Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний

Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается терапии онкологических, хронических воспалительных и прочих заболеваний с помощью новых семейств химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании терапевтически значимых киназ, в частности, ALK-киназы и ее мутантных форм, а также повышенной селективностью и биодоступностью.

Уровень техники

Протеинкиназы являются важным семейством белков, участвующим в регуляции ключевых клеточных процессов, нарушение активности которых может приводить к онкологическим заболеваниям, хроническим воспалительным заболеваниям, заболеваниям центральной нервной системы и т.д. Список киназ, терапевтическая значимость которых к настоящему времени имеет доклиническую или клиническую валидацию, включает: ABL1, ALK, AKT, AKT2, AURKA, BRAF, BCR-ABL, BLK, BRK, C-KIT, C-MET, C-SRC, CAMK2B, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CRAF1, CHEK1, CHEK2, CLK1, CLK3, CSF1R, CSK, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, DAPK1, DAPK2, DAPK3, EGFR, EPHA2, EPHA3, EPHA5, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK, ERK2, ERK3, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, FGR, FLT-1, FYN, GSK3B, HCK, IGF1R, INSR, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, LCK, LOK, MAP3K5, MAPKAPK2, MARK1, MEK1, MEK2, MET, MKNK2, MST1, NEK2, P38α, P38δ, P38γ, PAK1, PAK4, PAK6, PAK7, PDPK1, PDGFR, PIK3CG, PIM1, PIM2, РКС, PLK1, PLK4, PRKCQ, PRKR, PTK2, PTK2B, RET, ROCK1, ROS1, RPS6KA1, SLK, SRC, SRPK1, STK16, SYK, TAK1, TGFBR1, TIE, TIE2, TNK2, TRK, VEGFR2, WEE1, ZAP70 (Karaman, M.W. et al., Nat Biotechnol, 2008, 26, 127-32; Bhagwat, S.S., Purinergic Signal, 2009, 5, 107-15). С появлением новых экспериментальных данных этот список постоянно растет.

Перспективным подходом для терапии заболеваний, ассоциированных с нарушенной активностью протеинкиназ, является применение низкомолекулярных химических соединений для ингибирования их активности. Примерами таких ингибиторов, одобренных для применения в клинической практике, являются: Иматиниб (Imatinib), Нилотиниб (Nilotinib), Дазатитниб (Dasatinib), Сунитиниб (Sunitinib), Сорафениб (Sorafenib), Лапатиниб (Lapatinib), Гефитиниб (Gefitinib), Эрлотиниб (Erlotinib), Кризотиниб (Crizotinib). Большое количество лекарственных кандидатов, ингибиторов киназ, находятся в настоящее время на стадии клинических испытаний и в предклинической разработке.

Киназа анапластической лимфомы (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) - трансмембранная рецепторная тирозинкиназа, принадлежащая к семейству инсулиновых рецепторов. Наболее интенсивно ALK киназа экспрессируется в мозге новорожденных, что свидетельствует о возможной роли ALK в развитии мозга (Duyster, J. et al., Oncogene, 2001, 20, 5623-37).

Аберрантная активность киназы анапластической лимфомы является причиной многих онкологических заболеваний. Например, причиной 3-6% случаев немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ) является хромосомная транслокация, вызывающая образование химерного белка, состоящего из белка EML4 и внутриклеточного домена ALK (Pao, W. et al., Lancet Oncol, 2011, 72, 175-80; Shaw, А.Т. et al., Clin Cancer Res, 2011, 17, 2081-6). Другая хромосомная транслокация приводит к образованию химерного белка NPM-ALK, и является причиной около 60% случаев анапластической крупноклеточной лимфомы (АККЛ) (Kutok, J.L. et al., J Clin Oncol, 2002, 20, 3691-702). Конститутивная тирозинкиназная активность химерных белков, EML4-ALK в случае НМКРЛ, или NPM-ALK в случае АККЛ, вызывает активацию нижестоящих сигнальных путей, ответственных за клеточное деление и защиту от апоптоза и в итоге ведущих к онкотрансформации клетки (Falini, В. et al., Blood, 1999, 94, 3509-15; Morris, S.W. et al., Br J Haematol, 2001, 113, 275-95; Bai, R.Y. et al., Blood, 2000, 96, 4319-27). ALK-положительные раковые опухоли являются онкоген-зависимыми: блокирование ферментативной активности с помощью ингибиторов ALK ведет к аресту клеточного цикла и апоптозу раковых клеток (Christensen, J.G. et al., Mol Cancer Ther, 2007, 6, 3314-22).

