Применение композиции на основе используемых в китайской медицины веществ для приготовления лекарственных средств в целях вторичной профилактики инфаркта миокарда

Применение композиции на основе используемых в китайской медицины веществ для приготовления лекарственных средств в целях вторичной профилактики инфаркта миокарда

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, в которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине, более точно, к применению композиции на основе используемых в китайской медицине веществ для приготовления лекарственных средств в целях вторичной профилактики инфаркта миокарда.

Предпосылки создания изобретения

Сердечно-сосудистое заболевание является распространенным и частым заболеванием, представляющим собой серьезную угрозу для жизни и здоровья людей. Ежегодно в результате острых сердечно-сосудистых заболеваний в мире умирают около 20 миллионов человек, более половины из которых умирают от острого инфаркта миокарда (AMI). По мере старения населения Китая наблюдается явная тенденция роста заболеваемости AMI, которая уже приблизилась к среднему международному уровню. За счет усиленных мер контроля и лечения за последние годы смертность от инфаркта миокарда снизилась. Но пережившие его по-прежнему подвержены высокой степени риска повторных сердечно-сосудистых заболеваний, например, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, скоропостижной смерти и т.д. Соответственно, помимо активного лечения в острой фазе следует усилить вторичную профилактику инфаркта миокарда.

Вторичная профилактика инфаркта миокарда означает профилактику сердечно-сосудистых событий и повышение качества жизни пациентов после инфаркта миокарда. Как показано во многих исследованиях, существует множество лекарств, которые по имеющимся данным обладают активным положительным эффектом в том, что касается вторичной профилактики инфаркта миокарда, например, ингибиторы образования тромбоцитов (аспирин), блокаторы β-рецепторов, статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACEI) и т.д. Кроме того, на эффективность этих лекарств не влияют другие состояния пациентов, такие как возраст, пол и т.д.

Как доказано результатами крупномасштабных медицинских клинических исследований, хотя упомянутые лекарства, например ингибиторы образования тромбоцитов (аспирин), блокаторы β-рецепторов, статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACEI) и т.д. способны значительно снижать показатель смертности в результате AMI, огромное число переживших AMI обычно теряют трудоспособность или умирают в результате сердечно-сосудистых событий, таких как повторный инфаркт, тяжелая аритмия, сердечная недостаточность и т.д. Кроме того, эти лекарства до известной степени вызывают неблагоприятные реакции, некоторые из которых даже являются очень серьезными. Помимо этого, на западе постепенно поняли, что воздействие одного лекарства на вторичную профилактику может не являться таким же эффективным, как воздействие сочетания лекарств, и разработали ряд составных препаратов на основе используемых в западной медицине веществ для вторичной профилактики инфаркта миокарда. В традиционной китайской медицине (ТСМ) в течение тысяч лет для лечения применяются преимущественно лекарственные средства из растительного сырья. Даже одно лекарственное средство из растительного сырья может рассматриваться как небольшой составной препарат, поскольку оно состоит из нескольких ингредиентов. Кроме того, преимуществами средств ТСМ являются повышенная эффективность, сниженная токсичность и усиленное действие за счет совместимости и сниженных побочных эффектов, что делает их приемлемыми для длительного применения в качестве средства вторичной профилактики.

Краткое изложение сущности изобретения

В основу настоящего изобретения положена задача обеспечения применения композиции на основе используемых в китайской медицине веществ для приготовления лекарственных средств в целях вторичной профилактики инфаркта миокарда. Композицию на основе используемых в китайской медицине веществ приготавливают из состава, содержащего лекарственное сырье со следующим содержанием в процентах по весу:

Radix Astragali (Huangqi в ТСМ)	22,2%-66,8%,
Radix Salviae Miltiorrhizae (Danshen)	11,6%-33,4%,
Radix Notoginseng (Sanqi)	2,5%-13,5% и
Lignum Dalbergiae Odoriferae (Jiangxiang)	14,5%-44,3%.

В соответствии с настоящим изобретением композиция на основе используемых в китайской медицине веществ снижает частоту наступления сердечно-сосудистых событий у пациентов после острого инфаркта миокарда. Сердечно-сосудистые события включают следующие заболевания: а) повторный инфаркт; б) тяжелую аритмию; в) сердечную недостаточность; г) кардиогенный шок; д) реваскуляризацию (хирургическую терапию и аортокоронарное обходное шунтирование).

