Производные диазагомоадамантана и способы их применения

Производные диазагомоадамантана и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным диазагомоадамантана, композициям, включающим эти соединения, способам профилактики или лечения состояний и расстройств, в которых применяются эти соединения и композиции, способам получения этих соединений, а также промежуточным соединениям, которые образуются в этих способах.

Уровень техники

Никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChRs), относящиеся к надсемейству ионных каналов, управляемых лигандами (LGIC), широко распространены во всей центральной нервной системе (CNS) и периферической нервной системе (PNS), и они регулируют поток катионов под действием ацетилхолина (ACh). nAChRs можно подразделить на никотиновые рецепторы нейромышечных соединений (NMJ) и нейрональные nAChRs или нейрональные никотиновые рецепторы (NNR). Известно, что NNR играют важную роль в регулировании деятельности CNS и высвобождении большого числа нейротрансмиттеров, включая, но не ограничиваясь лишь ими, ацетилхолин, норэпинефрин, дофамин, серотонин и GABA. Таким образом, никотиновые рецепторы опосредуют очень широкий диапазон физиологических эффектов и их рассматривают в качестве мишени для терапевтического лечения расстройств, в том числе связанных с когнитивной деятельностью, обучением и памятью, нейродегенерацией, болью и воспалением, психозом и управлением ощущениями, настроением и эмоциями.

В ЦНС и периферической нервной системе существует большое число подтипов NNR. Каждый подтип имеет различное влияние на регулирование итоговой физиологической функции.

Как правило, NNR представляют собой ионные каналы, которые состоят из пентамерной сборки белковых субъединиц. К настоящему моменту сообщалось о шестнадцати субъединицах nAChRs, которые получили наименования α2-α10, β1-β4, γ, δ и ε. Девять субъединиц из числа перечисленных, а именно α2-α7 и β2-β4 явно присутствуют в мозгу млекопитающих. Кроме того, существует большое число функционально различных комплексов nAChR, например, пять субъединиц α7 могут образовывать рецептор, представляющий собой гомомерный функциональный пентамер, или же комбинации различных субъединиц могут образовывать комплексы друг с другом, как в случае рецепторов α4β2 и α3β4 (см., например, Vincler, M., et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 2007, 11:391-897; Paterson, D, et al., Prog. Neurobiol. 2000, 61:75-111; Hogg, R.C., et al., Rev. Physiol., Biochem. Pharmacol., 2003, 147:1-46; Gotti, C, et al., Prog. Neurobiol., 2004, 74:363-396). Эти субъединицы обеспечивают значительное разнообразие гомомерных и гетеромерных комбинаций, которые обусловливают многообразие подтипов рецепторов.

NNR в основном вовлечены в различные когнитивные функции, например, обучение, память, внимание и, следовательно, в расстройства CNS, например, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD), синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), синдром Туретта, шизофрению, биполярное расстройство, боль и зависимость от курения (см., например, Keller, J.J., et al., Behav. Brain Res., 2005, 162:143-52; Gundish, D., Expert Opin. Ther. Patents, 2005, 15 (9):1221-1239; De Luca, V., et al., Acta Psychiatr. Scand., 2006, 114:211-5).

Гомомерный рецептор α7, наряду с рецепторами α4β2, является одним из наиболее часто встречающихся никотиновых рецепторов в мозгу человека, где он обильно экспрессируется в гиппокампусе, коре, таламическом ядре, вентральной покрышечной области и черном веществе (см., например, Broad, L.M., et al., Drugs of the Future, 2007, 32:161-170).

Кроме того, активно исследовалась роль NNR α7 в нейрональной передаче сигналов в CNS (см., например, Couturier, S., et al., Neuron, 1990, 5:847-56). Было показано, что NNR α7 регулируют возбудимость промежуточных нейронов, модулируют высвобождение возбуждающих и тормозящих нейромедиаторов и обеспечивают нейропротективное действие в экспериментальных моделях повреждения клеток in vitro (см., например, Alkondon, M., et al., Prog. Brain Res., 2004, 145:109-20).

Биофизические исследования показали, что ионные каналы, состоящие из субъединиц α7, если они экспрессируются в гетерологических системах экспрессии, быстро активируются и теряют чувствительность, и, следовательно, демонстрируют относительно высокую проницаемость для кальция по сравнению с другими комбинациями NNR (см., например, Dajas-Bailador, F., et al., Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25:317-24).

