться в среде и/или в больших DRG и могут отсутствовать из сомы больше всего С-типа (небольших) DRG (Scroggs и др., J Neurophysiol., 71:271-279; Tu и др., J Neurosci. Res., 2004, 76:713-722). Кроме того, сообщалось, что повреждение нерва у крыс (модель Чанга) увеличивает плотность тока I_h в случае больших DRG и вызывает побуждаемые пейсмейкером потенциалы спонтанного действия в лигированном нерве. ZD 7288, блокатор I_h-канала, снижает частоту возбуждения эктопических разрядов в А-бета- и А-дельта-волокнах, не вызывая блокирования проводимости (Lee и др., 2005, J. Pain, 417-424).

Интраперитонеальное введение блокатора I_h, ZD 7288, в случае модели невропатической боли, в зависимости от дозировки, реверсирует механическую аллодинию (Chung/von Frey; Chaplan и др., 2003, J Neurosci., 23:1169-1178). ZD 7288 также подавляет аллодинию в случае CFA-крысиной модели воспалительной боли и блокирует спонтанную боль в случае крысиной модели умеренного термического повреждения.

Другая исследовательская группа сообщала, что местное введение ZD 7288 в седалищный нерв спустя 4 часа после оперативного вмешательства у крыс ослабляет механическую аллодинию в случае модели Бреннана (Dalle & Eisenach, 2005, Reg. Anesth. and Pain, Med, 243-248).

Предполагают, что во время состояний острой хронической боли первичные афференты становятся гипервозбудимыми вследствие периферической чувствительности после воспаления и изменение экспрессии ионного канала на участке повреждения нерва связано с невропатией. ZD 7288, индуцирующий ингибирование I_h, снижает спонтанную активность в случае нерва, поврежденного миелинизированным DRG (Yagi и др., 2000, Proc, 9^th World Congress on Pain, 109-117), таким образом, уменьшая ассоциированную боль. Текущие предклинические данные указывают, что блокаторы канала I_h могут быть полезны при лечении хронической невропатической боли.

Доступные в настоящее время блокаторы HCN, по-видимому, ингибируют все изоформы HCN при отсутствии очевидной селективности к подтипу, что таким образом ограничивает их полезность в случае экстракардиальных симптомов, таких как боль (Wickenden и др., "HCN pacemaker channels and pain: a drug discovery perspective", Current Pharm. Design, 2009, 15, 2149-2169).

Эти сведения необходимы для дополнительных ингибиторов канала I_h, которые должны быть пригодны для лечения боли, такой как невропатическая или воспалительная боль.

Для этой цели согласно настоящему изобретению предусматриваются аминогетероарильные производные, имеющие общую формулу I:

,

где

Ar означает фенил или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома азота, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем(ями), выбираемым(и) из группы, состоящей из галогена, (С_1-4)алкила, галоген(С_1-4)алкила, (С_1-4)алкилокси, галоген(С_1-4)алкилокси, CN, (С_1-4)алкилтио и галоген(С_1-4)алкилтио;

Х означает О, S или NR₁;

R₁ означает Н или (С_1-4)алкил;

R₂ означает (С_1-4)алкил, галоген(С_1-4)алкил, (С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил или галоген(С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил;

R₃ означает Н, (С_1-4)алкил, галоген(С_1-4)алкил, (С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил или галоген(С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил; или

R₂ и R₃ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, 3-7-членный насыщенный цикл, необязательно содержащий атом кислорода;

Y₁, Y₂ и Y₃ независимо означают CH или N; при условии, что по меньшей мере один из Y₁, Y₂ и Y₃ означает N и что, когда Y₃ означает N, Y₂ означает N;

R₄ и R₅ независимо означают Н, (С_1-4)алкил, галоген(С_1-4)алкил, (С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил; или

R₄ и R₅ образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-7-членный насыщенный цикл, необязательно содержащий атом кислорода; или их фармацевтически приемлемые соли, для использования при лечении боли, такой как невропатическая или воспалительная боль.

