Средства на основе константной области иммуноглобулина связывающие fc-рецептор

Средства на основе константной области иммуноглобулина связывающие fc-рецептор

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение в целом относится к области иммунологии, воспалительных заболеваний и онкоиммунологии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к биологически активным биомиметическим молекулам, содержащим Fc-домены иммуноглобулина, к композициям, содержащим такие биомиметики, а также к способам использования таких биомиметиков.

[0002] Изобретение также относится к лечению и профилактике патологических состояний, опосредованных клетками, происходящими из моноцитов, и, более конкретно, к применению стабилизированных функциональных частей Fc-фрагментов IgG при таком лечении и профилактике.

Уровень техники

[0003] Препараты иммуноглобулина из плазмы человека используют с начала 1950-ых для лечения заболеваний, связанных с иммунодефицитом, а позже и более широко для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

[0004] Первоначально препараты иммуноглобулина вводили путем внутримышечной инъекции. Позже использовали иммуноглобулин для внутривенного введения (IVIG), который, как первоначально было показано, являлся эффективным при лечении аутоиммунного заболевания - идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) (Imbach P, Barandun S, d'Apuzzo V, et al: High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981 Jun 6; 1(8232): 1228-31). IVIG человека (обозначенный в настоящей заявке как "hIVIG") представляет собой препарат на основе стерильного, очищенного иммуноглобулина G (IgG), полученного из смешанной плазмы человека, который обычно содержит более чем 95% немодифицированного IgG, с небольшим и переменным количеством иммуноглобулина A (IgA) или иммуноглобулина М (IgM) (см., например, Rutter A, Luger TA: High-dose intravenous immunoglobulins: an approach to treat severe immune-mediated and autoimmune diseases of the skin. J. Am. Acad. Dermatol. 2001 Jun; 44(6):1010-24). На сегодняшний день единственным наиболее распространенным клиническим применением hIVIG является лечение ИТП.

[0005] Несмотря на то, что лечение hIVIG являлось клинически эффективным, у препаратов на основе hIVIG имеется ряд недостатков, к которым относилась вероятность недостаточной стерильности, наличие примесей, недостаточную доступность, а также разброс характеристик препаратов от партии к партии. В частности, в препаратах hIVIG может значительно изменяться содержание иммуноглобулина A (IgA), что может представлять опасность, поскольку IgA вызывает аллергические и анафилактические реакции у реципиентов с дефицитом IgA.

[0006] Ввиду негативных свойств hIVIG существует потребность в улучшенных способах лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

[0007] Кроме того, клетки, происходящие из моноцитов, опосредуют многочисленные патологические состояния различных типов. Простое терапевтическое и/или профилактическое средство, предназначенное для применения во многих, если не во всех, таких состояниях было бы бесценным.

Сущность изобретения

[0008] Иммунорегуляторные свойства IVIG обусловлены Fc-доменом молекул IgG. Например, в мышиных моделях ИТП немодифицированный IVIG, как и один Fc-фрагмент, демонстрирует терапевтическую эффективность в восстановлении количества тромбоцитов, тогда как выделеннные Fab-фрагменты IVIG не являются терапевтически эффективными (Samuelsson, A., Towers, T. L. & Ravetch, J.V. Anti-inflammatory Activity of IVIG Mediated Through the Inhibitory Fc Receptor. Science 291, 484-486 (2001)). Более того, Fc, а не Fab-фрагменты IVIG также являются терапевтически эффективными при лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры как у детей, так и у взрослых (Follea, G. et al. Intravenous plasmin-treated gammaglobulin therapy in idiopathic thrombocytopenic purpura. Nouv Rev Fr Hematol 27, 5-10 (1985); Solal-Celigny, P., Bernard, J., Herrera, A. & Biovin, P. Treatment of adult autoimmune thrombocytopenic purpura with high-dose intravenous plasmin-cleaved gammaglobulins. Scand J Haematol 31, 39-44 (1983); Debre, M. & Bonnet, M.-C. Infusion of Gcgamma fragments for treatment of children with acute immune thrombocytopenic purpura. Lancet 342, 945-49 (1993); Burdach, S.E., Evers, K. & Geurson, R. Treatment of acute idiopathic thrombocytopenic purpura of childhood with intravenous immunoglobulin G: Comparative efficacy of 7S and 5S preparations. J Pediatr 109, 770-775 (1986)).

