2,3,5-тризамещенные пирролы, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ получения соединений (варианты)

2,3,5-тризамещенные пирролы, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ получения соединений (варианты)

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, полученным из тризамещенных пирролов и конформационно ограниченных промежуточных ароматических циклов, а также способам их получения и их применению в качестве лекарственных препаратов для лечения рака в фармацевтических композициях, которое обусловлено их ингибирующим действием на гистондезацетилазы класса I и класса II.

Уровень техники

Деацетилазы гистонов (HDAC) составляют интересную терапевтическую мишень для лечения рака (см. статьи P.A. Marks et al. Nature Rev. Cancer 2001, 1, 194; J.E. Bolden et al. Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 769; P. Gallinari et al. Cell Res. 2007, 17, 195; К.B. Glaser Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 659; L. Pan et al. Cell. Mol. Immunol. 2007, 4, 337; M. Haberland et al. Nature Rev. Genetics 2009, 10, 32; Y. Zhang et al. Curr. Med. Chem. 2008, 15, 2840; S. Ropero, M. Esteller Mol. Oncol. 2007, 1, 19) и других заболеваний, таких как связанные с центральной нервной системой (см. статью A.G. Kazantsev, L.M. Thompson Nature Rev. Drug Discov. 2006, 7, 854).

Создано несколько семейств ингибиторов HDAC (HDACis), общие структуры которых можно найти в различных обзорах (см. статьи А. Villar-Garea, M. Esteller Int. J. Cancer 2004, 112, 171; T.A. Miller et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 5097; T. Suzuki, N. Miyata Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2867; M.

Paris et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 1505). Общая структура данных ингибиторов состоит из циклической структуры, спейсера и хелатирующей группы, способной связываться с катионом Zn (II) активного центра различных изоформ HDAC, которые принадлежат к классу I (HDAC1, HDAC2, HDAC3 и HDAC8), классу II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 и HDAC10) и классу IV (HDAC11). Несмотря на близкий механизм ингибирования, иногда наблюдают некоторую избирательность в ингибировании различных изоформ HDAC (см. статьи J.С.Wong et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5586; G. Estiu et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 2898). Упомянутая избирательность представляет терапевтический интерес (см. статьи K.V.Butler, А.Р.Kozikowski Curr. Pharm. Design 2008, 14, 505; Т.С.Karagiannis, A. EI-Osta Leukemia 2007, 21, 61).

Среди хелатирующих групп, способных связываться с катионом Zn в различных изоформах HDAC, создан ряд функциональных групп, таких как, в числе прочих, карбоновые кислоты, гидроксамовые кислоты, метил- и трифторметилкетоны, эпоксиды, сульфиды и дисульфиды, o-аминобензамиды, N-гидроксиформиловые производные, меркаптоамиды, сульфоны и фосфоны (см. статьи M.Paris et al. op.cit. (в цитируемой работе); Т.Suzuki, N.Miyata, op.cit.). В качестве спейсерных групп, которые связывают хелатирующую группу с противоположной стороной ингибиторов, описаны алифатические неразветвленные цепи, а также ароматические и гетероароматические группы. В качестве примеров HDACis, которые включают ароматические и гетероароматические спейсеры, можно упомянуть следующие: Белиностат (PXD101), Панобиностат (LBH-589), CRA-024781, MGDC0103, Энтиностат (MS-275, описанный также как SNDX-275), ITF2357, JNJ-16241199, Тацединалин (CI-994) и LAQ-824 (см. статью М. Paris et al. op.cit. и приведенные ссылки).