В соответствии с настоящим изобретением композиция на основе используемых в китайской медицине веществ снижает частоту наступления несердечно-сосудистых событий среди пациентов после острого инфаркта миокарда. Несердечно-сосудистые события включают следующие заболевания: а) инсульт; б) эмболию легких; в) нарушения периферических сосудов; г) опухоль.

В соответствии с настоящим изобретением композиция на основе используемых в китайской медицине веществ снижает частоту наступления событий смерти среди пациентов после острого инфаркта миокарда. События смерти включают: а) смерть от ишемической болезни сердца (ИБС); б) смерть от другого сердечно-сосудистого заболевания; в) смерть от несердечно-сосудистого заболевания.

В соответствии с настоящим изобретением композиция на основе используемых в китайской медицине веществ способна ослаблять приступы стенокардии у пациентов после острого инфаркта миокарда, например, снижать частоту приступов, сокращать длительность, снижать степень боли, снижать дозу нитроглицерина и ослаблять симптомы боли в грудной клетке, стеснения в грудной клетке, одышки, усталости, учащенного сердцебиения, спонтанного потоотделения, а также бледности.

В соответствии с настоящим изобретением композиция на основе используемых в китайской медицине веществ способна повышать качество жизни пациентов после острого инфаркта миокарда. После применения композиции на основе используемых в китайской медицине веществ значительно уменьшается степень ограничения физической активности, стабилизируется состояние стенокардии и снижается частота приступов стенокардии.

В соответствии с настоящим изобретением композицию на основе используемых в китайской медицине веществ предпочтительно приготавливают из состава, содержащего лекарственное сырье со следующим содержанием в процентах по весу:

Radix Astragali (Huangqi)	30,8%-57,2%,
Radix Salviae Miltiorrhizae (Danshen)	15,4%-28,6%,
Radix Notoginseng (Sanqi) 3,5%-6,5%, и
Lignum Dalbergiae Odoriferae (Jiangxiang)	20,6%-38,2%,
наиболее предпочтительно:
Radix Astragali (Huangqi)	44,7%,
Radix Salviae Miltiorrhizae (Danshen)	26,7%,
Radix Notoginseng (Sanqi)	6,3%, и
Lignum Dalbergiae Odoriferae (Jiangxiang)	22,3%, или
Radix Astragali (Huangqi)	41,2%,
Radix Salviae Miltiorrhizae (Danshen)	23,8%,
Radix Notoginseng (Sanqi)	4,5% и
Lignum Dalbergiae Odoriferae (Jiangxiang)	30,5%.

В соответствии с настоящим изобретением композиция на основе используемых в китайской медицине веществ может быть приготовлена путем экстрагирования отдельного лекарственного сырья традиционными способами экстрагирования или известными из техники способами и смешивания. Композицию на основе используемых в китайской медицине веществ предпочтительно приготавливают способом, включающим: экстрагирование размельченных Sanqi и Danshen с водой, фильтрацию, соответствующее концентрирование фильтрата, осаждение спиртом, восстановление полученного супернатанта и непрерывное концентрирование с получением экстракта, а именно, экстракта Danshen и Sanqi; экстрагирование размельченного Huangqi с водой, фильтрацию, соответствующее концентрирование фильтрата, осаждение спиртом, восстановление полученного супернатанта и непрерывное концентрирование с получением экстракта, а именно, экстракта Huangqi; дефлегмационное экстрагирование Jiangxiang с водой и сбор эфирного масла; тщательное перемешивание упомянутых выше двух экстрактов, эфирного масла и инертных наполнителей с получением любой из фармацевтически приемлемых лекарственных форм, предпочтительно микропилюлей. Кроме того, микропилюли изготавливают на следующих стадиях, на которых используют упомянутый экстракт Danshen и Sanqi, экстракт Huangqi и ПЭГ-6000 в количестве, в 2-5 превышающем общий вес экстрактов, растворяют на водяной бане с тщательным перемешиванием, добавляют эфирное масло Jiangxiang и гармонизируют, в результате чего получают микропилюли традиционным способом. Точно так же традиционным способом может быть получена таблетка.