[0009] Терапевтический эффект IVIG первоначально опосредуется Fc-гамма-рецептором (FcγR) и основан на перекрестном взаимодействии с дендритными клетками (DC) и макрофагами, что обуславливает их долговременный толерогенный эффект. FcγRIIIa играет важную роль в фазе инициации, а FcγRIIb участвует в эффекторной фазе в моделях ИТП на мышах (Samuelsson, A., Towers, T.L. & Ravetch, J.V. Anti-inflammatory Activity of IVIG Mediated Through the Inhibitory Fc Receptor. Science 291, 484-486 (2001); Siragam, V. et al. Intravenous immunoglobulin ameliorates ITP via activating Fc[gamma] receptors on dendritic cells. Nat Med 12, 688 (2006)). Аналогично, исследования на людях показали, что антитела против Fcγ-рецептора эффективны при лечении резистентной формы ИТП (Clarkson, S. et al. Treatment of refractory immune thrombocytopenic purpura with an anti-Fc gamma-receptor antibody. N Engl J Med 314, 1236-1239 (1986)). Важно то, что долговременные толерогенные эффекты обусловлены межклеточными взаимодействиями, как и адаптивный перенос IVIG-обработанных DC эффективен при лечении в моделях ИТП на мышах (Siragam, V. et al. Intravenous immunoglobulin ameliorates ITP via activating Fc[gamma] receptors on dendritic cells. Nat Med 12, 688 (2006)).

[0010] Иммунномодуляторные эффекты IVIG требуют агрегации FcγR. Агрегацию FcγR вызывают димеры IgG, присутствующие в IVIG (5-15% от общего IVIG) (Bleeker, W.K. et al. Vasoactive side effects of intravenous immunoglobulin preparations in a rat model and their treatment with recombinant platelet-activating factor acetylhydrolase. Blood 95, 1856-1861 (2000)). Например, в модели ИТП на мышах обработка IVIG с высоким содержанием "димеров" (димеров полноразмерных молекул иммуноглобулина) приводила к повышению количества тромбоцитов, тогда как "мономеры" IVIG (полноразмерные молекулы иммуноглобулина) не были эффективны (Teeling, J.L. et al. Therapeutic efficacy of intravenous immunoglobulin preparations depends on the immunoglobulin G dimers: studies in experimental immune thrombocytopenia. Blood 98, 1095-1099 (2001)). Кроме того, несмотря на то, что фракционирование на ионообменной смоле и полиэтиленгликоле широко используют при получении IVIG для удаления агрегатов IgG, клиническая эффективность IVIG коррелирует с присутствием димеров в сыворотках пациента (Augener, W., Friedman, B. & Brittinger, G. Are aggregates of IgG the effective part of high-dose immunoglobulin therapy in adult idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)? Blut 50, 249-252 (1985)). Важно то, что процентное содержание димеров также коррелирует с вазоактивными побочными эффектами, которые поддаются терапии с применением ацетилгидролазы (Bleeker, W.K. et al. Vasoactive side effects of intravenous immunoglobulin preparations in a rat model and their treatment with recombinant platelet-activating factor acetylhydrolase. Blood 95, 1856-1861 (2000)).

[0011] Настоящее изобретение относится к биологически активным биомиметическим молекулам, к содержащим их композициям, а также к способам их применения. Указанные биомиметики находят широкое применение для лечения иммунологических и воспалительных заболеваний, включая, помимо прочих, аутоиммунные заболевания, а также в качестве биоиммунотерапевтических средств для лечения злокачественной опухоли. Кроме того, некоторые из указанных биомиметиков также находят применение в качестве реагентов, предназначенных, например, для применения в иммунологическом анализе, осуществляющем проверку функции иммуноцитов, а также при диагностике заболевания. Кроме того, биомиметики и композиции по настоящему изобретению обладают преимуществом, которое состоит в преодолении вышеуказанных ограничений hIVIG. Изобретение также относится к лечению и профилактике патологических состояний, опосредованных клетками, происходящими из моноцитов, и, более конкретно, к применению стабилизированных функциональных частей Fc-фрагментов IgG при таком лечении и профилактике.

[0012] В первом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на выделенные последовательные страдомеры, содержащие два или более соединенных мономеров страдомера, где каждый из мономеров страдомера включает два или более мономера Fc-домена, где соединение двух или более мономеров страдомера приводит к формированию двух или более Fc-доменов, и где последовательный страдомер специфично связывается с первым Fcγ-рецептором через первый из двух или более Fc-доменов и со вторым Fcγ-рецептором через второй из двух или более Fc-доменов. В предпочтительном варианте осуществления два или более мономеров страдомера связаны через ковалентную связь, дисульфидную связь или посредством химического поперечного сшивания.