Кроме того, лиганды NNR играют определенную роль при отказе от курения, контроле за массой тела и в качестве потенциальных аналгетиков (см., например, Balbani, A. P. S., et al, Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13:287-297; Gurwitz, D., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1999, 8:747-760; Vincler, M, Exp. Opin. Invest. Drugs, 2005, 14:1191-1198; Bunnelle, W. H., et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13:1003-1021; Decker, M W., et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2001, 10:1819-1830; Vincler, M., et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 2007, 11:891-897).

Было показано, что α7 и α4β2 NNR играют значительную роль в улучшении когнитивной деятельности, включая такие ее аспекты, как способность к обучению, память и внимание (Levin, E.D., J. Neurobiol. 2002, 53:633-640). Например, α7 NNR, в числе прочих видов системной активности, связаны с состояниями и расстройствами, имеющими отношение к синдрому дефицита внимания, ADHD, AD, умеренному ухудшению когнитивных способностей, старческой деменции, деменции, связанной с тельцами Леви, деменции, связанной с синдромом Дауна, деменции, связанной со СПИДом, болезни Пика, а также к когнитивным нарушениям, связанным с шизофренией (CDS). Рецепторы подтипа α4β2 связаны с вниманием, познавательной деятельностью, эпилепсией и управлением болью (Paterson, D., et al., Prog. Neurobiol. 2000, 61:75-111).

Некоторые соединения, например, растительный алкалоид никотин, взаимодействуют со всеми известными подтипами nAChR, что обусловливает многообразное физиологическое действие этого соединения. Известно, что при введении никотина улучшается внимание и когнитивная способность, уменьшается тревожность, улучшается сенсорное восприятие, обеспечивается обезболивающее и нейропротективное действие. Эти эффекты опосредуются неселективным действием никотина на широкий круг подтипов никотиновых рецепторов. Однако никотин вызывает также и неблагоприятные последствия, например, проблемы с сердечно-сосудистой системой и желудочно-кишечным трактом, которые возникают при терапевтических дозировках и обусловливают широко известную способность вызывать зависимость и острую токсичность. Соответственно, существует потребность в выявлении соединений, обладающих селективностью в отношении определенных подтипов рецепторов, которые воспроизводят полезные эффекты никотина, при этом не оказывая или оказывая более слабое вредное действие.

Боль является наиболее распространенным симптомом заболевания и наиболее частой жалобой, с которой пациент обращается к врачу. Боль обычно классифицируют по продолжительности (острая и хроническая), интенсивности (слабая, умеренная и сильная) и типу (ноцицептивная и невропатическая).

Ноцицептивная боль является наиболее известным типом боли, и она вызвана поражением ткани, обнаруживаемым болевыми рецепторами на участке поражения. После поражения этот участок становится источником постоянной боли и болезненности. Ноцицептивная боль может ощущаться как острая, тупая или ноющая. Упомянутые боль и болезненность считаются «острой» ноцицептивной болью. Боль и болезненность постепенно сходят на нет по мере выздоровления и исчезают, когда выздоровление завершается. Примеры острой ноцицептивной боли включают боль в результате хирургического вмешательства (послеоперационную боль), боль при ожогах, глазную боль, боль при воспалении (при инфекции или артрите) и боль при переломах костей. «Хроническая» ноцицептивная боль может возникать при ряде состояний и продолжаться более шести месяцев, хотя постоянное повреждение нерва при этом может отсутствовать. Примеры хронической ноцицептивной боли включают остеоартрит, ревматоидный артрит, скелетно-мышечные состояния (например, боль в спине), раковую боль и т.д.

Международная Ассоциация Исследования Боли (International Association for the Study of Pain) определяет невропатическую боль, как «боль, инициированную или вызванную в первую очередь повреждением или нарушением в нервной системе». Термин «невропатическая боль» может относиться к периферической невропатической боли, которую вызывает повреждение нервов, или к центральной невропатической боли, которую вызывает повреждение мозга, стволовой части мозга или спинного мозга. Невропатическая боль не связана с ноцицептивным стимулированием, хотя прохождение нервных импульсов, которые в конечном итоге воспринимаются головным мозгом как боль, является одинаковым как для ноцицептивной, так и для невропатической боли. Термин «невропатическая боль» охватывает широкий спектр болевых синдромов различной этиологии. Тремя наиболее часто диагностируемыми типами боли невропатической природы являются диабетическая невропатия, раковая невропатия и боль, вызванная ВИЧ-инфекцией. Кроме того, невропатическую боль обнаруживают у пациентов с целым рядом других расстройств, включая фибромиалгию, невралгию тройничного нерва, постгерпетическую невралгию, травматическую невралгию, фантомную боль в отсутствующей конечности, головную боль, а также ряд других расстройств, вызванных определенным заболеванием или неизвестного происхождения.

