Азетидинилдиамиды в качестве ингибиторов моноацилглицерин-липазы

Азетидинилдиамиды в качестве ингибиторов моноацилглицерин-липазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СМЕЖНЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка истребует приоритет, заявленный в предварительных заявках на патент США №№ 61/171658 и 61/171649, поданных 22 апреля 2009 года, которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки.

ИСПОЛЬЗОВАЛОСЬ ЛИ В ДАННОМ ИССЛЕДОВАНИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ФИНАНСИРОВАНИЕ

Для исследований и разработки описанного ниже изобретения не привлекалось федеральное финансирование.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Cannabis sativa (конопля посевная) в течение многих лет используется в качестве болеутоляющего. Δ⁹-тетрагидроканнабиол, основной активный ингредиент, получаемый из Cannabis sativa, является агонистом рецепторов каннабиноидов (Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 199-215). Было проведено клонирование двух сопряженных с G-белком рецепторов каннабиноидов, каннабиноидный рецептор первого типа (CB₁ Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4) и каннабиноидный рецептор второго типа (CB₂ Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5). CB₁ экспрессируется центрально в таких зонах мозга как гипоталламус и прилежащее ядро, а также периферически в печени, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, жировой ткани и скелетных мышцах (Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140). CB₂ экспрессируется, главным образом, в иммунных клетках, таких как моноциты (Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134), и, при определенных условиях, в головном мозге (Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285), а также в скелетных (Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110) и сердечной (Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252) мышцах. Множество фармакологических, анатомических и электрофизиологических данных, полученных при использовании синтетических агонистов, указывает на то, что увеличение передачи сигналов через каннабиноидные рецепторы CB₁/CB₂ способствует обезболиванию в испытаниях острой ноцицепции и подавляет гипералгезию в моделях хронических нейропатических и воспалительных болей (Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60; Guindon et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 391-334).

Эффективность синтетических агонистов каннабиноидных рецепторов убедительно подтверждена документальными доказательствами. Более того, исследования с использованием антагонистов каннабиноидных рецепторов и нокаутных мышей также подтвердили важность системы эндоканнабиноидов как модулятора ноцицепции. Двумя основными эндоканнабиноидами являются анандамид (AEA) (Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9) и 2-арахидиноилглицерин (2-AG) (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90; Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97). AEA гидролизуется под действием гидролазы амидов жирных кислот (FAAH), 2-AG гидролизуется под действием моноацилглицеринлипазы (MGL) (Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884). Генетическая абляция FAAH повышает уровень эндогенного AEA и приводит к развитию CB₁-зависимой анальгезии в моделях острых и воспалительных болей (Lichtman et al., Pain, 2004, 109, 319-27), что позволяет предположить, что система эндоканнабиноидов естественным образом подавляет боль (Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60). В отличие от конститутивного повышения уровня эндоканнабиноидов у мышей с отсутствием FAAH, использование специфических ингибиторов FAAH временно повышает уровень AEA, что приводит к развитию антиноцицепции in vivo (Kathuria et al., Nat Med, 2003, 9, 76-81. Дополнительным доказательством возникновения антиноцицептивного тона, опосредованного эндоканнабиноидами, является образование AEA в околоводопроводном сером веществе в результате болевой стимуляции на периферическом уровне (Walker et al., Proc Natl Cad Sci USA, 1999, 96, 12198-203) и, наоборот, индукция гипералгезии после антисмыслового РНК-ингибирования CB₁ в спинном мозге (Dogrul et al., Pain, 2002, 100, 203-9).