Для обеспечения лучшего понимания настоящего изобретения было проведено многоцентровое рандомизированное исследование двойным слепым методом с двойной имитацией и позитивным контролем. Исследование проводилось с участием 3508 пациентов с AMI, диагностированным за предшествующий период от 28 дней до 2 лет, которые согласно ТСМ были разделены на группу с дефицитом Qi и группу с синдромом застоя кровообращения. Участники исследования три раза в день через полчаса после приема пищи получали 0,5 г композиции на основе используемых в китайской медицине веществ, полученной способом по Примеру 1 (под кодовым наименованием QSYQ). В качестве лекарства для позитивного контроля использовали аспирин. Пациенты получали лечение в течение 1 года и наблюдались в течение 6 месяцев. Как показали результаты, между группой, получавшей микропилюли Qi Shen Yi Qi (изготовленные согласно настоящему изобретению), и группой, получавшей аспирин (логарифмический ранговый критерий для межгруппового сравнения), отсутствовало статистическое расхождение среди пациентов после острого инфаркта миокарда в том, что касается повторного инфаркта, несмертельного инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, не было обнаружено статистического расхождения с аспирином в том, что касается снижения частоты смертей, снижения степени тяжести, частоты и длительности приступов стенокардии, снижения дозы нитроглицерина, ослабления ряда симптомов ТСМ, например, стеснения в грудной клетке, учащенного сердцебиения, спонтанного потоотделения, бледности, а также повышения качества жизни (использовался Сиэтловский опросник качества жизни при стенокардии (SAQ)). Из этого следует, что композиция на основе используемых в китайской медицине веществ обладает сходным с аспирином действием на пациентов в том, что касается вторичной профилактики после острого инфаркта миокарда.

Используемые в изобретении сокращения

АЕ	неблагоприятное событие
FAS	полный набор данных для анализа
SS	набор данных для оценки безопасности
РР	соблюдавшие протокол испытуемые
LOCF	перенос последнего наблюдения
Mean	среднее число
SD	стандартное отклонение
Md	срединное значение
Min	минимальное значение
Max	максимальное значение
CI	доверительный интервал
HR	степень риска

Цель исследования

Исследование имело целью, в первую очередь, определить, оказывает ли длительное применение QSYQ воздействие на снижение степени риска (HR) несмертельного повторного инфаркта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и несмертельного инсульта, и не уступает ли оно воздействию аспирина. Второй целью являлось понимание воздействия QS YQ на другие клинические события и качество жизни пациентов.

Общий план исследования

Было проведено многоцентровое рандомизированное клиническое исследование двойным слепым методом с двойной имитацией и позитивным контролем.

Использовался метод крупномасштабных рандомизированных контролируемых испытаний (RCT). Испытание проводилось одновременно в 16 вспомогательных центрах (стационарных лечебных учреждениях категории III) в 5 регионах на востоке, западе, юге, севере и в центральном Китае и в 84 стационарных лечебных учреждениях.

Рандомизированный метод: централизованная рандомизация В соответствии с готовой таблицей случайных последовательностей (генерированной компьютером) испытуемые были случайным методом отнесены к одной из двух лечебных групп в соотношении 1:1 посредством интерактивной системы речевой связи (IVRS).

Когда испытуемые отвечали критериям включения/исключения, исследователи использовали IVRS, которая присваивала испытуемому конкретный идентификационный код и случайный номер. Присваиваемые IVRS конкретный идентификационный код и случайный номер являлись уникальными. Они использовались для идентификации испытуемых и отображения того, какое лекарство они получали.

С целью обеспечения двойного слепого метода испытания было создано плацебо QSYQ. Требовалось, чтобы оно имело такую же упаковку и преимущественно такой же внешний вид, форму и цвет, как у QSYQ. Кроме того, плацебо таблетки аспирина имело такую же упаковку и преимущественно такой же внешний вид, форму и цвет, как у аспирина. Для каждого испытуемого рассчитанная на один месяц доза была упакована в небольшую коробку, содержащую QSYQ и плацебо аспирина или аспирин и плацебо QSYQ. Рассчитанная на три месяца доза была упакована в большую коробку, при этом каждое лекарство имело одинаковый номер.

Уникальные номера были предварительно напечатаны на этикетках исследовавшихся лекарств. С помощью IVRS лекарства случайным методом назначались испытуемым, отвечавшим требованиям. Этикетки были разделены на две части: часть была приклеена к коробкам и содержала указания по применению лекарства и другую информацию; отделяемую часть отрывали и вклеивали в таблицу распределения лекарств. Кроме того, отвечающие за назначение лекарств исследователи должны были вносить в дневник распределения лекарств номер лекарства, соответствующий каждому наблюдению.