[0013] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения выделенные последовательные страдомеры состоят из двух соединенных мономеров страдомера. В другом предпочтительном варианте осуществления выделенные последовательные страдомеры состоят из двух соединенных мономеров страдомера, где оба мономера страдомера включают два мономера Fc-домена и где соединение двух мономеров страдомера приводит к формированию двух Fc-доменов. В первом конкретном примере данных вариантов осуществления, направленном на выделенные последовательные страдомеры, по меньшей мере один из двух Fc-доменов включает шарнирную область IgG и CH2 домен IgG. Во втором конкретном примере каждый из двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG и CH2 домен IgG. В третьем конкретном примере по меньшей мере один из двух Fc-доменов включает шарнирную область IgG, CH2 домен IgG и CH3 домен IgG. В четвертом конкретном примере каждый из двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG, CH2 домен IgG и CH3 домен IgG. В пятом конкретном примере по меньшей мере один из двух Fc-доменов включает шарнирную область IgG1 или шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG1 или CH2 домен IgG3, а также CH3 домен IgG1 или CH3 домен IgG3. В шестом конкретном примере по меньшей мере один из двух Fc-доменов включает шарнирную область IgG1 или шарнирную область IgG3, а также CH2 домен IgG1 или CH2 домен IgG3. В седьмом конкретном примере каждый из двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG1 или шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG1 или CH2 домен IgG3, а также CH3 домен IgG1 или CH3 домен IgG3. В восьмом конкретном примере каждый из двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG1, CH2 домен IgG1 и CH3 домен IgG1. В девятом конкретном примере каждый из двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG3 и CH3 домен IgG3. В десятом конкретном примере каждый из двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG1, CH2 домен IgG1 и CH3 домен IgG3.

[0014] Также в указанном первом варианте осуществления каждый из двух или более Fc-доменов относятся к одному классу Fc иммуноглобулина, причем класс Fc иммуноглобулина выбран из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Альтернативно каждый из двух или более Fc-доменов относятся к различным классам Fc иммуноглобулина, причем указанный класс Fc иммуноглобулина выбран из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.

[0015] Кроме того, в указанном первом варианте осуществления первый и второй Fc-γ рецепторы независимо представляют собой Fc-γ рецептор I, Fc-γ рецептор II, Fc-γ рецептор III или Fc-γ рецептор IV. Предпочтительно и первый, и второй Fc-γ рецепторы являются Fc-γ рецептором IIIa.

[0016] Во втором варианте осуществления настоящее изобретение направлено на выделенные последовательные страдомеры, включающие два соединенных мономера страдомера, где каждый из мономеров страдомера включает два мономера Fc-домена, где соединение двух мономеров страдомера приводит к формированию двух Fc-доменов, где каждый из указанных двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG, CH2 домен IgG и CH3 домен IgG, и где последовательный страдомер специфично связывается с первым Fc-γ рецептором через первый из двух Fc-доменов и со вторым Fc-γ рецептором через второй из двух Fc-доменов. В предпочтительном варианте осуществления два или более мономера страдомера соединены через ковалентную связь, дисульфидную связь или посредством химического поперечного сшивания.

[0017] В первом конкретном примере указанного второго варианта осуществления каждый из двух Fc-доменов относится к одному классу Fc иммуноглобулина, причем класс Fc иммуноглобулина выбран из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Во втором конкретном примере каждый из двух Fc-доменов относится к различным классам Fc иммуноглобулина, причем указанный класс Fc иммуноглобулина выбран из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. В третьем конкретном примере по меньшей мере один из Fc-доменов включает шарнирную область IgG и CH2 домен IgG. В четвертом конкретном примере каждый из Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG и CH2 домен IgG. В пятом конкретном примере по меньшей мере один из Fc-доменов включает шарнирную область IgG, CH2 домен IgG и CH3 домен IgG. В шестом конкретном примере каждый из Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG, CH2 домен IgG и CH3 домен IgG. В седьмом конкретном примере по меньшей мере один из Fc-доменов включает шарнирную область IgG1 или шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG1 или CH2 домен IgG3, а также CH3 домен IgG1 или CH3 домен IgG3. В восьмом конкретном примере каждый из Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG1 или шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG1 или CH2 домен IgG3, а также CH3 домен IgG1 или CH3 домен IgG3. В девятом конкретном примере каждый из Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG1, CH2 домен IgG1 и CH3 домен IgG1. В десятом конкретном примере каждый из Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG3 и CH3 домен IgG3. В одиннадцатом конкретном примере каждый из Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG1, CH2 домен IgG1 и CH3 домен IgG3.