С другой стороны, в качестве концевых групп, которые находятся на противоположной стороне хелатирующих групп ингибиторов, исследован ряд циклических, гетероароматических и ароматических систем (см. статьи М. Paris et al. op.cit.; Т.A.Miller op.cit.; Т.Suzuki, N.Miyata op.cit.). В частности, для данной цели или в качестве спейсеров используют следующие группы: 2,4-замещенные-1H-пирролы с ароиловыми группами в положении 4 (см. статьи S.Massa et al. J.Med. Chem. 1990, 33, 2845; S.Massa et al. J.Med. Chem. 2001, 44, 2069; A.Mai et al. J.Med. Chem. 2003, 46, 512) или циннамоиловые группы в том же положении (см. работы D. Chen et al. Benzimidazole derivatives: Preparation and pharmaceutical applications (Бензимидазоловые производные, получение и фармацевтическое применение), WO/2005/028447, 2005; S. Inoue et al. Cancer Res. 2006, 66, 6785). Аналогичным образом, касательно однозамещенных 1H-пирролов, описано использование N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-1H-пиррол-2-карбоксамида в качестве HDACi (см. статью Y.Dai et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1897). Наконец, некоторые авторы настоящего изобретения описывают синтез три- и тетразамещенных 1Н-пирролов (см. статью A.Arrieta et al. J.Org. Chem. 2007, 72, 4313), а также их применение в качестве концевых групп при получении HDACis (см. статьи A.Zubia et al. Oncogene 2009, 28, 1477; D.Otaegui et al. Cancer Chemother. Pharm. 2009, 64, 153; D.Otaegui et al. J.Chromatography В 2008, 870, 109; патентную заявку F.P.Cossfo et al. Nuevos derivados pirrOlicos con actividad inhibidora de desacetilasas de histonas (Новые пирроловые производные как активные ингибиторы гистондезацетилаз), WO/2007/074176, 2005). Однако, в данном случае описана только активность ингибиторов, содержащих пиррольные циклы с неразветвленными алифатическими цепями в качестве спейсеров. Активность 3,5-замещенных 2-карбоксамид-1Н-пирролов, связанных с хелатирующими группами посредством структур, содержащих ароматические или гетероароматические циклы, неизвестна.

В данном контексте в настоящем изобретении описывают химический синтез и активность HDACi новых тризамещенных пирроловых производных, связанных с хелатирующими группами посредством ароматических и гетероароматических групп, которые демонстрируют активность ингибирования в отношении ряда изоформ HDAC, в частности, тех, которые принадлежат к классам I и II.

Раскрытие изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к пирроловым производным общей формулы (I):

или их солям, сольватам либо пролекарственным формам. Аналогичным образом другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения общей формулы (I).

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I) или его соли, сольвату либо пролекарственной форме, предназначенным для применения в качестве лекарственного средства.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I) или его соли, сольвату либо пролекарственной форме, предназначенным для применения в качестве лекарственного средства для лечения рака.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения общей формулы (I) или его соли, сольвата либо пролекарственной формы для получения лекарственного средства для лечения рака.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения рака, который предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или его соли, сольвата либо пролекарственной формы.

Согласно конкретному варианту осуществления соединения общей формулы (I) используют для лечения различных типов рака путем ограничения роста опухоли или других процессов, которые останавливают развитие первичных или метастазирующих опухолей посредством ингибирования ряда гистодезацетилаз.

Наконец, в другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или его соль, сольват либо пролекарственную форму и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Во-первых, настоящее изобретение представляет соединения, полученные из 2,3,5-тризамещенных 1H-пирроловых циклов, имеющих следующую формулу (I):

где:

R¹ и R² представляют собой независимо друг от друга необязательно замещенный C₆-C₁₀ арильный радикал или необязательно замещенный гетероарильный радикал,

А и М представляют собой независимо друг от друга метиленовую группу или одинарную связь, причем в данном случае соседняя ароматическая группа будет присоединена непосредственно к амидной группе,

группа Y=Z непостоянно представляет собой атом кислорода (-O-), атом серы (-S-), цис-винилиденовую группу (-СН=СН-), иминогруппу (-N=CH- или -СН=N-) либо метиновую группу с sp²-гибридизованным атомом углерода (=СН-),

Х непостоянно представляет собой метиновую группу (=СН-), цис-винилиденовую группу (-СН=СН-) или атом азота (=N-),

W представляет собой в равной степени гидроксильную группу (-ОН), необязательно замещенную C₁-C₆ алкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу или необязательно замещенную C₆-C₁₀ арильную группу,

или их соль, сольват либо пролекарственную форму.