Другой аспект данного изобретения относится к аминогетероарильному производному согласно формуле 1:

,

где

Ar означает фенил или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома азота, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителем(ями), выбираемым(и) из группы, состоящей из галогена, (С_1-4)алкила, галоген(С_1-4)алкила, (С_1-4)алкилокси, галоген(С_1-4)алкилокси, CN, (С_1-4)алкилтио и галоген(С_1-4)алкилтио;

Х означает О, S или NR₁;

R₁ означает Н или (С_1-4)алкил;

R₂ означает (С_1-4)алкил, галоген(С_1-4)алкил, (С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил или галоген(С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил;

R₃ означает Н, (С_1-4)алкил, галоген(С_1-4)алкил, (С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил или галоген(С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил; или

R₂ и R₃ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, 3-7-членный насыщенный цикл, необязательно содержащий атом кислорода;

Y₁, Y₂ и Y₃ независимо означают CH или N; при условии, что по меньшей мере один из Y₁, Y₂ и Y₃ означает N и что, когда Y₃ означает N, Y₂ означает N;

R₄ и R₅ независимо означают Н, (С_1-4)алкил, галоген(С_1-4)алкил или (С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил; или

R₄ и R₅ образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-7-членный насыщенный цикл, необязательно содержащий атом кислорода; или к его фармацевтически приемлемой соли; за исключением 4-(1-{[3-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридинил]сульфанил}этил)-2-пиримидинамина и соединений формулы I, где Ar означает фенил; Х означает О; R₂ означает СН₃; R₃, R₄ и R₅ означают Н; Y₁ означает N; Y₂ означает N; и Y₃ означает СН.

Это условие относится к раскрытию 4-[1-(4-хлорфенокси)этил]-2-пиримидинамина в WO 2008/067389 (ALSGEN Inc.) в качестве соединения, пригодного для предупреждения или лечения симптомов бокового амиотрофического склероза (ALS), и к раскрытию 4-(1-феноксиэтил)-2-пиримидинамина, 4-[1-[3-(трифторметил)фенокси]этил]-2-пиримидинамина, 4-[1-(2,4-дихлорфенокси)этил]-2-пиримидинамина и 4-(1-{[3-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридинил]сульфанил}этил)-2-пиримидинамина в качестве соединений, доступных в библиотеках скрининга, но без известной фармацевтической полезности.

Термин «(С_1-4)алкил», как используется в определении формулы I, означает алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющей 1-4 атома углерода, подобную бутилу, изобутилу, трет-бутилу, пропилу, изопропилу, этилу и метилу. Предпочтительным является метил.

Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I. Предпочтительным галогеном является F.

В термине «галоген(С_1-4)алкил» галоген означает 1 или более атомов галогена в качестве заместителя(ей). Предпочтительным галоген(С_1-4)алкилом является трифторметил.

В термине «галоген(С_1-4)алкилокси» галоген означает 1 или более атомов галогена в качестве заместителя(ей). Предпочтительным галоген(С_1-4)алкилокси является трифторметилокси.

Предпочтительными являются аминогетероарильные производные формулы I, где Ar означает фенил или 6-членную гетероарильную группу, выбираемую из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиразин-2-ила и пиримидин-2-ила.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где Y₁ и Y₂ означают N и Y₃ означает CH.

Далее, предпочтительными являются соединения формулы I, где R₂ означает CH₃ и R₃ означает H. Более предпочтительными являются соединения, где, в дополнение, R₄ и R₅ означают H.