Лекарство для позитивного контроля

В качестве стандартного лекарства для вторичной профилактики инфаркта миокарда использовался аспирин (AS).

Способ применения

1. Получавшая QSYQ лечебная группа: 0,5 г QSYQ 3 раза в день через полчаса после приема пищи и одновременно 100 мг плацебо таблетки аспирина с энтеросолюбильным покрытием (4 таблетки) один раз в день.

2. Получавшая аспирин контрольная группа: 100 мг плацебо таблетки аспирина с энтеросолюбильным покрытием (4 таблетки) один раз в день через полчаса после приема пищи и одновременно 0,5 г плацебо QSYQ 3 раза в день.

Расчет объема выборки

Объем выборки вычислялся на основании следующих предположений. Согласно опыту предыдущих клинических исследований наступление Ml (инфаркта миокарда) в течение 1 года составляла около 5%. Если допустить снижение риска смерти в результате лечения до 50% (или до HR 0,5), т.е. темп снижения 20%, необходимо в общей сложности по меньшей мере 3000 испытуемых (группа испытуемых: 1800 случаев, степень=90%, двустороннее альфа-распределение=0,05). Длительность исследования составляла 18 месяцев, первые 12 месяцев из которых длился период лечения, а последние 6 месяцев - период наблюдения.

Критерий оценки

1.1 Определения критерия

1.1.1 Конечные точки

(1) Сердечно-сосудистые события включают а) повторный инфаркт, б) тяжелую аритмию, в) сердечную недостаточность, г) кардиогенный шок, д) реваскуляризацю (хирургическую терапию и аортокоронарное обходное шунтирование).

(2) Несердечно-сосудистые события включают а) инсульт, б) эмболию легких, в) нарушения периферических сосудов, г) опухоль.

(3) События смерти включают а) смерть от ишемической болезни сердца, б) смерть от другого сердечно-сосудистого заболевания; в) смерть от несердечно-сосудистого заболевания.

1.1.2 Оценка стенокардии и симптомов ТСМ

Стенокардия	Шкала оценок симптомов
Частота	Оценка 0: отсутствие; оценка 2: 2-6 раз в неделю; оценка 4: 1-3 раза в сутки; оценка 6:4 раза или более в сутки.
Длительность	Оценка 0: отсутствие; оценка 2: длительность боли каждый раз ≤5 мин; оценка 4: 5-10 мин; оценка 6:≥10 мин.
Степень боли	Оценка 0: отсутствие; оценка 2: ослабление приступа после отдыха без оказания влияния на повседневную жизнь; оценка 4: купирование приступа с помощью лекарства и возобновление нормальной активности после ремиссии; оценка 6: влияние частых приступов на повседневную жизнь (симптомы могут возникать, например, вследствие одевания, приема пищи, ходьбы, стула).
Доза нитроглицерина	Оценка 0: отсутствие; оценка 2: 1-4 таблетки в неделю; оценка 4: 5-9 таблеток в неделю; оценка 6: 10 таблеток или более в неделю.
Симптомы ТСМ	Шкала оценок симптомов
Боль в грудной клетке	Оценка 0: отсутствие; оценка 3: ослабление приступа после отдыха, без оказания влияния на повседневную жизнь; оценка 6: купирование приступа с помощью лекарства и возобновление нормальной активности после ремиссии; оценка 9: влияние частых приступов на повседневную жизнь (симптомы могут возникать, например, вследствие одевания, приема пищи, ходьбы, стула).
Стеснение в грудной клетке	Оценка 0: отсутствие; оценка 3: периодически ощущаемое стеснение в грудной клетке, которое может ослабляться само по себе; оценка 6: частые приступы стеснения в грудной клетке, но без оказания влияния на нормальную жизнь и работу; оценка 9: стеснение в грудной клетке, которое невозможно ослабить, влияющее на нормальную жизнь и работу.
Одышка	Оценка 0: отсутствие; оценка 2: одышка после активности; оценка 4: одышка после незначительной активности; оценка 6: обычно ощущаемая одышка.
Усталость	Оценка 0: отсутствие; оценка 2: усталость, ощущаемая после значительной активности; оценка 4: усталость, ощущаемая после умеренной активности; оценка 6: усталость, ощущаемая после незначительной активности.
Учащенное сердцебиение	Оценка 0: отсутствие; оценка 1: спорадическое учащенное сердцебиение, которое может ослабляться само по себе; оценка 2: частые приступы учащенного сердцебиения, но с возможностью продолжать работу; оценка 3: постоянное учащенное сердцебиение, которое невозможно ослабить, влияющее на жизнь и работу.
Спонтанное потоотделение	Оценка 0: отсутствие; оценка 1: периодическое потоотделение после активности; оценка 2: видимое потоотделение после активности; оценка 3: частое потоотделение во время отдыха.
Бледность	Оценка 0: отсутствие; оценка 1: бледность.