[0018] В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к выделенным последовательным страдомерам, дополнительно включающим Fab-домен, где каждый из мономеров страдомера включает тяжелую цепь Fab-фрагмента и два мономера Fc-домена, где тяжелая цепь Fab-фрагмента расположена на N-конце или С-конце двух мономеров Fc-домена, где легкая цепь Fab-фрагмента независимо связана с каждой тяжелой цепью Fab-фрагмента, и где Fab-домен обладает антигенсвязывающей активностью. В предпочтительном варианте осуществления каждый из мономеров страдомера дополнительно включает мономер шарнирной области иммуноглобулина, и где мономер шарнирной области иммуноглобулина расположен между тяжелой цепью Fab-фрагмента и двумя мономерами Fc-домена.

[0019] В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на кор-страдомеры, включающие кор-группу, связанную с двумя или более кор-страдомерными единицами, где каждая из двух или более кор-страдомерных единиц включает по меньшей мере один Fc-домен и где каждая из кор-страдомерных единиц независимо выбрана из группы, состоящей из:

(a) Fc-фрагмента, где указанный Fc-фрагмент включает два соединенных мономера Fc-фрагмента, где каждый из указанных мономеров Fc-фрагмента включает мономер Fc-домена и где соединение двух мономеров Fc-фрагмента приводит к формированию Fc-домена,

(b) неполного Fc-фрагмента, где указанный неполный Fc-фрагмент включает два соединенных неполных мономера Fc-фрагмента, где каждый указанный неполный мономер Fc-фрагмента включает мономер Fc-домена и где соединение двух неполных мономеров Fc-фрагмента приводит к формированию Fc-домена,

(c) Fc-домена, где указанный Fc-домен включает два соединенных мономера Fc-домена и где соединение двух мономеров Fc-домена приводит к формированию Fc-домена,

(d) последовательного страдомера, где указанный последовательный страдомер включает два или более соединенных мономеров страдомера, где каждый из указанных мономеров страдомера включает два или более мономеров Fc-домена и где соединение двух или более мономеров страдомера приводит к формированию двух или более Fc-доменов, и

(e) кластерного страдомера, где указанный кластерный страдомер включает два или более мультимеризованных кластерных страдомерных единиц, где каждая указанная кластерная страдомерная единица включает мультимеризирующую область и по меньшей мере один Fc-домен, где каждая указанная кластерная страдомерная единица включает два соединенных мономера кластерной страдомерной единицы, где каждый указанный мономер кластерной страдомерной единицы включает мономер мультимеризирующей области и по меньшей мере один мономер Fc-домена, где соединение двух мономеров кластерной страдомерной единицы приводит к формированию мультимеризирующей области и по меньшей мере одного Fc-домена, и где мультимеризирующие области двух или более кластерных страдомерных единиц мультимеризованы с формированием кластерного страдомера, и

где кор-страдомер специфично связывается с первым Fc-γ рецептором через первую из двух или более кор-страдомерных единиц и со вторым Fc-γ рецептором через вторую из двух или более кор-страдомерных единиц.

[0020] Предпочтительно в указанном четвертом варианте осуществления кор-группа выбрана из группы, состоящей из J-цепи иммуноглобулина, альбумина, липосомы, частицы, пептида и полиэтиленгликоля.

[0021] В предпочтительных вариантах осуществления, относящихся к кор-страдомерам, каждая из двух или более кор-страдомерных единиц независимо является Fc-фрагментом. В альтернативном варианте каждая из двух или более кор-страдомерных единиц независимо является последовательным страдомером.