Особенно предпочтительные аминогетероарильные производные согласно данному изобретению для использования при лечении боли, такой как невропатическая и воспалительная боль, выбирают из группы, состоящей из

(R)-4-(1-(3-фторфенокси)этил)пиримидин-2-амина;

(R)-4-(1-(2-хлор-5-фторфенокси)этил)пиримидин-2-амина;

(R)-4-(1-(2,5-дифторфенокси)этил)пиримидин-2-амина;

(R)-4-(1-(2,4-дифторфенокси)этил)пиримидин-2-амина;

(R)-4-(1-(3-метоксипиридин-2-илокси)этил)пиримидин-2-амина;

(S)-4-(1-(3-фторфенокси)этил)пиримидин-2-амина;

(S)-4-(1-(2,5-дифторфенокси)этил)пиримидин-2-амина;

(4-(1-(3-(трифторметил)пиридин-2-илтио)этил)пиримидин-2-амина;

(R)-4-(1-(3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)этил)пиримидин-2-амина;

(R)-4-(1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-илокси)этил)пиримидин-2-амина; и

4-(1-(3-(трифторметил)пиридин-2-иламино)этил)пиримидин-2-амина;

или их фармацевтически приемлемых солей.

Особенно предпочтительными аминогетероарильными производными согласно данному изобретению являются

(R)-4-(1-(3-метоксипиридин-2-илокси)этил)пиримидин-2-амин;

(4-(1-(3-(трифторметил)пиридин-2-илтио)этил)пиримидин-2-амин;

(R)-4-(1-(3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)этил)пиримидин-2-амин;

(R)-4-(1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-илокси)этил)пиримидин-2-амин; или

4-(1-(3-(трифторметил)пиридин-2-иламино)этил)пиримидин-2-амин;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Аминогетероарильные производные согласно данному изобретению можно получать с помощью способов, общеизвестных в области органической химии.

Аминогетероарильное производное формулы 1, например, можно получать из соответствующего соединения формулы 2 (схема 1), где Х, Y₁-Y₃ и R₂-R₅ имеют значения, как определено выше. Соединения формулы 1, где Х означает О или S, можно получать из соединения формулы 2, где Х означает О, используя реагент Ar-XH, где Х означает О или S и Ar имеет значения, как определено выше, используя условия сочетания по Мицунобу (т.е. триалкил- или арилфосфин в присутствии диалкилазадикарбоксилата, в растворителе, таком как тетрагидрофуран). Соединения формулы 1, где Х означает О или S, можно также получать из соединений формулы 2, где Х означает О или S, используя реагент Ar-X', где X' представляет собой удаляемую группу, такую как фтор, хлор, метансульфонил или нитрогруппа. Такие превращения обычно осуществляют в полярном апротонном растворителе, таком как N-метилпирролидинон (NMP) или тетрагидрофуран (ТГФ), используя основание, такое как гидрид натрия.

Схема 1

Аминогетероарильное производное формулы 1, где Х означает NR₁ и R₁ означает Н или (С_1-4)алкил, можно получать из соединения формулы 2, где Х означает NR₁, используя реагент формулы Ar-X', где X' представляет собой удаляемую группу, такую как фтор, хлор или нитрогруппа, в присутствии основания, такого как триэтиламин, или путем катализируемой переходным металлом реакции при использовании реагента формулы Ar-X", где X" означает группу, которая окислительно присоединяется к типу металла низкой валентности, такую как хлор, бром, йод и трифторметансульфонил.

Соединения формулы 2 можно получать, как показано на схеме 2. Восстановление соединений формулы 3, где R₂ имеет значение, как определено выше, путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора или гидрида металла, в качестве реагента, такого как боргидрид натрия или литийалюминийгидрид, приводит к получению соединений формулы 2, где Х означает О и R₃ означает Н. Введение во взаимодействие соединения формулы 3, где R₂ имеет значение, как определено выше, с металлоорганическим реагентом общей формулы R₃-металл, где R₃ имеет значение, как определено выше, и металл представляет собой такой, как, например, литий, триалкилсилил или часть галогенида магния, приводит к получению соединений формулы 2 со спиртовой группой, где Х означает О.