Согласно предпочтительному варианту осуществления R¹ и R² представляют собой независимо друг от друга необязательно замещенную фенильную группу или необязательно замещенную 5- или 6-членную гетероарильную группу. Более предпочтительно, когда R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой необязательно замещенную фенильную группу, необязательно замещенный пиридиновый цикл, необязательно замещенный фуран или необязательно замещенный тиофен.

Согласно конкретному варианту осуществления, когда R¹ и R² представляют собой замещенную группу, предпочтительно, когда данные заместители выбраны из C₁-C₃ алкильной группы, галогена, нитро, циано, трифторметила, OR', SR', SOR', SOgR', NR'R”, C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R” или OC(O)R', где R' и R” независимо выбраны из атома водорода, C₁-C₃ алкильной группы, предпочтительно метила, или C₆-C₁₀ арильной группы, предпочтительно фенила.

Согласно конкретному варианту осуществления R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из:

, , , ,

, , , ,

, , , ,

, , , и .

Согласно конкретному варианту осуществления по меньшей мере одной из групп А или М является метиленовая группа. Согласно другому конкретному варианту осуществления по меньшей мере одна из групп А или М представляет собой одинарную связь. В предпочтительном варианте осуществления А представляет собой метиленовую группу. В другом предпочтительном варианте осуществления М представляет собой одинарную связь.

Согласно конкретному варианту осуществления Y=Z и Х образуют вместе в атомами углерода, к которым они присоединены, фенильный, пиридиновый, пиразиновый или фурановый цикл.

Согласно конкретному варианту осуществления W представляет собой гидроксил (-ОН), C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно необязательно замещенную С₁-C₃ алкильную группу, 5- или 6-членную гетероарильную группу, предпочтительно 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую азот, предпочтительно необязательно замещенную пиридиновую или пиримидиновую группу, либо C₆-С₁₀ арильную группу, предпочтительно необязательно замещенную фенильную группу.

Согласно конкретному варианту осуществления, когда W представляет собой замещенную группу, предпочтительно, когда данные заместители выбраны из C₁-С₃алкила, галогена, нитро, циано, OR', SR', SOR', SO₂R', NR'R”, C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R” или OC(O)R', где R' и R" независимо выбраны из атома водорода, С₁-C₃ алкильной группы, предпочтительно метила, или C₆-C₁₀ арильной группы, предпочтительно фенила.

Согласно конкретному варианту осуществления W представляет собой группу, выбранную из:

, , , , , и .

В предпочтительном варианте осуществления соединения общей формулы (I) выбраны из:

5-(3-Фурил)-N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-{4-[(Гидроксиамино)карбонил]бензил}-3-(4-гидроксифенил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

6-[({[3-(4-Фторфенил)-5-(2-тиенил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил} амино)метил]-N-гидроксиникотинамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(4-Фторфенил)-5-(3-фурил)-N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-{4-[(Гидроксиамино)карбонил]бензил}-3-(4-гидроксифенил)-5-(2-тиенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-{5-[(Гидроксиамино)карбонил]-2-фурил}-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(4-Фторфенил)-N-({5-[(гидроксиамино)карбонил]-2-фурил}метил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-{3-[2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил]фенил}-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-(4-[(Гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-(4-гидроксифенил)-3-(3-тиенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(3-Фурил)-N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-(4-гидроксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-(4-{[(2-Аминофенил)амино]карбонил}бензил)-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(4-Метоксифенил)-5-фенил-N-(4-{[(2-сульфанилфенил)амино] карбонил}бензил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(4-Метоксифенил)-5-фенил-N-(4-{[(2-сульфанилэтил)амино]карбонил} бензил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(4-Метоксифенил)-5-фенил-N-{4-[(пиридин-2- иламино)карбонил] бензил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(4-Метоксифенил)-5-фенил-N-{4-[(пиримидин-2-иламино)карбонил] бензил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]фенил}-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(3-Фурил)-N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-(4-метоксифенил)-3-(3-тиенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(4-Фторфенил)-N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3,5-бис-(4-фторфенил)-N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(4-Фторфенил)-N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-(2-тиенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(4-Фторфенил)-N-{2-[(гидроксиамино)карбонил]-5-пиридил-метил}-5-(2-тиенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-(4-{[(2-Аминофенил)амино]карбонил]бензил}-5-(4-гидроксифенил)-3-(3-тиенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-(4-{[(2-Аминофенил)амино]карбонил]бензил}-5-(3-фурил)-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-(4-{[(2-Аминофенил)амино]карбонил]бензил}-5-(4-гидроксифенил)-3-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имею1цего следующую структурную формулу:

N-(4-{[(2-Аминофенил)амино]карбонил]бензил}-3-(4-гидроксифенил)-5-(3-тиенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-(4-{[(2-Аминофенил)амино]карбонил]бензил}-3-(3-фурил)-5-(4-гидроксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-{4-[(Гидроксиамино)карбонил]бензил}-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-{4-[(Гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-фенил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(4-бромфенил)-N-{4-[(Гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-{4-[(Гидроксиамино)карбонил]бензил}-3-(3,4-диметоксифенил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(3,4-дифторфенил)-N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

N-{4-[(Гидроксиамино)карбонил]бензил}-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(3,4-дихлорфенил)-N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(3-бромфенил)-N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(4-Фторфенил)-N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-(3-пиридинил)-1 Н-пиррол-2-карбоксамида, имеющего следующую структурную формулу:

3-(4-Фторфенил)-N-{4-[(гидроксиамино)карбонил]бензил}-5-(4-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида,имеющегоследующуюструктурную формулу:

или его соли, сольвата либо пролекарственной формы.

В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют значения, подробно описанные ниже:

Термин "С₁-С₆алкил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, состоящей из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 ("С₁-С₃алкил"), и присоединенной к остальной части молекулы посредством одинарной связи, включая в качестве примера и без ограничения перечисленным метил, этил, н-пропил, и-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.п.

Термин "С₆-С₁₀арил" относится к ароматической группе, имеющей 6-10 атомов углерода, содержащей 1, 2 или 3 ароматических цикла, связанных углерод-углеродной связью или конденсированных, включая в качестве примера и без ограничения перечисленным фенил, нафтил, бифенил, инденил и т.п. Предпочтительно, когда термин "арил" относится к фенилу.

Термин "гетероарил" относится к стабильному 3-10-членному ароматическому циклу, предпочтительно 5- или 6-членному ароматическому циклу, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Для целей данного изобретения гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему, которая может включать системы конденсированных циклов, и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале необязательно могут быть окисленными, и атом азота необязательно может быть переведен в четвертичный. Примеры данных гетероарилов включают, но без ограничения перечисленным, бензимидазол, бензотиазол, фуран, тиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, изотиазол, имидазол, индол, пурин, хинолин, тиадиазол.

Термин "галоген" относится к брому, хлору, йоду или фтору. Как обычно имеют в виду в данной области техники, у вышеприведенных радикалов может быть степень замещения. Так, замещение может быть в любой группе, соответствующей настоящему изобретению. Ссылки в данном документе относительно замещенных групп в группах, соответствующих настоящему изобретению, показывают, что определенный радикал может быть замещенным в одном или более положений, доступных для одного или более заместителей. Данные заместители включают в качестве примера и без ограничения перечисленным С_1-6алкил, C₆-₁₀арил, гетероарил, галоген, циано, нитро, трифторметил, -N(R')(R"), -OR', -SR', -SOR', -SO₂R', -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)N(R')(R”), -OC(O)R', где R' и R” независимо выбраны из водорода, C₁-C₆алкила, арила, гетероарила и трифторметила.