Что касается 2-AG, его внутривенное введение приводит к аналгезии в испытании с отдергиванием хвоста (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90 и испытании с горячей пластиной (Lichtman et al., J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9). С другой стороны, было показано, что сам по себе 2-AG не оказывает аналгезирующего действия в испытании с горячей пластиной, однако при использовании его в сочетании с другими 2-моноалкилглицеринами (например, 2-линолеоилглицерином и 2-пальмитоилглицерином) достигается значительный уровень аналгезии, это явление носит название «эффект окружения» (Ben-Shabat et al., Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31. Представляющие такое «окружение» 2-моноацилглицерины представляют собой эндогенные липиды, выделяемые совместно с 2-AG и усиливающие проведение сигнала эндоканнабиноидными рецепторами, в частности, путем ингибирования распада 2-AG, скорее всего, вследствие конкуренции за активный центр на MGL. Это позволяет предположить, что синтетические ингибиторы MGL будут оказывать аналогичный эффект. Действительно, URB602, относительно слабый синтетический ингибитор MGL, показал антиноцицептивное действие в модели острого воспаления на мышах (Comelli et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787-794).

Хотя применение синтетических агонистов каннабиноидных рецепторов убедительно показало, что усиление передачи сигнала каннабиноидными рецепторами оказывает обезболивающий и противовоспалительный эффект, представляется сложным отделить эти благоприятные эффекты от нежелательных побочных эффектов данных соединений. Альтернативный подход заключается в повышении сигнализации системы эндоканнабиноидов путем повышения уровня 2-AG, наиболее часто встречающегося в центральной нервной системе (ЦНС) и желудочно-кишечном тракте эндоканнабиноида, которого можно добиться путем ингибирования MGL. Следовательно, ингибиторы MGL могут быть полезны при лечении боли, воспаления и нарушений ЦНС (Di Marzo et al., Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361-80; Jhaveri et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 624-632; McCarberg Bill Et al., Amer J Ther, 2007, 14, 475-83), а также глаукомы и болезненных состояний, обусловленных повышением внутриглазного давления (Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Zhuanhong; Song, Zhao-Hui, Exp. Eye Res., 2008, 87(2):106-14).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b);

группа a) представляет собой

i) замещенный C_6-10арил;

ii) C_3-8циклоалкил;

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-ила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила;

где C_6-10арил замещен; и гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C_1-4алкила, циано и трифторметила;

группа b) представляет собой

i) C_6-10арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофурила, имидазо[1,2-а] пиридин-2-ила, фуро[2,3-b]пиридинила, фуразана-3-ила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло[3,2-b] пиридинила, тиено[2,3-b] пиридинила, хинолинила, хиназолина, тиенила и бензимидазолила;

iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; C_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; тиенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; (C_1-4алкил)аминокарбонила; C_1-6алкилкарбонила; C_1-6алкилкарбонил-C_1-4алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; пиридинила и C_1-4алкоксикарбонила; при этом C_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом либо одним или двумя фтор-заместителями;

и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, тиенила, брома и C_1-4алкила; при этом фенил и тиенил каждый необязательно замещен трифторметилом или хлор-заместителем;

iv) феноксатиинил;

v) 10-оксо-10H-10λ4-феноксатиин-2-ил;

vi) флуорен-9-он-2-ил;

vii) 9,9-диметил-9H-флуоренил;

viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;

ix) ксантен-9-он-3-ил;

x) 9-метил-9H-карбазол-3-ил;

xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-3-ил;

xii) 3-метил-6,7-дигидро-5H-1-тиа-4a,8-диаза-s-индацен-4-он-2-ил;

xiii) 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил;

xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, необязательно замещенный 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) или 1-(4,4-дифторциклогексилом), при этом 1-фенил необязательно замещен одним или двумя фтор-заместителями или трифторметилом; или

xv) 4-(3-хлорфенил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин-8-ил;

где C_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

i) C_1-8алкила;

ii) C_2-4алкенила;

iii) C_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;

iv) 4,4-дифторциклогексилкарбонила;

v) C_1-4алкокси;

vi) 2-метоксиэтокси;

vii) C_1-4алкилтио;

viii) трифторметила;

ix) 2,2,2-трифторэтила;

x) 2,2-дифторэтила;

xi) 3,3,3-трифторпропила;

xii) трифторметокси;

xiii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;

xiv) 2,2,2-трифторэтокси;

xv) трифторметилтио;

xvi) ди(C_1-4алкил)аминосульфонила;