В медицине существует неудовлетворенная потребность в лечении боли и возможности лечения этих показаний являются недостаточными. Хотя осуществляются постоянные усилия для лечения боли с применением агонистов nAChR, устойчивая эффективность в борьбе с болью может быть ограничена спектром побочных эффектов, связанных с их применением, хотя и в разной степени. В свете значимости хронической боли и ограниченных возможностей ее лечения, было бы полезно выявить новые способы лечения этих расстройств, в частности таким путем, который уменьшает нежелательные ганглиозные эффекты, например, в желудочно-кишечной системе (такие как тошнота). Особенно полезно было бы выявить соединения и композиции, которые дают возможность расширить терапевтическое окно агонистов никотиновых рецепторов (nAChR) при лечении боли. Кроме того, желательно улучшение эффективности лигандов nAChR при лечении других заболеваний центральной нервной системы, например, когнитивных нарушений и дефицита внимания.

Активность NNR можно модифицировать или регулировать введением лигандов, обладающих селективностью в отношении определенных подтипов NNR. Эти лиганды могут демонстрировать свойства антагонистов, агонистов или частичных агонистов и за счет этого обладать определенным потенциалом при лечении различных когнитивных расстройств.

Хотя известны соединения, которые демонстрируют неселективную активность в отношении широкого спектра подтипов никотиновых рецепторов, в т.ч. NNR α4β2 и α7, было бы полезно разработать соединения, которые селективно взаимодействуют с нейронным NNR, включающими α7, NNR, включающими α4β2, или NNR, включающими оба подтипа α7 и α4β2, по сравнению с другими подтипами.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на производные диазагомоадамантана, композиции, включающие эти соединения, и способы применения этих соединений и композиций.

Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I)

где

X означает CH₂ или C=O;

R означает водород, Ar¹, Ar²-Ar³, -(CH₂)_qAr³, -C(O)Ar³, -C(O)OAr³, -C(O)NR¹R², -C(O)(CR^xR^y)_q-Ar³, -C(O)(CR^xR^y)_q-O-Ar³, -C(O)-Ar²-Ar³ или фрагмент (i);

каждый из фрагментов Ar¹, Ar² и Ar³ независимо представляет собой арил или гетероарил;

A означает арил или гетероарил;

q означает 1, 2, 3, 4 или 5;

r и s независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3, где сумма r и s равна 2, 3 или 4;

R¹ представляет собой водород или алкил;

R² означает арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил;

R^x и R^y в каждом случае независимо представляют собой водород, алкил, фтор или галогеналкил;

где каждый арил или гетероарил или арильные или гетероарильные фрагменты аралкильных и гетероарилалкильных групп независимо являются незамещенными или замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, -G¹, -NO₂, -OR^1a, -O-(CR^4aR^5a)_p-O-, -OC(O)R^1a, -OC(O)N(R^b)(R^3a), -SR^1a, -S(O)₂R^2a, -S(O)₂N(R^b)(R^3a), -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)N(R^b)(R^3a), -N(R^b)(R^3a), -N(R^a)C(O)R^1a, -N(R^a)C(O)O(R^1a), -N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a), -(CR^4aR^5a)_m-NO₂, -(CR^4aR^5a)_m-OR^1a, -(CR^4aR^5a)_m-OC(O)R^1a, -(CR^4aR^5a)_m-OC(O)N(R^b)(R^3a), -(CR^4aR^5a)_m-SR^1a, -(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂R^2a, -(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3a), -(CR^4aR^5a)_m-C(O)R^1a, -(CR^4aR^5a)_m-C(O)OR^1a, -(CR^4aR^5a)_m-C(O)N(R^b)(R^3a), -(CR^4aR^5a)_m-N(R^b)(R^3a), -(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)R^1a, -(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)O(R^1a), -(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a), -(CR^4aR^5a)_m-G², цианоалкила и галогеналкила; где

каждый из заместителей R^1a и R^3a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, G² или -(CR^6aR^7a)_n-G²;