Путем использования хирального реагента или катализатора для осуществления реакции присоединения гидрида, гидрирования или присоединения несущего алкильную группу металлоорганического реагента можно получать соединения формулы 2, которые необязательно обогащены одним стереоизомером.

Схема 2

Соединения формулы 2, где Х означает NR₁, где R₁ означает (С_1-4)алкил, можно получать, как показано на схеме 3. Путем введения в реакцию конденсации соединения формулы 3 с амином общей формулы R₁NH₂ в присутствии дегидратирующего агента, такого как сульфат магния или тетраизопропоксид титана, получают промежуточный имин формулы 4, который можно восстанавливать с помощью гидрида металла в качестве реагента, или путем гидрирования, или можно обрабатывать с помощью металлоорганического реагента формулы R₃-металл, получая соединение формулы 2.

Схема 3

Соединения формулы 2, где Х означает NR₁ и где R₁ означает Н, можно получать, как показано на схеме 3, путем конденсации соединения формулы 3 с амином общей формулы YNH₂, где Y означает группу, такую как гидроксильная или сульфинильная группа формулы SOR₆, где R₆ означает алкил или необязательно замещенную арильную группу, в присутствии дегидратирующего агента, такого как сульфат магния или тетраизопропоксид титана, получая промежуточный имин формулы 5, который можно непосредственно восстанавливать с помощью гидрида металла, в качестве реагента, или путем гидрирования, или путем обработки с помощью металлоорганического реагента формулы R₃-металл, с сопутствующей удаляемой группой Y (т.е. избегая выделения соединений формулы 6) или затем путем подходящей стадии удаления группы Y, получая соединение формулы 2. Такой путь может проходить через промежуточные соединения формулы 6, которые, когда Y означает хиральную группу с одной конкретной конфигурацией (например, SOR₆), могут позволять осуществлять разделение диастереомеров и, следовательно, получать соединения формулы 2 в виде одного энантиомера, где Х означает NR₁.

Соединения формулы 2, где Х означает NR₁ и R₁ означает Н, можно превращать в соединения формулы 2, где Х означает NR₁ и R₁ означает (С_1-4)алкил, путем восстановительного аминирования при использовании подходящего реагента, содержащего (С_1-4)карбонил, в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, или путем реакции с группой формулы R₁X', где X' имеет значение, определенное выше, в присутствии основания, такого как триэтиламин.

В случае альтернативного способа аминогетероарильное производное формулы 1 можно получать из соответствующего соединения формулы 7, где X' означает хлор, бром или нитрогруппу, осуществляя реакцию N-арилирования при использовании реагента общей формулы HNR₄R₅, где R₄ и R₅ имеют значения, как определено выше, как показано на схеме 4. Используют реагент формулы 7, где X' имеет значение, как описано выше на схеме 4. Для такой S_NAr-реакции может требоваться присутствие основания, такого как триэтиламин.

Схема 4

Соединения формулы 1 можно получать из соответствующего соединения формулы 8, где X" имеет значение, как определено выше, путем осуществления реакции N-арилирования при использовании реагента общей формулы HNR₄R₅, как показано на схеме 5. Реакцию осуществляют путем использования катализируемого подходящим переходным металлом N-арилирования.

Схема 5

Соединения формулы 7 можно получать, как показано на схеме 6, используя превращения, аналогичные таковым, описанным на схеме 1, исходя из соединений формулы 9. Подобным путем соединения формулы 8 можно получать, как показано на схеме 7, исходя из соединений формулы 10.

Схема 6

Схема 7

Соединения формулы 9, где Х означает О, можно получать из соединений формулы 11, как показано на схеме 8, путем восстановления, используя подходящий восстановитель, или реакцию с металлоорганическим реагентом формулы R₃-металл. Подобным образом соединения формулы 10 можно получать из соединений формулы 15, как показано на схеме 9.