Соединения формулы (I) могут находиться в форме солей, предпочтительно в виде фармацевтически приемлемых солей, в виде сольватов и в виде пролекарственных форм.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые при введении реципиенту могут образовывать (прямо или косвенно) соединение, как описано в настоящем документе. Предпочтительно, когда термин "фармацевтически приемлемый" относится к композициям и молекулярным структурам, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают аллергическую реакцию или аналогичную неблагоприятную реакцию, например, желудочные нарушения, головокружение и т.п. при введении человеку или животному. Предпочтительно, когда термин "фармацевтически приемлемый" означает, что соединение одобрено регулирующим ведомством штата или федеральным правительством либо включено в Фармакопею США или другую общепризнанную фармакопею для применения животным и в особенности человеку.

Получение солей можно осуществить способами, известными в области техники. Например, фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных в данном контексте, синтезируют из исходного соединения, которое содержит основные остатки, с помощью принятых химических способов. Как правило, данные соли получают, например, путем реакции форм свободных оснований данных соединений с подходящим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе либо в смеси обоих.

Обычно предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры кислотно-аддитивных солей включают аддитивные соли минеральных кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, соли фосфорной кислоты и аддитивные соли органических кислот, такие как, например, соли уксусной, малеиновой, фумаровой, лимонной, щавелевой, янтарной, винной, яблочной, миндальной, метансульфоновой и п-толуолсульфоновой кислот. Примеры основно-аддитивных солей включают неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция, аммония, магния, алюминия и лития, и органические соли, такие как, например, соли этилендиамина, этаноламина, N,N-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина, глюкамина и основные соли аминокислот.

Термин "пролекарственная форма" используют в его самом широком смысле, и он охватывает те производные, которые превращаются in vivo в соединения, соответствующие изобретению. Специалисты в области техники легко получат данные производные, которые включают, в зависимости от функциональных групп, находящихся на молекуле и без ограничения перечисленным, следующие производные настоящих соединений: дисульфиды, тиоэфиры, сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, эфиры фосфорной кислоты, сложные эфиры солей металлов, сульфонаты, карбаматы и амиды.

Термин "сольват", согласно данному изобретению, следует понимать как любую форму активного соединения, соответствующего изобретению, которые содержат другую молекулу (чаще всего полярного растворителя), присоединенную к соединению посредством нековалентных связей. Примеры сольватов включают гидраты и алкоголяты, например, метанолат. Соединения, соответствующие изобретению, могут находиться в кристаллической форме либо в виде свободных соединений, либо в виде сольватов. Способы сольватации известны в области техники. В конкретном варианте осуществления сольват представляет собой гидрат.

Соли, сольваты и пролекарственные формы можно получить способами, известными в уровне техники. Отметим, что фармацевтически неприемлемые соли, сольваты и пролекарственные формы также входят в объем изобретения, поскольку их можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарственных форм.

Кроме того, предусматривают, что соединения, соответствующие изобретению, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры за исключением замещения водорода дейтерием или тритием либо замещения углерода углеродом, обогащенным ¹¹С, ¹³С или ¹⁴С, либо обогащенным ¹⁵N азотом, входят в объем данного изобретения.

Другой аспект изобретения относится к различным способам получения соединений общей формулы (I). В следующих способах А-С описывают процессы получения соединений общей формулы (I) или их солей, сольватов либо пролекарственных форм, в число которых включены соединения формулы (Ia).

Способ А

Способ А представляет собой процесс получения соединений общей формулы (Ia):

где R¹, R², A, M, X, Y и Z имеют значения, приведенные выше в отношении соединения формулы (I), который предусматривает проведение реакции между

а) соединением формулы (II)

где R¹ и R² имеют вышеприведенные значения,

b) соединением формулы (III)

где R¹ и R² имеют вышеприведенные значения, и R³ представляет собой C₁-C₆алкильную группу,

с) по меньшей мере одним реагентом, предназначенным для активации карбоксильной группы, и

d) третичным амином, предпочтительно третичным амином, выбранным из циклических или ациклических алифатических аминов с С₃-С₁₀ атомами углерода и алканоароматических аминов с С₉-С₁₅ атомами углерода, для получения соединения общей формулы (IV)

где R¹, R², А, М, X, Y и Z имеют вышеприведенные значения, и проведение реакции полученного соединения формулы (IV) со смесью гидроксиламин гидрохлорида и фенолфталеина в присутствии избытка метоксида натрия в метаноле.