R^2a в каждом случае независимо представляет собой алкил, галогеналкил, G² или -(CR^6aR^7a)_n-G²;

каждый из заместителей R^4a, R^5a, R^6a и R^7a в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

каждый из заместителей R^a и R^b в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;

каждый из коэффициентов m и n в каждом случае независимо представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;

p в каждом случае означает 1 или 2;

-O-(CR^4aR^5a)_p-O- является двухвалентным заместителем, присоединенным к двум соседним атомам углерода арила или гетероарила;

G¹ в каждом случае представляет собой гетероцикл или циклоалкил, где каждый фрагмент G¹ независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, оксо, -NO₂, -OR^1b, -OC(O)R^1b, -OC(O)N(R^b)(R^3b), -SR^1b, -S(O)₂R^2b, -S(O)₂N(R^b)(R^3b), -C(O)R^1b, -C(O)OR^1b, -C(O)N(R^b)(R^3b), -N(R^b)(R^3b), -N(R^a)C(O)R^1b, -N(R^a)C(O)O(R^1b), -N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-NO₂, -(CR^4bR^5b)_m-OR^1b, -(CR^4bR^5b)_m-OC(O)R^1b, -(CR^4bR^5b)_m-OC(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-SR^1b, -(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂R^2b, -(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-C(O)R^1b, -(CR^4bR^5b)_m-C(O)OR^1b, -(CR^4bR^5b)_m-C(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)R^1b, -(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)O(R^1b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b), цианоалкила и галогеналкила;

каждый из фрагментов R^1b и R^3b в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;

R^2b в каждом случае независимо является алкилом или галогеналкилом; и

каждый из фрагментов R^4b и R^5b в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

G² в каждом случае представляет собой арил, гетероарил, гетероцикл или циклоалкил, где каждый фрагмент G² независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, оксо, -NO₂, -OR^1b, -OC(O)R^1b, -OC(O)N(R^b)(R^3b), -SR^1b, -S(O)₂R^2b, -S(O)₂N(R^b)(R^3b), -C(O)R^1b, -C(O)OR^1b, -C(O)N(R^b)(R^3b), -N(R^b)(R^3b), -N(R^a)C(O)R^1b, -N(R^a)C(O)O(R^1b), -N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-NO₂, -(CR^4bR^5b)_m-OR^1b, -(CR^4bR^5b)_m-OC(O)R^1b, -(CR^4bR^5b)_m-OC(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-SR^1b, -(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂R^2b, -(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-C(O)R^1b, -(CR^4bR^5b)_m-C(O)OR^1b, -(CR^4bR^5b)_m-C(O)N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^b)(R^3b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)R^1b, -(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)O(R^1b), -(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b), цианоалкила и галогеналкила;

или их фармацевтически приемлемым солям, амидам, сложным эфирам или пролекарствам.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения по настоящему изобретению. Эти композиции могут вводиться согласно способу по настоящему изобретению, как правило, в качестве составной части терапевтической схемы лечения или профилактики состояний и расстройств, связанных с активностью NNR и, более конкретно, активностью α7 NNR, активностью α4β2 NNR или активностью как α7 NNR, так и активностью α4β2 NNR.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу модулирования активности α7 NNR, активности α4β2 NNR или активности как α7 NNR, так и α4β2 NNR. Этот способ применим для лечения, профилактики или как для лечения, так и для профилактики состояний и расстройств у млекопитающих, связанных с активностью α7 NNR, активностью α4β2 NNR или активностью как α7 NNR, так и α4β2 NNR. Более конкретно этот способ применим к состояниям и расстройствам, выбранным из синдрома дефицита внимания, ADHD, AD, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, шизофрении, когнитивных расстройств при шизофрении (CDS), незначительного ухудшения когнитивных способностей, возрастного ухудшения памяти (AAMI), старческой деменции, деменции при СПИДе, болезни Пика, деменции, связанной с тельцами Леви, деменции, связанной с синдромом Дауна, бокового амиотрофического склероза, болезни Хантингтона, снижения функций ЦНС, связанного с травматическим повреждением мозга, острой боли, хронической боли, невропатической боли, ноцицептивной боли, аллодинии, воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, постгерпетической невралгии, невропатий, невралгии, диабетической невропатии, невропатии, связанной с ВИЧ, поражения нервов, боли при ревматоидном артрите, боли при остеоартрите, ожогов, боли в спине, глазной боли, висцеральной боли, боли при раке, зубной боли, головной боли, мигрени, туннельного синдрома запястья, фибромиалгии, неврита, ишиаса, гиперчувствительности органов таза, боли в области таза, послеоперационной боли, боли после инсульта, менструальной боли, отказа от курения, ишемии, сепсиса, заживления ран, и других осложнений, связанных с диабетом, в числе прочих видов системной и нейромодулирующей активности.