xvii) N-фенил-N-метиламиносульфонила;

xviii) пиперидин-1-ил-сульфонила;

xix) хлора;

xx) циано;

xxi) гидрокси;

xxii) фтора;

xxiii) брома;

xxiv) йода;

xxv) NR^aR^b, где R^a представляет собой водород или C_1-6алкил; и R^b представляет собой C_1-6алкил, фенил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_3-8циклоалкил(C_1-2алкил), C_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный одним-тремя фтор-заместителями, C_1-4алкоксикарбонил, C_6-10арил(C_1-2)алкил, фенилкарбонил или фенил(C_1-2)алкилкарбонил;

при этом C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_6-10арил C_6-10арил(C_1-2)алкила, фенилкарбонил и фенил R^b необязательно замещены 1-2 заместителями, выбранными из C_1-4алкила, трифторметила, хлора или фтора;

или R^a и R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного 1-2 заместителя, выбранными из группы, состоящей из оксо, 1-2 фтор-заместителей и C_1-3алкила; и необязательно содержащего один дополнительный гетероатом с образованием морфолинила, тиоморфолинила или пиперазинила; при этом указанное гетероциклическое кольцо является необязательно бензоконденсированным; и гетероциклическое кольцо необязательно замещено на атоме азота, присутствующем в указанном кольце, C_1-6алкоксикарбонилом;

xxvi) (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; в котором R² представляет собой пирролидин-1-ил-сульфонил, диметиламинокарбонил, диметиламиносульфонил, пирролидин-1-ил-карбонил, фенилкарбонил, C_3-7циклоалкилкарбонил, C_1-4алкилкарбонил, морфолин-4-ил-карбонил или C_1-4алкоксикарбонил;

xxvii) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен C_1-4алкоксикарбонилом или C_1-4алкилкарбонилом;

xxviii) пиридинилокси, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкокси, брома, трифторметила, хлора и фтора;

xxix) пиридинилкарбонила, необязательно замещенного хлор-заместителем;

xxx) фенилкарбонила;

xxxi) пиперидин-1-ил-сульфонила;

xv) фенилсульфонила, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями;

xxxii) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, трифторметила и хлора;

xxxiii) фенилтио, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями;

xxxiv) C_3-8циклоалкилокси;

xxxv) C_1-3алкилкарбонилокси;

xxxvi) этиламинокарбонилметокси;

xxxvii) 2-метилкарбониламиноэтокси;

xxxviii) C_1-6алкилсульфонила; и

xxxix) 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила;

при условии, что не более одного заместителя на C_6-10ариле или гетероариле представляют собой C_3-6циклоалкил; гетероциклилокси; пиридинилокси; NR^aR^b; (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; фенилкарбонил; фенилсульфонил; фенилокси; фенилтио; или C_3-8циклоалкилокси;

s равно 0, 1 или 2; при условии, что когда s равно 2, R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, C_1-3алкила и C_6-10арил(C_1-3)алкила;

R¹ представляет собой C_6-10арил, C_1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(C_1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(C_1-3)алкил; или когда s равно 2 и R¹ представляет собой C_1-3алкил, заместители C_1-3алкил берут с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы;

при условии, что гетероарил группы b) замещен не C_1-4алкокси или C_1-4алкилтио;

при условии, что когда фенил замещен в пара-положении NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в 5 или 6 положении, соответственно, NR^aR^b, то R^b отличен от C_1-6алкила, фенила или C_6-10арил(C_1-2)алкила;

и при условии, что когда R^a представляет собой C_1-6алкил и фенил замещен в пара-положении NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в 5 или 6 положении, соответственно, NR^aR^b, то R^b отличен C_1-6алкилкарбонила; или

при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-гидрокси-3-метилкарбониламинофенил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 2-метоксифенил, Z представляет собой 4-циклогексилфенил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенилхромен-4-он-8-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3H-бензимидазол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фтор-1H-бензимидазол-2-ил и s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-хлорбензофуран-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-индол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-бромфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, s равно 0;