[0022] В другом предпочтительном варианте осуществления, направленном на кор-страдомеры, кор-страдомер включает две кор-страдомерных единицы, где каждая из двух кор-страдомерных единиц независимо является последовательным страдомером, где последовательный страдомер включает два соединенных мономера страдомера, где оба из указанных мономеров страдомера включают два мономера Fc-домена, и где соединение двух мономеров страдомера приводит к формированию двух Fc-доменов. В первом конкретном примере указанного варианта осуществления по меньшей мере один из Fc-доменов двух или более кор-страдомерных единиц включает шарнирную область IgG1 или шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG1 или CH2 домен IgG3, а также CH3 домен IgG1 или CH3 домен IgG3. Во втором конкретном примере по меньшей мере один из Fc-доменов двух или более кор-страдомерных единиц включает шарнирную область IgG1 или шарнирную область IgG3, а также CH2 домен IgG1. В третьем конкретном примере каждый из Fc-доменов двух или более кор-страдомерных единиц независимо включает шарнирную область IgG1, CH2 домен IgG1 и CH3 домен IgG1. В четвертом конкретном примере по меньшей мере один из Fc-доменов двух или более кор-страдомерных единиц включает шарнирную область IgG и CH2 домен IgG. В пятом конкретном примере каждый из Fc-доменов двух или более кор-страдомерных единиц независимо включает шарнирную область IgG и CH2 домен IgG. В шестом конкретном примере каждый из Fc-доменов двух или более кор-страдомерных единиц независимо включает шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG3 и CH3 домен IgG3. В седьмом конкретном примере каждый из Fc-доменов двух или более кор-страдомерных единиц независимо включает шарнирную область IgG1, CH2 домен IgG1 и CH3 домен IgG3.

[0023] В указанном варианте осуществления и первый, и второй Fc-γ рецептор независимо представляет собой Fc-γ рецептор I, Fc-γ рецептор II, Fc-γ рецептор III или Fc-γ рецептор IV. Предпочтительно, и первый, и второй Fc-γ рецептор является Fc-γ рецептором IIIa.

[0024] В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кластерным страдомерам, включающим две или более мультимеризованные кластерные страдомерные единицы, где каждая кластерная страдомерная единица включает мультимеризирующую область и по меньшей мере один Fc-домен, где каждая кластерная страдомерная единица включает два соединенных мономера кластерной страдомерной единицы, где каждый мономер кластерной страдомерной единицы включает мономер мультимеризирующей области и по меньшей мере один мономер Fc-домена, где соединение двух мономеров кластерной страдомерной единицы приводит к формированию мультимеризирующей области и по меньшей мере одного Fc-домена, где мультимеризирующие области двух или более кластернных страдомерных единиц мультимеризованы с формированием кластерного страдомера, и где кластерный страдомер специфично связывается с первым Fc-γ рецептором через первый Fc-домен и со вторым Fc-γ рецептором через второй Fc-домен.

[0025] В предпочтительных вариантах осуществления мультимеризирующая область выбрана из группы, состоящей из шарнирной области IgG2, CH2 домена IgE, лейциновой, изолейциновой “молнии” и цинкового пальца.

[0026] В другом предпочтительном варианте осуществления кластерные страдомеры включают две, три, четыре или пять мультимеризованных кластерных страдомерных единиц.

[0027] В первом конкретном примере указанного пятого варианта осуществления по меньшей мере один из Fc-доменов включает шарнирную область IgG1 или шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG1 или CH2 домен IgG3, а также CH3 домен IgG1 или CH3 домен IgG3. Во втором конкретном примере каждый из Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG1, CH2 домен IgG1 и CH3 домен IgG1. В третьем конкретном примере по меньшей мере один из Fc-доменов включает шарнирную область IgG и CH2 домен IgG. В четвертом конкретном примере каждый из Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG и CH2 домен IgG. В пятом конкретном примере каждый из Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG3 и CH3 домен IgG3. В шестом конкретном примере каждый из Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG1, CH2 домен IgG1 и CH3 домен IgG3. В седьмом конкретном примере каждый из Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG, CH2 домен IgG и CH3 домен IgG. В восьмом конкретном примере по меньшей мере одна из кластерных страдомерных единиц включает два или более Fc-домена. В девятом конкретном примере каждая кластерная страдомерная единица включает два или более Fc-домена.

[0028] В указанном варианте осуществления и первый, и второй Fc-γ рецептор независимо представляет собой Fc-γ рецептор I, Fc-γ рецептор II, Fc-γ рецептор III или Fc-γ рецептор IV. Предпочтительно и первый, и второй Fc-γ рецептор являются Fc-γ рецептором IIIa.