Настоящее изобретение относится к способам и композициям, предназначенным для индуцирования, стимулирования или другого содействия облегчению боли. В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения боли, в т.ч. ноцицептивной и/или невропатической боли у млекопитающих и, в частности, у людей, включающим: (i) введение лиганда никотинового рецептора ацетилхолина; и (ii) введение млекопитающему аллостерического модулятора никотинового рецептора ацетилхолина подтипа α4β2 в количестве, эффективном для лечения боли. Более конкретно, способ по настоящему изобретению относится к лечению боли при остеоартрите путем введения субъекту, которому необходимо лечение, терапевтически эффективного количества аллостерического модулятора никотинового рецептора ацетилхолина подтипа α4β2 или его соли в комбинации с лигандом никотинового рецептора ацетилхолина или его солью.

Далее по тексту заявки описаны соединения по настоящему изобретению, композиции, включающие эти соединения, способы применения этих соединений и способы получения этих соединений, а также интермедиаты, которые образуются в этих способах.

Подробное описание изобретения

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, включающей соединение описанной выше формулы (I), наряду с как минимум одним фармацевтически приемлемым носителем.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способам профилактики и лечения таких болезненных состояний, как синдром дефицита внимания, ADHD, AD, болезнь Паркинсона, синдром Туретта, шизофрения, когнитивные расстройства при шизофрении (CDS), незначительное ухудшение когнитивных способностей, возрастное ухудшение памяти (AAMI), старческая деменция, деменция при СПИДе, болезнь Пика, деменция, связанная с тельцами Леви, деменция, связанная с синдромом Дауна, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, снижение функций ЦНС, связанное с травматическим повреждением мозга, острая боль, хроническая боль, невропатическая боль, ноцицептивная боль, аллодиния, воспалительная боль, воспалительная гипералгезия, постгерпетическая невралгия, невропатии, невралгия, диабетическая невропатия, невропатия, связанная с ВИЧ, поражения нервов, боль при ревматоидном артрите, боль при остеоартрите, ожоги, боль в спине, глазная боль, висцеральная боль, боль при раке, зубная боль, головная боль, мигрень, туннельный синдром запястья, фибромиалгия, неврит, ишиас, гиперчувствительность органов таза, боль в области таза, послеоперационная боль, боль после инсульта, менструальная боль, отказ от курения, ишемия, сепсис, заживление ран и другие осложнения, связанные с диабетом, в числе других видов системной и нейромодулирующей активности, с применением соединений описанной выше формулы (I).

В следующем аспекте, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения таких болезненных состояний, как синдром дефицита внимания, ADHD, AD, болезнь Паркинсона, синдром Туретта, шизофрения, когнитивные расстройства при шизофрении (CDS), незначительное ухудшение когнитивных способностей, возрастное ухудшение памяти (AAMI), старческая деменция, деменция при СПИДе, болезнь Пика, деменция, связанная с тельцами Леви, деменция, связанная с синдромом Дауна, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, снижение функций ЦНС, связанное с травматическим повреждением мозга, острая боль, хроническая боль, невропатическая боль, ноцицептивная боль, аллодиния, воспалительная боль, воспалительная гипералгезия, постгерпетическая невралгия, невропатии, невралгия, диабетическая невропатия, невропатия, связанная с ВИЧ, поражения нервов, боль при ревматоидном артрите, боль при остеоартрите, ожоги, боль в спине, глазная боль, висцеральная боль, боль при раке, зубная боль, головная боль, мигрень, туннельный синдром запястья, фибромиалгия, неврит, ишиас, гиперчувствительность органов таза, боль в области таза, послеоперационная боль, боль после инсульта, менструальная боль, отказ от курения, ишемия, сепсис, заживление ран и другие осложнения, связанные с диабетом, в числе других видов системной и нейромодулирующей активности, описанных выше, самого по себе или в комбинации с как минимум одним фармацевтически приемлемым носителем.