соединения, где Y представляет собой 5-бромфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-бром-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-гидрокси-3-метилкарбониламинофенил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенилсульфонил)фенил, и s равно 0; соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 6-(2-хлорфенилокси)пиридин-3-ил, и s равно 0;

и их энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b);

группа a) представляет собой

i) трифторметил; или

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила и [1,2,3]тиадиазолила;

при этом гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила;

группа b) представляет собой

i) C_6-10арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензолиазолила, бензотиенила, бензофуранила, пирроло[2,3-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, тиенила и бензимидазолила;

iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; C_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; тиенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; (C_1-4алкил)аминокарбонила; C_1-6алкилкарбонила; C_1-6алкилкарбонил-C_1-4алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; и пиридинила; при этом C_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;

и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, брома и C_1-4алкила; при этом фенил и тиенил каждый необязательно замещен трифторметилзаместителем;

iv) феноксатиинил;

v) флуорен-9-он-2-ил;

vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;

vii) ксантен-9-он-3-ил;

viii) 9-метил-9H-карбазол-3-ил;

ix) 6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-3-ил; или

x) 4-(3-хлорфенил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин-8-ил;

при этом C_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

i) C_1-8алкила;

ii) C_2-4алкенила;

iii) C_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;

iv) C_1-4алкокси;

v) 2-метоксиэтокси;

vi) C_1-4алкилтио;

vii) трифторметила;

viii) 2,2,2-трифторэтила;

ix) 2,2-дифторэтила;

x) 3,3,3-трифторпропила;

xi) трифторметокси;

xii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;

xiii) 2,2,2-трифторэтокси;

xiv) трифторметилтио;

xv) ди(C_1-4алкил)аминосульфонила;

xvi) хлора;

xvii) циано;

xviii) фтора;

xix) брома;

xx) йода;

xxi) NR^aR^b, где R^a представляет собой водород или C_1-6алкил; и R^b представляет собой C_1-6алкил, фенил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_3-8циклоалкил(C_1-2алкил), C_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный одним-тремя фтор-заместителями, C_1-4алкоксикарбонил, C_6-10арил(C_1-2)алкил, фенилкарбонил или фенил(C_1-2)алкилкарбонил;

при этом C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_6-10арил C_6-10арил(C_1-2)алкила, фенилкарбонил и фенил R^b необязательно замещены 1-2 заместителями, выбранными из C_1-4алкила, трифторметила, хлора или фтора;

или R^a и R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или двух фтор-заместителей и C_1-3алкила; и необязательно содержащего один дополнительный гетероатом с образованием пиперазинила; при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно бензоконденсировано; и гетероциклическое кольцо необязательно замещено на атоме азота, присутствующем в указанном кольце, C_1-6алкоксикарбонилом;

xxii) (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; в котором R² представляет собой пирролидин-1-ил-сульфонил, диметиламинокарбонил, диметиламиносульфонил, пирролидин-1-ил-карбонил, фенилкарбонил, C_3-7циклоалкилкарбонил, C_1-4алкилкарбонил, морфолин-4-ил-карбонил или C_1-4алкоксикарбонил;

xxiii) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен C_1-4алкоксикарбонилом или C_1-4алкилкарбонилом;

xxiv) пиридинилокси, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкокси, брома, трифторметила, хлора и фтора;

xv) фенилсульфонила, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями;

xxv) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, трифторметила и хлора;

xxvi) фенилтио, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями; и

xxvii) 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила;

при условии, что не более одного заместителя на C_6-10ариле или гетероариле представляют собой C_3-6циклоалкил; гетероциклилокси; пиридинилокси; NR^aR^b; (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; фенилкарбонил; фенилсульфонил; фенилокси; фенилтио; или C_3-8циклоалкилокси;

s равно 0 или 1;

R¹ представляет собой C_6-10арил, C_1-3алкил или трифторметил;

при условии, что гетероарил группы b) замещен не C_1-4алкокси или C_1-4алкилтио;