[0029] В шестом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на страдотела, включающие два или более соединенных мономеров страдомера и Fab-домен, где каждый из мономеров страдомера включает тяжелую цепь Fab-фрагмента и два или более мономеров Fc-домена, где тяжелая цепь Fab-фрагмента расположена на N-конце или C-конце двух или более мономеров Fc-домена, где соединение двух или более мономеров страдомера приводит к формированию двух или более Fc-доменов, где легкая цепь Fab-фрагмента независимо соединена с тяжелой цепью Fab-фрагмента каждого мономера страдомера, где Fab-домен обладает антигенсвязывающей активностью и где страдотело специфично связывается с первым Fc-γ рецептором через первый из двух или более Fc-доменов и со вторым Fc-γ рецептором через второй из двух или более Fc-доменов.

[0030] В предпочтительных вариантах осуществления два или более мономера страдомера связаны через ковалентную связь, дисульфидную связь или посредством химического поперечного сшивания.

[0031] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из указанных мономеров страдомера в страдотелах дополнительно включает мономер шарнирной области иммуноглобулина, и где мономер шарнирной области иммуноглобулина расположен между тяжелой цепью Fab-фрагмента и двумя мономерами Fc-домена.

[0032] В конкретном варианте осуществления страдотело включает два соединенных мономера страдомера, где каждый из указанных мономеров страдомера включает тяжелую цепь Fab-фрагмента и два мономера Fc-домена, и где соединение двух мономеров страдомера приводит к формированию двух Fc-доменов. В первом конкретном примере указанного варианта осуществления по меньшей мере один из двух Fc-доменов включает шарнирную область IgG, CH2 домен IgG и CH3 домен IgG. Во втором конкретном примере каждый из двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG, CH2 домен IgG и CH3 домен IgG. В третьем конкретном примере по меньшей мере один из двух Fc-доменов включает шарнирную область IgG и CH3 домен IgG. В четвертом конкретном примере каждый из двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG и CH3 домен IgG. В пятом конкретном примере по меньшей мере один из двух Fc-доменов включает шарнирную область IgG1 или шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG1 или CH2 домен IgG3, а также CH3 домен IgG1 или CH3 домен IgG3. В шестом конкретном примере каждый из двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG1 или шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG1 или CH2 домен IgG3, а также CH3 домен IgG1 или CH3 домен IgG3. В седьмом конкретном примере каждый из двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG1, CH2 домен IgG1 и CH3 домен IgG1. В восьмом конкретном примере каждый из двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG3, CH2 домен IgG3 и CH3 домен IgG3. В девятом конкретном примере каждый из двух Fc-доменов независимо включает шарнирную область IgG1, CH2 домен IgG1 и CH3 домен IgG3. В десятом конкретном примере по меньшей мере один из двух Fc-доменов включает шарнирную область IgG1 или шарнирную область IgG3, а также CH2 домен IgG1 или CH2 домен IgG3. В одиннадцатом конкретном примере по меньшей мере один из двух Fc-доменов включает шарнирную область IgG1 или шарнирную область IgG3, а также CH2 домен IgG1.

[0033] В указанном варианте осуществления и первый, и второй Fc-γ рецепторы независимо представляет собой Fc-γ рецептор I, Fc-γ рецептор II, Fc-γ рецептор III или Fc-γ рецептор IV. Предпочтительно и первый, и второй Fc-γ рецептор являются Fc-γ рецептором IIIa.

[0034] В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы изменения иммунного ответа у индивида, включающие введение индивиду, при необходимости, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество последовательного страдомера, а также носитель или разбавитель. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество гетерогенной смеси последовательных страдомеров, а также носитель или разбавитель.

[0035] В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам изменения иммунного ответа у индивида, включающие введение индивиду, при необходимости, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество кор-страдомера, а также носитель или разбавитель. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество гетерогенной смеси кор-страдомеров, а также носитель или разбавитель.

[0036] В девятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам изменения иммунного ответа у индивида, включающие введение индивиду, при необходимости, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество кластерного страдомера, а также носитель или разбавитель. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество гетерогенной смеси кластерных страдомеров, а также носитель или разбавитель.

[0037] В десятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам изменения иммунного ответа у индивида, включающие введение индивиду, при необходимости, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество страдотела, а также носитель или разбавитель. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество гетерогенной смеси страдотел, а также носитель или разбавитель.