1.1.3 Качество жизни

В Сиэтловском опроснике качества жизни при стенокардии (SAQ) содержится 19 вопросов в 5 разделах: ограничения физических нагрузок (PL), стабильность приступов (AS), частота приступов (AF), удовлетворенность лечением (TS) и отношение к болезни (DP). После необходимых разъяснений, данных врачами, пациенты самостоятельно ответили на вопросы.

1.2 Режим лечения

Режим лечения был поделен на 4 категории. Основная конечная точка-событие относилась к режиму первой категории, а второстепенна конечная точка-событие - к режимам второй, третьей и четвертой категорий.

К 1-й категории были отнесены несмертельный повторный инфаркт, несмертельный инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний.

Ко 2-й категории были отнесены тяжелая аритмия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок и реваскуляризация.

К 3-й категории были отнесены нарушения периферических сосудов, эмболия легких и смерть от несердечно-сосудистых заболеваний.

К 4-й категории были отнесены стенокардия, симптомы ТСМ и SAQ.

Основной конечной точкой исследования являлась частота наступления конечных точек-событий в течение 1 года после первого приема лекарства. При последней оценке не учитывались выбывшие испытуемые (например, аннулировавшие сознательное согласие или прекратившие наблюдаться). Конечной точкой исследования являлся 1 год после того, как последний испытуемый был методом случайного выбора включен в какую-либо группу (12 месяцев).

1.2.1 Основные показатели терапевтического действия

Частота наступления основных конечных точек-событий

В качестве конечных точек-событий первой категории были определены основные конечные точки-события, включающие несмертельный повторный инфаркт, несмертельный инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний. Если имело место какое-либо из этих событий, оно считалось наступившей основной конечной точкой-событием. Другие случаи могли не учитываться.

Было рассчитано время наступления основных конечных точек-событий следующим способом. Время наступления конечных точек определялось как период от момента первого приема лекарства до момента наступления любого из упомянутых событий (например, если у одного заболевания имелось множество конечных точек, временем наступления основных конечных точек-событий считалось время последнего наступившего события). Если до завершения исследования испытуемые по какой-либо причине выбывали или прекращали наблюдаться, время рассчитывалось с учетом момента выбытия или прекращения наблюдения. Если испытуемые доживали до последнего наблюдения, время рассчитывалось с учетом момента последнего наблюдения.

1.2.2 Второстепенные показатели терапевтического действия

Второстепенные показатели включали полное время дожития, оценку стенокардии, оценку симптомов ТСМ и SAQ.

Полное время дожития

Конечной точкой являлась смерть по любой причине в период исследования. Другие случаи рассматривались как цензурирование.

Время наступления конечной точки-события смерти было рассчитано следующим способом. Определили период от момента первого приема лекарства до момента наступления конечных точек, и определили время наступления неконечных точек на основании способа определения основной конечной точки-события.

1.3 Показатели безопасности в основном включают:

Неблагоприятное событие, которым являются любые неблагоприятные медицинские события, произошедшие с момента подписания пациентами формы сознательного согласия (ICF) и их включения в исследование до окончания лечения независимо от того, получали ли они испытываемое лекарство.

Серьезные неблагоприятное событие включали смерть и другие случаи, угрожавшие жизни, события, приводившие к помещению в стационар для лечения, длительному к помещению в стационар для лечения, постоянной или серьезной нетрудоспособности или порокам развития.

Статистическая совокупность

1. Совокупность испытуемых, обеспечивающая полный набор данных для анализа (FAS)

В максимальном соответствии с принципом назначенного лечения был создан набор идеальных случаев, сформированный на основе случаев рандомизированных испытуемых за исключением худших или необоснованных случаев.

Обработка недостающих данных

(1). Конечные точки были обработаны в соответствии с анализом данных дожития. Смотри основные показатели терапевтического действия в разделе статистического анализа.