В различных вариантах осуществления, в настоящем изобретении присутствует как минимум один переменный фрагмент, который более одного раза встречается в каком-либо заместителе или соединении по настоящему изобретению или любой другой формуле настоящей заявки. Определение для такого переменного фрагмента при каждом его появлении является независимым от его же определения в других случаях. Далее, комбинации заместителей являются разрешенными только если эти комбинации приводят к устойчивым соединениям. Устойчивыми соединениями являются те соединения, которые можно выделить из реакционной смеси.

Хотя символ «звездочка», как правило, применяется для обозначения того, что точная комбинация субъединиц в рецепторе является неопределенной, например, α3β4* означает рецептор, который содержит белки α3 и β4 в комбинации с другими субъединицами, имеется в виду, что термин α7 в настоящей заявке охватывает рецепторы, в которых точная комбинация субъединиц является как определенной, так и не определенной. Например, в настоящей заявке термин α7 включает гомомерные рецепторы (α7)₅ и рецепторы α7*, что обозначает nAChR, содержащие как минимум одну субъединицу α7.

a. Определения

В настоящем описании и приложенной формуле изобретения, если не указано иное, перечисленные ниже термины имеют указанные значения.

Термин «алкенил» в настоящем описании означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую как минимум одну двойную углерод-углеродную связь. Характерные примеры алкенилов включают, не ограничиваясь этим, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин «алкенилен» означает двухвалентную группу, образованную из углеводорода с линейной или разветвленной цепью, включающую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую как минимум одну двойную связь. Характерные примеры алкениленов включают, не ограничиваясь перечисленным, фрагменты -CH=CH-, -CH=CH₂CH₂- и -CH=C(CH₃)CH₂-.

Термин «алкокси» в настоящем описании означает алкильную группу, соответствующую данному в заявке определению, присоединенную к остальной части молекулы через атом кислорода. Типовые примеры алкоксигрупп включают, не ограничиваясь указанными, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

Термин «алкил» в настоящем описании означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, включающую от 1 до 10 атомов углерода. Термин «низший алкил» или «C_1-6 алкил» означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода. Термин «C_1-3 алкил» означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, включающей от 1 до 3 атомов углерода. Типовые примеры алкилов включают, не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин «алкилен» относится к двухвалентной группе, образованной углеводородом с линейной или разветвленной цепью, включающей от 1 до 10 атомов углерода. Характерные примеры алкиленовых групп включают, не ограничиваясь этим, -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Термин «алкинил» в настоящем описании означает углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую как минимум одну тройную углерод-углеродную связь. Характерные примеры алкинилов включают, не ограничиваясь этим, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин «арил» в настоящем описании означает фенил или бициклический арил. Бициклический арил представляет собой нафтил или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом. Характерные примеры арильных групп включают, не ограничиваясь этим, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и тетрагидронафталинил. Бициклический арил присоединен к остальной части молекулы через любой атом углерода, входящий в бициклическую систему. Арильные группы в настоящем изобретении могут быть незамещенными или замещенными.

Термин «арилалкил» в настоящем описании означает арильную группу, соответствующую данному в заявке определению, присоединенную к остальной части молекулы через алкиленовую группу, также соответствующую данному в заявке определению. Характерные примеры арилалкилов включают, не ограничиваясь этим, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил.

Термин «циано» в настоящей заявке относится к группе -CN.

Термин «цианоалкил» в настоящей заявке означает цианогруппу, соответствующую данному определению, присоединенную к остальной части молекулы через алкиленовую группу, также соответствующую данному в заявке определению. Типовые примеры цианоалкилов включают, не ограничиваясь указанными, цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил.

Термин «циклоалкенил» в настоящей заявке означает моноциклическую или бициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода и содержащую как минимум одну двойную углерод-углеродную связь. Типовые примеры моноциклических систем включают, не ограничиваясь перечисленными, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 3-циклопентен-1-ил. Примерами бициклических систем являются моноциклические циклоалкенилы, которые конденсированы с другим моноциклическим циклоалкилом, соответствующим данному в заявке определению, моноциклическим арилом, соответствующим данному в заявке определению, моноциклическим гетероциклом, соответствующим данному в заявке определению, или моноциклическим гетероарилом, соответствующим данному в заявке определению. Эти бициклические системы по настоящему изобретению должны быть присоединены к остальной части молекулы через доступный атом углерода циклоалкенильного фрагмента. Характерные примеры бициклических систем включают, не ограничиваясь указанными, 4,5-дигидробензо[1,2,5]оксадиазол, 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1H-инденил, 1,2,3,4,5,6-гексагидропенталенил, 1,2,3,4,4a,5,6,8a-октагидропенталенил.