при условии, что когда фенил замещен в пара-положении NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в 5 или 6 положении, соответственно, NR^aR^b, то R^b отличен от C_1-6алкила, фенила или C_6-10арил(C_1-2)алкила;

и, при условии, что когда R^a представляет собой C_1-6алкил, и фенил замещен в пара-положении NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в 5 или 6 положении, соответственно, NR^aR^b, то R^b отличен C_1-6алкилкарбонила; или

при условии что соединение формулы (I) отлично от

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенилхромен-4-он-8-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3H-бензимидазол-2-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фтор-1H-бензимидазол-2-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-индол-2-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, и s равно 0;

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-гидрокси-3-метилкарбониламинофенил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0; а также их энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b);

группа a) представляет собой

i) трифторметил; или

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, пиридинила и [1,2,3]тиадиазолила;

при этом гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила;

группа b) представляет собой

i) C_6-10арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, индолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, пирроло[2,3-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, тиенила и бензимидазолила;

iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; C_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; тиенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; (C_1-4алкил)аминокарбонила; C_1-6алкилкарбонила; C_1-6алкилкарбонил-C_1-4алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; и пиридинила; при этом C_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;

и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, брома и C_1-4алкила;

iv) феноксатиинил;

v) флуорен-9-он-2-ил;

vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил;

vii) ксантен-9-он-3-ил;

viii) 9-метил-9H-карбазол-3-ил;

ix) 6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-3-ил; или

x) 4-(3-хлорфенил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин-8-ил;

где C_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

i) C_1-8алкила;

ii) C_2-4алкенила;

iii) C_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя фтор-заместителями;

iv) C_1-4алкокси;

v) C_1-4алкилтио;

vi) трифторметила;

vii) 2,2,2-трифторэтила;

viii) 2,2-дифторэтила;

ix) 3,3,3-трифторпропила;

x) трифторметокси;

xi) 2,2,2-трифторэтоксиметила;

xii) 2,2,2-трифторэтокси;

xiii) трифторметилтио;

xiv) ди(C_1-4алкил)аминосульфонила;

xv) хлора;

xvi) циано;

xvii) фтора;

xviii) брома;

xix) йода;

xx) NR^aR^b, где R^a представляет собой водород или C_1-6алкил; и R^b представляет собой C_1-6алкил, фенил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_3-8циклоалкил(C_1-2алкил), C_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный одним-тремя фтор-заместителями, C_1-4алкоксикарбонил, C_6-10арил(C_1-2)алкил, фенилкарбонил или фенил(C_1-2)алкилкарбонил;

при этом C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_6-10арил C_6-10арил(C_1-2)алкила, фенилкарбонил и фенил R^b необязательно замещены 1-2 заместителями, выбранными из C_1-4алкила, трифторметила, хлора или фтора;

или R^a и R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или двух фтор-заместителей и C_1-3алкила; и необязательно содержащего один дополнительный гетероатом с образованием пиперазинила; при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно бензоконденсировано; и гетероциклическое кольцо необязательно замещено на атоме азота, присутствующем в указанном кольце, C_1-6алкоксикарбонилом;

xxi) (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; в котором R² представляет собой пирролидин-1-ил-сульфонил, диметиламинокарбонил, диметиламиносульфонил, пирролидин-1-ил-карбонил, фенилкарбонил, C_3-7циклоалкилкарбонил, C_1-4алкилкарбонил, морфолин-4-ил-карбонил или C_1-4алкоксикарбонил;

xxii) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен C_1-4алкоксикарбонилом или C_1-4алкилкарбонилом;

xxiii) пиридинилоксила, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкокси, брома, трифторметила, хлора и фтора;

xv) фенилсульфонила, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями;

xxiv) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, трифторметила и хлора;

xxv) фенилтио, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями; и

xxvi) 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила;