(2). Другие показатели лечения включали оценку стенокардии, оценку симптомов ТСМ и данные различных оценок, которые вносились в SAQ. Недостающие значения упомянутых показателей оценивались методом наиболее точной оценки переноса данных последнего наблюдения (LOCF).

2. Совокупность соблюдавших протокол (РР) испытуемых Совокупность РР также именуется достоверными случаями, достоверными

выборками или поддающимися оценке случаями. Полное соблюдение программы испытания гарантировало, что набор данных был сформирован на основании подмножества достоверных случаев согласно научной модели.

3. Совокупность испытуемых, обеспечивающая набор данных для оценки безопасности (SS)

Совокупность SS состояла из испытуемых, получивших по меньшей мере одну дозу лекарства после рандомизации.

Разделение на совокупности для статистического анализа было совместно осуществлено испытателями, администраторами данных и специалистами по статистическому анализу путем анализа данных слепого метода.

Метод статистического анализа

1.4 Общий принцип

Во всех статистических испытаниях использовался двусторонний критерий. Он предположительно имел статистическую значимость (p≤0,05, если не указано иное).

Количественные показатели представлены как среднее значение, стандартное отклонение, срединное значение, минимальное значение и максимальное значение.

Классификационные показатели представлены как число выборок и их процент.

1.5 Оценка терапевтического действия

1.5.1 Исходные данные

Исходными данными являлись данные наблюдения №1 пациентов, включенных в группу до начала лечения. Оценка исходных данных осуществлялась применительно к совокупности FAS.

Для межгруппового сравнения исходных данных суммарных и отдельных оценок стенокардии, суммарных и отдельных оценок симптомов ТСМ и оценки каждого вопроса из SAQ могла использоваться проверка по критерию Стьюдента или критерию суммы рангов Уилкоксона.

1.5.2 Оценка основного терапевтического действия

Основным терапевтическим действием являлся коэффициент выживаемости применительно к основным конечным точкам-событиям.

Для оценки коэффициента выживаемости применительно к основным конечным точкам-событиям как в группе испытуемых, так и в контрольной группе использовался метод Каплана-Майера. После расчета момента наступления события при квантиле 25%, 50% и 75% была построена кривая выживаемости. Для межгруппового сравнения использовался логарифмический ранговый критерий.

Для сравнительной оценки риска конечных точек в группах испытуемых и в контрольной группе и вычисления его 95% доверительного интервала использовалась модель пропорциональных рисков Кокса.

Определение и метода вычисления основных конечных точек-событий смотри в соответствующем разделе показателей терапевтического действия.

1.5.3 Оценка побочного терапевтического действия

Включает полное время дожития, оценку стенокардии, оценку симптомов ТСМ и оценку качества жизни, при этом оценку стенокардии, оценку симптомов ТСМ и оценку качества жизни определяли случайным образом через 1, 3, 6, 9,12 месяцев лечения и 18 месяцев наблюдения.

1.5.3.1 Полное время дожития

В качестве метода анализа использовался коэффициент выживаемости применительно к основным конечным точкам-событиям. Определение и метод вычисления полного времени дожития смотри в соответствующем разделе показателей терапевтического действия.

1.5.3.2 Оценка стенокардии

Общая оценка стенокардии давалась для каждого периода наблюдений и изменения результатов наблюдений по сравнению с исходными данными. Для межгруппового сравнения использовалась проверка по критерию Стьюдента или критерию суммы рангов Уилкоксона. Для каждого наблюдения определялась категория общей оценки, а для межгруппового сравнения использовалась проверка по критерию суммы рангов Уилкоксона. Для анализа изменения общей оценки данных каждого наблюдения в группах по сравнению с исходными данными использовалась проверка по критерию Стьюдента и парная проверка по критерию суммы рангов Уилкоксона.

Для каждого момента времени наблюдений и изменения данных наблюдений по сравнению с исходными данными отображалась отдельная оценка стенокардии. Для межгруппового сравнения использовалась проверка по критерию суммы рангов Уилкоксона. Для анализа изменения общей оценки данных каждого наблюдения в группах по сравнению с исходными данными использовалась парная проверка по критерию суммы рангов Уилкоксона.

1.5.3.3 Оценка симптомов ТСМ

Методом анализа являлась оценка стенокардии.

1.5.3.4 SAQ

Были описаны все результаты оценки данных SAQ в период наблюдения, а для межгруппового сравнения использовалась проверка по критерию суммы рангов Уилкоксона.