Соединения формул 9 и 10, где Х означает NR₁, можно получать, как показано на схемах 8 и 9, соответственно, используя превращения, аналогичные таковым, описанным на схеме 3.

Схема 8

Схема 9

Соединения формулы 11 и формулы 15, где R₂ имеет значения, как определено выше, можно получать из являющихся енольными эфирами соединений формул 20 и 22, соответственно, как показано на схемах 10 и 11, соответственно. Кросс-сочетание соединений формул 19 и 21, соответственно, с винилметаллическим соединением формулы 23, где М означает металлсодержащий фрагмент, такой как триалкилстаннан (например, три-н-бутилолово), и R₇ и R₈ независимо выбирают из Н, (С_1-3)алкила, галоген(С_1-3)алкила, (С_1-3)алкилокси(С_1-4)алкила и галоген(С_1-3)-алкилокси(С_1-4)алкила, при условии, что не более чем четыре атома углерода являются смежно связанными через атом углерода, несущий как R₇-, так и R₈-группы, и R₉ означает алкильную или триалкилсилильную группу, приводит к получению соединений формулы 20 и формулы 22, соответственно. Последующий кислотный гидролиз енольных эфиров формулы 20 и формулы 22, соответственно, приводит к получению желательных промежуточных продуктов формулы 11 и формулы 15, соответственно.

Схема 10

Схема 11

Соединения формулы 3, где R₂ имеет значение, как определено выше, можно получать из являющихся енольными эфирами соединений формулы 25, как показано на схеме 12, путем кросс-сочетания соединений формулы 24 с винилметаллическими соединениями формулы 23, где M, R₇, R₈ и R₉ имеют значения, как определено выше, приводящего к образованию являющихся енольными эфирами соединений формулы 25. Последующий кислотный гидролиз являющихся енольными эфирами соединений формулы 25 приводит к получению желательного карбонильного соединения формулы 3.

Схема 12

Соединения формулы 3, где Y₁ и Y₂ означают N и Y₃ означает CH, можно получать, исходя из моноацетальных защищенных дикетонов формулы 26, где R₂ имеет значение, как определено выше, и R₁₀ и R₁₁ независимо означают (С_1-10)алкильные группы (например, метил или этил) или оба R₁₀ и R₁₁ связаны вместе с образованием (С_2-10)алкилиденовой группы (например, этилен), как показано на схеме 13. Путем конденсации соединения формулы 26 с соединением формулы 28, где R₁₂ и R₁₃ независимо означают (С_1-10)алкильные группы (например, метил или этил) или оба R₁₂ и R₁₃ связаны вместе с образованием (С_2-10)алкилиденовой группы (например, бутилен), и R₁₄ и R₁₅ независимо означают (С_1-10)алкильные группы (например, метил или этил) или оба R₁₄ и R₁₅ связаны вместе с образованием (С_2-10)алкилиденовой группы (например, бутилен), получают являющееся енамином соединение формулы 27. Путем конденсации соединения формулы 27 с амидином формулы 29, где R₄ и R₅ имеют значения, как определено выше, получают пиримидин формулы 30. Кислотный гидролиз соединения формулы 30, например, при использовании кислоты, такой как соляная кислота, приводит к получению соединения формулы 3, где Y₃ означает CH, Y₁ и Y₂ означают N и R₂, R₄ и R₅ имеют значения, как определено выше.

Схема 13

Некоторые превращения, описанные выше, можно осуществлять, используя аналогичные промежуточные продукты, которые имеют гетероатомы, защищенные посредством защитных групп, как показано на схеме 14.