Термины «циклоалкил» или «циклоалкан» в настоящем описании означают моноциклический, бициклический или трициклический циклоалкил. Моноциклический циклоалкил означает карбоциклическую систему, включающую три-восемь атомов углерода, ни одного гетероатома и ни одной двойной связи. Примеры моноциклических систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклический циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или мостиковую моноциклическую систему, в которой два не находящихся рядом атома углерода цикла связаны алкиленовым мостиком, содержащим один, два, три или четыре атома углерода. Типовые примеры бициклических систем включают, не ограничиваясь этим, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан. Примерами трициклических циклоалкилов являются бициклические циклоалкилы, конденсированные с моноциклическими циклоалкилами, или бициклические циклоалкилы, в которых два не находящихся рядом атома углерода циклической системы связаны алкиленовым мостиком, состоящим из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода. Типовые примеры трициклических систем включают, не ограничиваясь этим, трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.1^3,7]декан (адамантан). Моноциклические, бициклические и трициклические циклоалкилы могут быть незамещенными или замещенными и присоединены к остальной части молекулы через любой из атомов циклической системы, способный иметь заместители.

Термин «гало» или «галоген» в настоящем описании означает Cl, Br, I или F.

Термин «галогеналкокси» в настоящем описании означает как минимум один галоген, соответствующий данному определению, присоединенный к остальной части молекулы через алкоксигруппу, также соответствующую данному определению. Характерные примеры галогеналкоксигрупп включают, не ограничиваясь этим, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.

Термин «галогеналкил» в настоящем описании означает алкильную группу, соответствующую данному в описании определению, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода замещены галогеном. Типовые примеры галогеналкила включают, не ограничиваясь этим, хлорметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил и трифторпропил, например, 3,3,3-трифторпропил.

Термин «гетероарил» в настоящем описании означает моноциклический гетероарил, бициклический гетероарил или трициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил является пяти- или шестичленным циклом. Пятичленный цикл содержит две двойных связи. Пятичленный цикл может содержать один гетероатом, выбранный из O или S; или один, два, три или четыре атома азота и необязательно один атом кислорода или серы. Шестичленный цикл содержит три двойных связи и один, два, три или четыре атома азота. Типовые примеры моноциклического гетероарила включают, не ограничиваясь этим, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил, тиазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероциклом. Типовые примеры бициклических гетероарильных групп включают, не ограничиваясь этим, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, 6,7-дигидро-1,3-бензотиазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридоимидазолил, хинолинил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, тиено[2,3-c]пиридин-5-ил, тиено[2,3-b]пиридин-5-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил. Трициклический гетероарил состоит из бициклического гетероарила, конденсированного с фенилом, бициклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим циклоалкилом, или бициклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим циклоалкенилом, или бициклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом, или бициклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероциклом. Характерные примеры трициклических гетероарильных групп включают, не ограничиваясь перечисленным, дибензо[b,d]тиофенил, 9H-карбазолил и фенантридин. Циклические атомы азота и серы моноциклических, бициклических и трициклических гетероарильных групп по настоящему изобретению могут быть окисленными. Типовые примеры окисленных моноциклических, бициклических и трициклических гетероарильных групп включают, не ограничиваясь этим, пиридин 1-оксид, изохинолин 2-оксид и дибензо[b,d]тиофен 5,5-диоксид, соответственно. Моноциклические, бициклические и трициклические гетероарильные группы в настоящем изобретении могут являться замещенными или незамещенными, и они связаны с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, входящий в циклическую систему.

Термин «гетероарилалкил» в настоящем описании означает гетероарильную группу, присоединенную к остальной части молекулы через алкильную группу, определение которой приведено в описании.

Термин «гетероцикл» или «гетероциклический» в настоящем описании означает моноциклический гетероцикл, бициклический гетероцикл или трициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленный цикл, содержащий, как минимум, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Трех- или четырехчленный цикл не содержит или содержит одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Пятичленный цикл не содержит или содержит одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Шестичленный цикл не содержит, содержит одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Семи- или восьмичленный цикл не содержит, содержит одну, две или три двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Типовые примеры моноциклических гетероциклов включают, не ограничиваясь этим, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, из