1.6 Оценка безопасности

1.6.1 Длительность участия пациентов в исследовании длительность наблюдения (дни)=(дата окончания - дата начала)+1 длительность лечения (дни)=(дата окончания - дата начала)+1

1.6.2 Показатели оценки безопасности

Неблагоприятные события оценивались в любой момент после включения в число испытуемых. Показатели оценки безопасности определялись на основании совокупность испытуемых, на которых оценивалась безопасность. 1.6.3 Метод оценки безопасности

В каждой получавшей лекарство группе по отдельности определялась наступление, доля и число неблагоприятных событий. Перечислялись испытуемые, выбывшие из исследования вследствие неблагоприятных событий, и испытуемые, пережившие сопутствующие неблагоприятные события и серьезные неблагоприятные события.

Результаты статистического анализа

Данные исследования анализировались вслепую, а затем блокировались.

Сразу после идентификации полученных слепым методом данных результаты впервые разделили на две группы А и В, и оценили основные показатели терапевтического действия. После повторной идентификации полученных слепым методом данных группа А стала группой испытуемых, а группа В - контрольной группой.

В исследовании участвовали в общей сложности 3508 человек, из которых 1748 в группе испытуемых и 1760 в контрольной группе. Совокупность FAS состояла из 3505 человек, 1746 из группы испытуемых и 1759 из контрольной группы. Совокупность РР состояла из 2956 человек, 1456 из группы испытуемых и 1500 из контрольной группы. Совокупность SS состояла из 3507 человек, 1747 из группы испытуемых и 1760 из контрольной группы.

Показатели терапевтического действия

Исходные данные

За исключением статистически значимого различия между группами в показателях усталости (Р<0,05) не было обнаружено статистически значимого

различия в других показателях (Р>0,05) из числа симптомов ТСМ.

Основные показатели терапевтического действия:

наступление основных конечных точек-событий

Таблица 1
Определение частоты наступления основных конечных точек-событий в двух группах в различные моменты времени (FAS)
Метод испытаний	Статистическое значение	Р-значение
Время	Логарифмический ранговый критерий	0,00	0,9523

Таблица 2
(FAS)-рандомизированный метод определения времени дожития согласно модели Кокса (показатель риска и 95% CI)
Итого
Данные (группа испытуемых=1746, контрольная группа=1759, N=3505
Время дожития (модель Кокса)
Группа испытуемых в сравнении с контрольной группой	1,01 (0,72, 1,42)
Отношение правдоподобия (Р)	00,(0,952)

Кривую Каплана-Майера времени до наступления основной конечной точки-события (FAS) смотри на фиг.1 и 2.

Таблица 3
Определение частоты наступления основных конечных точек-событий в двух группах в различные моменты времени (РР)
Метод испытаний	Статистическое значение	Р-значение
Время Логарифмический ранговый критерий	0,00	0,9788

Таблица 4
Рандомизированный метод определения времени дожития согласно модели Кокса (показатель риска и 95% CI)
Данные	Итого
(группа испытуемых=1456 контрольная группа=1500 N=2956)
Время дожития (модель Кокса)
Группа испытуемых в сравнении с контрольной группой	(1,00 (0,71, 1,42)
Отношение правдоподобия (Р)	0,00 (0,979)

Кривую Каплана-Майера времени до наступления основной конечной точки-события (FAS) смотри на фиг.3 и 4.

1.6.4 Побочное терапевтическое действие

1.6.4.1 Полное время дожития

Таблица 5
Определение частоты наступления конечной точки-события смерти в двух группах в различные моменты времени (РР)
Метод испытаний	Статистическое значение	Р-значение
Время Логарифмический ранговый критерий	1,27	0,2592

Таблица 6
(FAS)-рандомизированный метод определения времени дожития согласно модели Кокса (показатель риска и 95% CI)
Итого
Данные (группа испытуемых=1746 контрольная=1759 итого=3505)
Время дожития (модель Кокса)
Группа испытуемых в сравнении с контрольной группой	1,29 (0,83, 2,01)
Отношение правдоподобия (Р)	1,28 (0,259)

Кривую Каплана-Майера времени до наступления конечной точки-события смерти (FAS) смотри на фиг.5 и 6.