Схема 14

Например, соединения формулы 30, где R₅ означает Н, можно превращать в соединения формулы 32, где R₂, Y₁-Y₃, R₄, R₁₀ и R₁₁ имеют значения, как определено выше, и PG представляет собой защитную группу, которая может включать, но не исчерпывающим образом, трет-бутилоксикарбонил (Вос) и бензилоксикарбонил (Cbz). Селективный гидролиз ацетальной функциональной группы приводит к получению соединений формулы 33. Использование таких защитных групп полностью описано в Wuts P.G.M. и Greene T.W. "Protecting Groups in Organic Synthesis", New York, Wiley (2006). Используя те же самые пути, как описано на схемах 1, 2, 3 и 12, те же самые продукты можно получать путем добавления стадии снятия защиты, исходя из соединений формулы 33.

Схема 15

Аминогетероарильные производные формулы 1, где R₂ и R₃ имеют значения, как определено выше, и Y₃ означает СН, можно получать, как показано на схеме 15. Путем введения во взаимодействие соединения формулы 34а, где R₁₆ означает Н, алкилокси или арилокси, с соединением Ar-X' или Ar-X", способом, аналогичным таковому, представленному на схеме 7, затем, где необходимо, путем взаимопревращения подходящей функциональной группы для конвертирования R₁₆ в Н, получают соединения формулы 35. Альтернативно, введение во взаимодействие соединения формулы 34b с соединением Ar-XH, затем, где необходимо, путем взаимопревращения подходящей функциональной группы для конвертирования R₁₆ в Н, приводит к получению соединения формулы 35. Путем обработки соединения формулы 35 с помощью металлоорганического соединения общей формулы СН₃-металл, где металл имеет значение, как определено выше, получают соединения формулы 36, которые можно окислять до соединений формулы 37. Путем конденсации соединений формулы 35 с реагентом формулы 28, где R₁₂, R₁₃, R₁₄ и R₁₅ имеют значения, как определено выше, получают являющиеся енамином соединения формулы 38, которые, когда их конденсируют с соединениями формулы 29, дают соединения формулы 1.

Схема 16

Соединения формулы 1, где R₂ означает (С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил или галоген(С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкил, можно получать, как показано на схеме 16, исходя из соединения формулы 39, где R₁₇ означает (С_1-4)алкиленовую группу. При монозащите гидроксильной группы с помощью подходящей защитной группы получают соединение формулы 40, где PG представляет собой защитную группу, такую как, но не исчерпывающим образом, трет-бутилдиметилсилил. Путем введения во взаимодействие соединения формулы 40 с подходящим реагентом формулы Ar-XH, Ar-X' или Ar-X" (см. схемы 6 и 7), используя условия, указанные выше на схеме 1, получают соединения формулы 41. При удалении защитной группы получают соединения формулы 42 и при О-алкилировании с помощью реагента формулы 43, где R₁₈ означает (С_1-4)алкил или галоген(С_1-4)алкил, получают соединения формулы 1. Модификация этого пути, в соответствии с чем R₅ замещен подходящей защитной группой, которая является ортогональной к группе PG, связанной с кислородом, возможна образом, аналогичным таковому, представленному на схеме 14. Такие стратегии в отношении защитной группы хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области.

Схема 17

Соединения формулы 39, где Х означает О и Y₃ означает СН, можно получать из соединений формулы 44, где R₁₉ и R₂₀ независимо означают (С_1-10)алкильные группы (например, метил или этил) или оба R₁₉ и R₂₀ связаны вместе с образованием (С_2-10)алкилиденовой группы, как показано на схеме 17, в последовательности, аналогичной таковой, представленной на схемах 13 и 15. Путем введения во взаимодействие соединения формулы 44, где R₃, R₁₇, R₁₉ и R₂₀ имеют значения, как определено выше, и Х означает О, с реагентом формулы 28 получают соединение формулы 45. Путем последующей обработки с помощью реагента формулы 29 получают соединения формулы 46, у которых удаляют защиту с помощью, например, кислоты, такой как соляная кислота, получая соединения формулы 39, где Х означает О.