Для целей изобретения реакционную смесь, состоящую из четырех соединений а)-d), можно получить добавлением одного из компонентов к смеси, образованной тремя другими компонентами в органическом растворителе и при температуре, лежащей в интервале от -85°C до +25°C, предпочтительно при температурах, близких 0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают до окончания реакции при достижении комнатной температуры. После завершения формирования амида сложный эфир, полученный согласно упомянутому процессу, добавляют к смеси гидроксиламина гидрохлорида и фенолфталеина в присутствии избытка метоксида натрия в метаноле. Когда реакция завершена, после соответствующей обработки получают соединения общей формулы (Ia).

Способ В

Способ В представляет собой процесс получения соединений общей формулы (I), который предусматривает:

а) получение соединения общей формулы (IV), как описано в Способе А;

b) проведение реакции гидролиза указанного соединения, предпочтительно в присутствии гидроксида щелочного металла и воды, а также спирта и/или циклического или ациклического эфира при температуре, лежащей в интервале от 0°C до 100°C, предпочтительно при температурах, близких к интервалу от 50°C до 100°C, с получением кислоты общей формулы (V)

где R¹, R², А, М, X, Y и Z имеют значения, приведенные выше в отношении соединения формулы (I), и

с) проведение реакции соединения формулы (V) с соединением общей формулы (VI)

где W имеет значение, приведенное выше в отношении соединения

формулы (I),

в присутствии реагента для активации карбоксильной группы, органического растворителя и третичного амина, предпочтительно при температурах, лежащих в интервале от 0°С до +25°C.

Способ С

Способ С представляет собой процесс получения соединений общей формулы (I), который предусматривает проведение реакции смеси, состоящей из:

а) соединения общей формулы (II)

где R¹ и R² имеют имеют значения, приведенные выше в отношении соединения формулы (I);

b) соединения общей формулы (VII)

где А, М, X, Y, Z и W имеют значения, приведенные выше в отношении соединения формулы (I),

c) по меньшей мере одного реагента для активации карбоксильной группы и

d) третичного амина, предпочтительно третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с С₃-С₁₀ атомами углерода и алканоароматических аминов с С₉-С₁₅ атомами углерода.

Для целей изобретения реакционную смесь, состоящую из четырех соединений а)-d), можно получить добавлением одного из компонентов к смеси, образованной тремя другими компонентами в органическом растворителе и при температуре, лежащей в интервале от -85°C до +25°C, предпочтительно при температурах, близких 0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают до окончания реакции при достижении комнатной температуры. Когда реакция завершена, после осуществления соответствующих способов выделения и очистки получают соединения общей формулы (I).

Способы А-С могут включать стадии защиты и снятия защиты функциональных групп при необходимости. Защитные группы и способы защиты и снятия защиты хорошо известны компетентным специалистам в области техники. Иллюстративные примеры данных защитных групп описаны в монографии Green T.W. et al. "Protective Groups in Organic Synthesis" (Защитные группы в органическом синтезе), 3 изд. (1999), под ред. John Wiley&Sons.

Согласно конкретному варианту осуществления, при использовании тритильной группы (трифенилметила) в качестве защитной группы тиола в любом из соединений, соответствующих изобретению, предпочтительно, когда реакцию снятия защиты осуществляют путем реакции стризамещенным силаном, предпочтительно триэтилсиланом, кислотой, предпочтительно трифторуксусной кислотой, подходящим органическим растворителем, предпочтительно дихлорметаном, и солью с основными свойствами, предпочтительно бикарбонатом натрия.