Таблица 7
Определение частоты наступления конечной точки-события смерти в двух группах в различные моменты времени (РР)
Метод испытаний	Статистическое значение	Р-значение
Время	Логарифмический ранговый критерий	1,19	0,2752

Таблица 8
(FAS)-рандомизированный метод определения времени дожития согласно модели Кокса (показатель риска и 95% CI)
Итого
Данные (группа испытуемых =1456 контрольная группа=1500 N=2956)
Время дожития (модель Кокса)
Группа A в сравнении с группой В	1,29(0,82,2,04)
Отношение правдоподобия (Р)	1,19(0,275)

Кривую Каплана-Майера времени до наступления конечной точки-события смерти (РР) смотри на фиг.7 и 8. 1.6.4.2 Оценка стенокардии

Общая оценка стенокардии давалась для каждого периода наблюдений и изменения данных наблюдений по сравнению с исходными данными. Для межгруппового сравнения использовалась проверка по критерию Стьюдента или критерию суммы рангов Уилкоксона. Для каждого наблюдения определялась категория общей оценки, а для межгруппового сравнения использовалась проверка по критерию суммы рангов Уилкоксона. Для анализа изменения общей оценки данных каждого наблюдения в группах по сравнению с исходными данными использовалась проверка по критерию Стьюдента и парная проверка по критерию суммы рангов Уилкоксона.

Для каждого момента времени наблюдений и изменения данных наблюдений по сравнению с исходными данными отображалась отдельная оценка стенокардии. Для межгруппового сравнения использовалась проверка по критерию суммы рангов Уилкоксона. Для анализа изменения общей оценки данных каждого наблюдения в группах по сравнению с исходными данными использовалась парная проверка по критерию суммы рангов Уилкоксона.

Таблица 9
Изменение общей оценки стенокардии при каждом наблюдении
Данные	FAS		РР
Контрольная группа	Группа испытуемых	Контрольная группа	Группа испытуемых
Исходные данные
N (отсутствуют)	1743(16)	1721(25)	1497(3)	1447(9)
Mean (SD)	7,12(5,31)	7,21(5,20)	7,20(5,31)	7,43(5,25)
Min, Max	0,00,24,00	0,00,24,00	0,00,24,00	0,00,24,00
Md (Q3-Q1)	8,00(12,00)	8,00(9,00)	8,00(12,00)	8,00(7,00)
1 месяц после лечения
N (отсутствуют)	1744(15)	1725(21)	1489(11)	1447(9)
Mean (SD)	5,92(5,23)	5,96(5,11)	5,95(5,21)	6,06(5,17)
Min, Max	0,00,22,00	0,00,24,00	0,00,22,00	0,00,24,00
Md (Q3-Q1)	6,00(10,00)	6,00(10,00)	6,00(10,00)	6,00(10,00)
1 месяц после лечения - исходные данные
N (отсутствуют)	1743(16)	1721(25)	1488(12)	1443(13)
Mean (SD)	-1,19(3,66)	-1,24(3,86)	-1,22(3,64)	-1,36(3,82)
Min, Max	-20,00,16,00	-22,00, 16,00	-20,00,16,00	-22,00,16,00
Md (Q3-Q1)	0,00(2,00)	0,00(2,00)	0,00(2,00)	0,00(2,00)
Парная проверка по критерию
Стьюдента (Р)	-13,59(0,0000)	-13,33(0,0000)	-12,92(0,0000)	-13,57(0,0000)
3 месяца после лечения
N (отсутствуют)	1744(15)	1725(21)	1473(27)	1433(23)
Mean (SD)	5,38(5,04)	5,47(4,92)	5,32(4,99)	5,49(4,91)
Min, Max	0,00,22,00	0,00,24,00	0,00,22,00	0,00,24,00
Md(Q3-Ql)	6,00(9,00)	6,00(8,00)	6,00(9,00)	6,00(9,00)
3 месяца после лечения - исходные данные
N (отсутствуют)	1743(16)	1721(25)	1472(28)	1429(27)
Mean (SD)	-1,73(4,15)	-1,75(4,26)	-1,85(4,08)	-1,92(4,15)
Min, Max	-22,00,16,00	-22,00,15,00	-20,00,14,00	-22,00,14,00
Md (Q3-Q1)	0,00(4,00)	0,00(3,00)	0,00(4,00)	0,00(4,00)
Парная проверка по критерию
Стьюдента (Р)	-17,43(0,0000)	-17,04(0,0000)	-17,38(0,0000)	17,50(0,0000)
6 месяцев после лечения
N (отсутствуют)	1744(15)	1725(21)	1457(