Схема 18

Соединения формулы 2 можно получать путем прямого замещения группы X' у соединений формулы 9, где X' имеет значение, как определено выше, с помощью амина общей формулы HNR₄R₅, где R₄ и R₅ имеют значения, как определено выше, как показано на схеме 18. Альтернативно, замещение группы X' можно осуществлять при использовании замещенного гидразина в качестве реагента формулы 47, где R₄ имеет значение, как определено выше, и R₂₁ и R₂₂ могут означать Н, алкильную или арильную группу, получая соединения формулы 48. Разрыв связи азот-азот, используя, например, никель Ренея, приводит к получению соединений формулы 2, где R₄ имеет значение, как определено выше, и R₅ означает Н.

Схема 19

Аналогичную последовательность реакций можно осуществлять, исходя из соединения формулы 10, в соответствии с чем осуществляют реакцию N-арилирования с помощью реагента общей формулы HNR₄R₅ или реагента формулы 47, используя катализатор на основе переходного металла, как показано на схеме 19.

Соединения формулы 2, где R₄ и R₅, оба, означают Н, можно получать из соединения формулы 10 путем N-арилирования при использовании имина формулы 49, где R₂₃ и R₂₄ независимо означают фенил или необязательно замещенные фенильные циклы, путем применения катализатора на основе переходного металла, как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), приходя к соединению формулы 50, как показано на схеме 20. Гидролиз функциональной иминогруппы приводит к получению соединения формулы 2, где R₄ и R₅, оба, означают Н. Альтернативно, соединения формулы 1 можно получать непосредственно из соединений формулы 48 путем введения группы Ar с последующим гидролизом бензофенонимина.

Реагент общей формулы HNR₄R₅ можно заменять реагентом формулы 47, согласно схеме 4, приходя к получению соединений формулы 1 в соответствии с последовательностью, аналогичной таковой, представленной на схеме 18. Подобным образом, реагенты формулы 46 и формулы 47 можно заменять реагентом HNR₄R₅, согласно схеме 5, приходя к получению соединений формулы 1 в соответствии с последовательностью, аналогичной таковой, представленной на схеме 19 и схеме 20.

Схема 20

Соединения формулы 1, где Y₁, Y₂ и Y₃, все, означают N и R₄ и R₅, оба, означают Н, можно получать путем реакции амидина формулы 51 с диалкилцианокарбонимидодитиоатом формулы 52, где R₂₅ означает алкильную группу, с образованием аминотиоалкил-1,3,5-триазина формулы 53, как показано на схеме 21, к которому присоединяют ароматический остаток, используя один из способов, указанных выше, с образованием соединений формулы 54. Путем удаления тиоалкильной группы из соединений формулы 54, используя, например, никель Ренея, получают соединения формулы 1, где Y₁, Y₂ и Y₃, все, означают N и R₄ и R₅, оба, означают Н.

Схема 21

Соединения формулы 3, где R₂ имеет значение, как определено выше, можно получать путем добавления металлоорганического реагента общей формулы R₂-металл или гидрида в качестве восстановителя к соединению формулы 55, где Е представляет собой подходящую электрофильную группу-предшественник для кетона или альдегида, как например нитрильная или амидная функциональная группа, такая как амид Вайнреба, как показано на схеме 22. Аналогичным образом можно получать соединения формулы 11, формулы 15 и формулы 33.

Схема 22

Аминогетероарильные производные согласно данному изобретению, в соответствии с формулой I, могут содержать один или более центр(ов) хиральности и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, включая диастереомеры. В рамки настоящего изобретения входят вышеуказанные стереоизомеры и каждый из индивидуальных R-, S-, R/S- и S/S-изомеров соединений формулы I и их солей, по существу, свободные, т.е. ассоциированные менее чем с 5%, предпочтительно менее чем с 2%, в особенности менее чем с 1%, другого стереоизомера, и смеси таких стереоизомеров в любых пропорциях.