при условии, что не более одного заместителя на C_6-10ариле или гетероариле представляют собой C_3-6циклоалкил; гетероциклилокси; пиридинилокси; NR^aR^b; (1-R²)пирролидин-3-ил-окси; фенилкарбонил; фенилсульфонил; фенилокси; фенилтио; или C_3-8циклоалкилокси;

s равно 0 или 1;

R¹ представляет собой фенил, C_1-3алкил или трифторметил;

при условии, что гетероарил группы b) замещен не C_1-4алкокси или C_1-4алкилтио;

при условии, что когда фенил замещен в пара-положении NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в 5 или 6 положении, соответственно, NR^aR^b, то R^b отличен от C_1-6алкила, фенила или C_6-10арил(C_1-2)алкила;

и при условии, что когда R^a представляет собой C_1-6алкил и фенил замещен в пара-положении NR^aR^b или когда 2- или 3-пиридинил замещен в 5 или 6 положении, соответственно, NR^aR^b, то R^b отличен C_1-6алкилкарбонила;

при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-1-(4,4-дифторциклогексил)-бензимидазол-5-ил, и s равно 0; соединения, где Y представляет собой 3-метил-2-фенилхромен-4-он-8-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фтор-3H-бензимидазол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фтор-1H-бензимидазол-2-ил и s равно 0; соединения, где Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-индол-2-ил, s равно 0; соединения, где Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, и R¹ представляет собой 3-фенил; соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил, и s равно 0; а также его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b);

группа a) представляет собой

i) трифторметил; или

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила и пирролила;

при этом гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила;

группа b) представляет собой

i) C_6-10арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, индолила, бензолиазолила, бензотиенила, пирроло[2,3-b]пиридинила и тиено[2,3-b]пиридинила;

iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-7циклоалкилкарбонила; C_3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; тиенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(C_1-4)алкила; C_1-6алкилсульфонила; пиримидинила; и пиридинила; при этом C_3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(C_1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом или одним или двумя фтор-заместителями;

и где бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен по атому углерода оксогруппой и необязательно независимо замещен одним или двумя дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила;

iv) феноксатиинил;

v) флуорен-9-он-2-ил;

vi) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил; или

vii) 4-(3-хлорфенил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин-8-ил;

где C_6-10арил и гетероарил группы b) необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

i) C_1-8алкила;

ii) C_2-4алкенила;

iii) C_3-6циклоалкила;

iv) C_1-4алкокси;

v) трифторметила;

vi) трифторметокси;

vii) 2,2,2-трифторэтоксиметила;

viii) ди(C_1-4алкил)аминосульфонила;

ix) хлора;

x) фтора;

xi) брома;

xii) йода;

xiii) NR^aR^b в котором R^a представляет собой C_1-6алкил; и R^b представляет собой C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкил(C_1-2алкил), C_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный 1-3 фтор-заместителями, C_1-4алкоксикарбонилом, фенилкарбонилом или фенил(C_1-2)алкилкарбонилом;

при этом C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_6-10арил C_6-10арил(C_1-2)алкила, фенилкарбонил и фенил R^b необязательно замещены 1-2 заместителями, выбранными из трифторметила, хлора или фтора;

или R^a и R^b взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или двух фтор-заместителей и C_1-3алкила; и необязательно содержащего один дополнительный гетероатом с образованием пиперазинила; при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно бензоконденсировано; и гетероциклическое кольцо необязательно замещено на атоме азота, присутствующем в указанном кольце, C_1-6алкоксикарбонилом;

xiv) 5-8-членного гетероциклила, связанного через атом углерода, в котором, если гетероциклил содержит атом азота, этот атом азота необязательно замещен C_1-4алкоксикарбонилом или C_1-4алкилкарбонилом;

xv) пиридинилоксила, необязательно независимо замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкокси, брома, трифторметила и хлора;

xv) фенилсульфонила, необязательно замещенного C_1-4алкилом или трифторметилом;

xvi) фенилокси, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, трифторметила и хлора; и

xvii) фенилтио, необязательно замещенного C_1-4алкилом, трифторметилом или одним или двумя хлор-заместителями;

при условии, что не более одного замес