[0038] В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам скрининга антитела на предмет специфичной активности в отношении клетки иммунной системы, включающим: (a) контакт гомогенной популяции клеток иммунной системы с антителом-кандидатом, (b) измерение активности популяции клеток (a), (c) контакт с гомогенной популяцией клеток того же типа клеток, как в (a), с последовательным страдомером по п.1, (d) измерение активности популяции клеток (c), и (e) сравнение активности, измеренной в (b), с активностью, измеренной в (d), осуществляя, таким образом, скрининг антитела на предмет специфичной активности в отношении клетки иммунной системы. В предпочтительном варианте осуществления антитело-кандидат и последовательный страдомер подбирают в соответствии с видами и изотипом. В другом предпочтительном варианте осуществления сравнение в (e) является отношением активности, измеренной в (d), к активности, измеренной в (b).

[0039] В двенадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности клетки, происходящей из моноцита (MDC). Способ включает контакт клетки с композицией, содержащей подложку, с которой связан Fc-реагент. Контакт может быть осуществлен in vitro, in vivo или ex vivo. Клетка может находиться в огранизме животного, например, животного с заболеванием, опосредованным клетками, происходящими из моноцитов (MDCMC), или животного, которое подвергается риску развития указанного заболевания. Клетка может являться, например, дендритной клеткой, макрофагом, моноцитом или остеокластом.

[0040] В тринадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения, которые включают введение животному композиции, включающей подложку, с которой связан Fc-реагент, причем животное страдает заболеванием, опосредованным клетками, происходящими из моноцитов (MDCMC), или подвергается риску его развития.

[0041] Ниже приведены варианты осуществления, общие для двух указанных способов (двенадцатого и тринадцатого варианта осуществления).

[0042] Животное может являться, например, человеком.

[0043] Fc-реагент может содержать или представлять собой функциональную часть Fc-фрагмента человека, например, Fc-фрагмент IgG1 человека, Fc-фрагмент IgG3 человека, IgG2 человека или Fc-фрагмент IgG4 человека. Кроме того, он может содержать или представляет собой молекулу IgG. Fc-реагент может также являться или включать функциональную часть Fc-фрагмента не человека.

[0044] Подложка может представлять собой или содержать синтетический полимер, например, нейлон, тефлон, дакрон, поливинилхлорид, ПЭУ (полиэфируретан), ПТФЭ (политетрафторэтилен) или ПММА (полиметилметакрилат). Подложка может содержать или представлять собой металл или металлический сплав, например, нержавеющую сталь, платину, иридий, титан, тантал, никельтитановый сплав или кобальтохромовый сплав. Подложка может содержать или представлять собой ткань животных или препарат ткани животных, например, тканевый или органный трансплантат, кость (например, остеогенную ткань) или хрящ. Подложка может содержать или представлять собой белок, например, коллаген или кератин. Подложка может также представлять собой или содержать полисахарид, например, агарозу. Кроме того, подложка может содержать или представлять собой тканевый матрикс, например, ацеллюлярный тканевый матрикс. Подложка может содержать или представлять собой клетку животного (например, клетку, восстанавливающую ткань, такую как фибробласты или мезенхимальная стволовая клетка). Подложка может содержать или представлять собой соль, например, сульфат кальция. Кроме того, подложка может представлять собой или содержать гель или крем. Также она может содержать или представлять собой силикон или силастик. Также она может содержать или представлять собой натуральное волокно, например, шелк, хлопок или шерсть.

[0045] Подложка может представлять собой комплекс, формирующий поры в мембране или имплантируемое медицинское устройство, такое как стент (например, сосудистый стент, такой как коронарный стент; стент, размещаемый в дыхательных путях, такой как эндотрахеальный или назальный стент; желудочно-кишечный стент, такой как билиарный или панкреатический стент; или мочеточниковый стент, такой как уретральный стент). Также она может являться хирургической нитью (например, шелковой нитью, хромированным кетгутом, нейлоновой, полимерной или металлической нитью, или хирургическим зажимом (например, зажимом при аневризме)). Кроме того, подложка может являться искусственным бедром, искусственным тазобедренным суставом, искусственным коленом, искусственным коленным суставом, искусственным плечом, искусственным плечевым суставом, искусственным пальцевым суставом (руки или ноги), костной пластинкой, костным штифтом, имплантом при переломе кости, имплантом межпозвоночного диска, костным цементом, или прослойкой из костного цемента. Она может являться артериально-венозным шунтом, имплантируемой проволокой, кардиостимулятором, искусственным сердцем, прибором, поддерживающим работу сердца, кохлеарным имплантом, имплантируемым дефибриллятором, стимулятором спинного мозга, стимулятором центральной нервной системы, имплантом перифирического нерва, зубным протезом или зубной коронкой. Кроме того, подложка может являться устройством или сеткой для защиты больших сосудов от эмболии, подкожным устройством, кожным пластырем или пластырем на подслизистую, или имплантируемым устройством для доставки лекарственного средства.