В качестве общего элемента для способов А-С предпочтительно, когда реагент или группа реагентов для активации карбонильной группы представляет собой систему оксалилхлорид, фенилдихлорфосфат, диэтилцианофосфат (DEPC) или систему 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC). Кроме того, предпочтительно, когда органический растворитель представляет собой полярный органический растворитель, наиболее предпочтительно -N,N-диметилформамид или 1,2-диметоксиэтан, и предпочтительно, когда третичный амин выбран из триэтиламина, пиридина, N-метилпирролидина или N-метилморфолина.

Получение вышеописанных соединений формулы (II) осуществляют с помощью процесса, который предусматривает проведение реакции смеси, образованной следующими компонентами:

а) α,β-ненасыщенное карбонильное соединение следующей формулы (VIII):

где R¹ и R² имеют значения, приведенные выше в отношении соединения формулы (I);

b) сложный эфир нитроуксусной кислоты общей формулы (IX):

где R³ имеет значение, приведенное выше в отношении соединения формулы (III) или (IV), и

с) первичный, вторичный или третичный амин или неорганическое основание, предпочтительно циклический или ациклический алифатический или мононенасыщенный третичный амин, более предпочтительно, триэтиламин, N,N-диизопропил этиламин (DIPEA), N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или их смеси.

Полученную в результате смесь перемешивают при температуре, лежащей в интервале от 50°C до 100°C. После завершения реакции полученный в результате продукт, содержащий смесь диастереомеров α-нитро-δ-оксоэфира общей формулы (X):

где R¹, R² и R³ имеют вышеприведенные значения, можно окислить до соединения общей формулы (XI). В конкретном варианте осуществления стадию окисления осуществляют в присутствии перманганата калия, диметилдиоксирана, пероксомоносульфата калия (Оксон^™), хлорида титана (III), м-хлоропероксибензойной кислоты (МСРВА), свежеприготовленного хлорида хрома (II) или их смесей. В предпочтительном варианте осуществления соединение общей формулы (X) обрабатывают избытком метоксида натрия в метаноле или этоксида натрия в этаноле при температуре, лежащей в интервале от -25°C до +50°C, предпочтительно при температурах, близких к +2°C. Полученный таким образом нитронат гидролизуют в присутствии сильной кислоты и протонного растворителя при температуре, лежащей в интервале от -85°C до 0°C, предпочтительно при температурах, близких к -25°C. Для целей изобретения предпочтительный вариант осуществления относится к использованию метанола и серной кислоты для получения соответствующих α,δ-диоксоэфиров общей формулы (XI):

где R¹, R² и R³ имеют вышеприведенные значения.

1Н-Пиррол-2-карбоновые кислоты общей формулы (II) получают путем обработки ранее описанных сложных эфиров формулы (XI) гидроксидом аммония или аммониевой солью алифатической карбоновой кислоты из меньше чем 5 атомов углерода в присутствии уксусной кислоты при температуре, лежащей в интервале от 25°C до 100°C и последующего гидролиза, предпочтительно в присутствии гидроксида щелочного металла, воды, спирта и циклического или ациклического эфира при температуре от 0°C до 100°C, предпочтительно при температурах, близких к интервалу от 50°C до 100°C с получением после соответствующей обработки соединения общей формулы (II).

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I) или его соли, сольвату либо пролекарственной форме, предназначенным для применения в качестве лекарственного средства.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I) или его соли, сольвату либо пролекарственной форме, предназначенным для применения в качестве лекарственного средства для лечения рака.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения общей формулы (I) или его соли, сольвата либо пролекарственной формы при получении лекарственного средства для лечения рака.

В конкретном варианте осуществления рак выбран из рака молочной железы, хронического миелогенного (или миелоидного) лейкоза (ХМЛ), колоректального рака, фибросаркомы, рака желудка, глиобластомы, рака почки, рака печени, рака легкого, меланомы, носоглоточного рака, рака полости рта, ортотопической множественной миеломы, остеосаркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы и рака про