Очищенные стереоизомеры можно получать, используя методы, такие как кристаллизация хиральных солевых форм, хиральное хроматографическое разделение или разделение с использованием ферментативных методов. Такие методы хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области. Можно использовать методы, описанные в "Advanced Organic Chemistry" (March J., New York, Wiley (1985)) и в "Chirality in Industry" (под ред. A.N. Collins, G.N. Sheldrake и J. Cosby, 1992; John Wiley).

Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами аминогетероарильные производные формулы I согласно настоящему изобретению, которые идентичны таковым, перечисленным в данном контексте, но дело в том, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающейся(щегося) в природе. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения согласно данному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ¹⁸F, ³⁵S и ³⁶Cl, соответственно.

Некоторые меченные изотопами соединения формулы (I) (например, соединения, меченные с помощью ³Н и ¹⁴С) пригодны в случае анализов по распределению в ткани соединения и/или субстрата. Меченные тритием изотопы (т.е. ³Н) и углеродом-14 (т.е. ¹⁴С) являются особенно предпочтительными вследствие легкости их получения и обнаружения. Далее, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. ²Н), может давать некоторые терапевтические преимущества, проистекающие из-за большей метаболической стабильности (например, требования увеличенного периода полураспада in vivo или уменьшенной дозировки), и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых случаях. Меченные изотопами соединения формулы (I) обычно можно получать посредством следующих методик, аналогичных таковым, описанным на схемах и/или в нижеприводимых примерах, путем замены немеченного изотопом реагента с помощью соответствующего меченного изотопом реагента.

Фармацевтически приемлемые соли можно получать путем обработки свободного основания соединения формулы I с помощью неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота, или с помощью органической кислоты, такой как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота и метансульфоновая кислота. Предпочтительными являются соли, полученные с соляной кислотой и L-(+)-винной кислотой.

Аминогетероарильные производные согласно данному изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Вообще, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам для цели данного изобретения.

Настоящее изобретение, далее, относится к фармацевтическим композициям, содержащим аминогетероарильное производное согласно общей формуле I или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и, необязательно, с другими терапевтическими агентами. Термин «приемлемый» означает, что является совместимым с другими ингредиентами композиции и безвреден для его реципиентов.

Композиции включают, например, таковые, пригодные для перорального, сублингвального, подкожного, внутривенного, эпидурального, интратекального, внутримышечного, трансдермального, пульмонального, локального, офтальмического или ректального введения и т.п., причем все находятся в разовых лекарственных формах для введения. Предпочтительный путь введения представляет собой пероральный путь.

Для перорального введения активный ингредиент может присутствовать в виде дискретных единиц, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, растворы, суспензии и т.п.

Для парентерального введения фармацевтическая композиция согласно данному изобретению может находиться в контейнерах с разовой дозой или мультидозой, например, инъецируемые жидкости в предопределенных количествах, например в герметично закрытых пузырьках и ампулах, и также может храниться в высушенном путем сушки вымораживанием (лиофизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды, перед использованием.

Смешанный с такими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, например, как описано в стандартной ссылке: Gennaro A.R. и др., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20-е изд., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, см., особенно, часть 5: Pharmaceutical Manufacturing), активный агент может быть подвергнут прессованию с получением твердых дозированных единиц, таких как пилюли, таблетки, или может быть подвергнут обработке с получением капсул, суппозиториев или пластырей. При помощи фармацевтически приемлемых жидкостей активный агент можно применять в виде жидкой композиции, например в виде инъецируемого препарата, в форме раствора, суспензии, эмульсии, или в виде спрея, например назального спрея.

Для получения твердых дозированных единиц рассматривают использование обычных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие и т.п. Вообще, можно использовать любую фармацевтически приемлемую добавку, которая не интерферирует с функцией активных соединений. Пригодные носители, с которыми можно вводить активный агент согласно данному изобретению в виде твердых композиций, включают лактозу, крахмал, производные цел