[0046] Подложка может также являться трансплантатом большого кровеносного сосуда, где кровеносный сосуд является, например, сонной артерией, бедренной артерией или аортой. Также она может являться подкожным имплантом, корнеальным имплантом, искусственным хрусталиком или контактной линзой.

[0047] Подложка может находиться в форме, например, листа, гранулы, сетки, частицы порошка, нити, гранулы или волокна. Подложка может содержать или представлять собой твердое, полутвердое или гелеобразное вещество. Таким образом, подложка содержит вещества, которые практически нерастворимы в водных растворителях, например, жирорастворимый липид, такой как липосома.

[0048] MDCMC может являться воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, злокачественной опухолью, нарушением плотности кости, острой инфекцией или хронической инфекцией.

[0049] MDCMC может являться гематоиммунологическим процессом, например, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, аллоиммунной/аутоиммунной тромбоцитопенией, приобретенной иммунной тромбоцитопенией, аутоиммунной нейтропенией, аутоиммунной гемолитической анемией, Парвовирус B19-ассоциированной эритроцитарной аплазией, приобретенным аутоиммунитетом против фактора VIII, приобретенной болезнью фон Виллебранда, множественной миеломой и моноклональной гаммапатией неизвестной этиологии, сепсисом, апластической анемией, истинной эритроцитарной аплазией, анемией Даймонда-Блекфана, гемолитической болезнью новорожденных, иммуноопосредованной нейтропенией, невосприимчивостью к переливанию тромбоцитарной массы, неонатальной посттрансфузионной пурпурой, гемолитическим уремическим синдромом, системными васкулитами, тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпурой или синдромом Эвана.

[0050] Альтернативно, MDCMC может являться нейроиммунологическим процессом, например, синдром Гийена-Барре, хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатией, парапротеинемической IgM демиелинизирующей полиневропатией, миастеническим синдромом Ламберта-Итона, миастенией гравис, многоочаговой двигательной невропатией, боковым амиотрофическим склерозом, ассоциируемым с антителами против GM1, демиелинизацией, рассеянным склерозом и невритом зрительного нерва, синдромом мышечной скованности, паранеопластической дегенерацией мозжечка, вызванной анти-Yo антителами, паранеопластическим энцефаломиелитом, сенсорной невропатией, вызванной анти-Hu антителами, эпилепсией, энцефалитом, миелитом, миелопатией, особенно связанной с Т-лимфотропным вирусом человека первого типа, аутоиммунной диабетической невропатией или острой идиопатической вегетативной невропатией.

[0051] MDCMC может являться ревматическим процессом, например, болезнью Кавасаки, ревматоидным артритом, синдромом Фелти, АНЦА-положительным васкулитом, спонтанным полимиозитом, дерматомиозитом, антифосфолипидными синдромами, повторным самопроизвольным абортом, системной красной волчанкой, ювенильным идиопатическим артритом, синдромом Рейно, CREST-синдромом или увеитом.

[0052] Кроме того, MDCMC может являться дерматоиммунологическим процессом, например, эпидермальным некролизом, гангреной, гранулемой, аутоиммунными заболеваниями кожи с развитием нарывов, включая вульгарную пузырчатку, буллезный пемфигоид и эксфолиативную пузырчатку, витилиго, синдромом стрептококкового токсического шока, склеродермией, системным склерозом, включая диффузный и локальный кожный системный склероз, атопическим дерматитом или стероидозависимым атопическим дерматитом.

[0053] Кроме того, MDCMC может являться скелетно-мышечным иммунологическим заболеванием, например, миозитом с включенными тельцами, некротизирующим фасцитом, воспалительными миопатиями, миозитом, анти-декорин (BJ антиген) миопатией, паранеопластической некротической миопатией, вакуолизирующей миопатией, сцепленной с X-хромосомой, пеницилламин-индуцированным полимиозитом, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией.

[0054] MDCMC мо