Ингибирование ALK является перспективной стратегией борьбы с ALK-положительными формами немелкоклеточного рака легких, анапластической крупноклеточной лимфомы и другими онкологическими заболеваниями, причиной которых является конститутивная активность ALK. Клинические испытания ингибитора ALK Кризотиниба на пациентах с поздней стадией НМКРЛ показали, что средняя продолжительность жизни пациентов увеличивается на 9 и более месяцев (Di Maio, M. et al., J Clin Oncol, 2009, 27, 1836-43) до 2-х лет (Kwak, E.L. et al., N Engl J Med, 2010, 363, 1693-703). К настоящему времени известны многочисленные ингибиторы ALK, включающие индазолоизохинолины (WO 2005/0093 89), тиазольные и оксазольные амиды (WO 2005/097765), пирролопиримидины (WO 2005/080393), пиримидиндиамины (WO 2005/016894), аминопиридины и аминопиразины (WO 2004/076412; WO 2007/066187), пиридопиразины (WO 2007/130468).

Применение низкомолекулярных ингибиторов ALK в терапевтической практике выявило несколько серьезных проблем, связанных с их эффективностью. Во-первых, эти проблемы связаны с низкой активностью ингибиторов по отношению к мутированным формам ALK, которые могут со временем появляться у пациентов. Например, известно, что киназный домен продукта гена EML4-ALK мишени немелкоклеточного рака легких подвержен появлению мутаций, которые обусловливают резистентность к Кризотинибу (мутации L1196M, C1156Y, G1269A и F1174L) (Choi, Y.L. et al., N Engl J Med, 2010, 363, 1734-9; Sasaki, T. et al., Cancer Res, 2010, 70, 10038-43). Частота подобных мутаций достигает 30% (Doebele, R.С. et al., Clin Cancer Res, 2012). Во-вторых, увеличение продолжительности жизни пациентов повышает вероятность образования метастазов в мозг: в среднем за 2 года лечения метастазы появляются у 50% пациентов (Shaw, А.Т. et al., Lancet Oncol, 2011, 12, 1004-12). Кризотиниб практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не воздействует на метастазы в мозге несмотря на то, что первичная опухоль в легких у того же пациента может продолжать сокращаться (Costa, D.В. et al., J Clin Oncol, 2011, 29, e443-5). Таким образом, создание новых соединений, способных ингибировать мутантные формы киназ и проникать через гематоэнцефалический барьер, является практически важной задачей.

Данное изобретение касается новых семейств химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании протеинкиназ и их мутантных форм и перспективных для применения в терапии онкологических, хронических воспалительных и прочих заболеваний.

Раскрытие изобретения

Задачей (техническим результатом) настоящего изобретения является получение новых химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании протеинкиназ, в частности ALK-киназы, и их мутантных форм, а также повышенной селективностью и биодоступностью, и перспективных для применения в терапии онкологических, хронических воспалительных и прочих заболеваний, в частности, опухолей центральной нервной системы - за счет способности новых соединений проникать через гематоэнцефалический барьер.

1. Общее описание соединений изобретения

1.1. Предметом настоящего изобретения являются соединения общей формулы I,

их таутомеры, изомеры или энантиомеры или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где:

L^A представляет собой CH₂ или CH(СН₃);

L^B представляет собой ковалентную химическую связь, OC_0-3-алкил, SC_0-3-алкил, NHC(O)C_0-3-алкил, C(O)NHC_0-3-алкил, С(O)C_0-3-алкил, NHC_0-3-алкил, CH₂O, CH₂S, CH₂C(O)NH или CH₂NH;

цикл A представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 0-3 атома N и 0-1 атом O или S, и опционально замещенный 1-4 группами R^A;

R^A выбирается независимо и представляет собой галоген, частично или полностью галогенированные C_1-5-алкил, C_2-5-алкенил, C_2-5-алкинил, (CH₂)_mO(CH₂)_nH, (CH₂)_mNH(CH₂)_nH, (CH₂)_mC(O)O(CH₂)_nH, (CH₂)_mOC(O)(CH₂)_nH, (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_nH, (CH₂)_mNHC(O)(CH₂)_nH, CN, P(O)(R^F)₂, P(O)₂(R^F), Р(O)₂OH, SR^E, S(O)R^E, S(O)₂R^E или S(O)₂OH;

цикл B представляет собой фенил, C_3-8 циклоалкил, 4-8-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий 0-3 атома N, и 0-1 атом О или S; или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-3 атома N, и 0-1 атом О или S; цикл В опционально содержит 1-5 заместителей R^B;

R^B выбирается независимо и представляет собой L^C-R^C, L^C-H, галоген, частично или полностью галогенированные C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, C_2-5-алкинил или CN; альтернативно две соседние группы R^B, совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 0-3 гетероатомов, выбранных из N, О, S, S(O), S(O)₂, и опционально замещенный 1-4 заместителями R^C или R^D;

L^C представляет собой ковалентную химическую связь, C_1-3-алкил, (CH₂)_mO(CH₂)_n, (CH₂)_mNH(CH₂)_n, (CH₂)_mC(O)(CH₂)_n, (CH₂)_mC(O)O(CH₂)_n, (CH₂)_mOC(O)(CH₂)_n, (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_n или (CH₂)_mNHC(O)(CH₂)_n;

R^C выбирается независимо и представляет собой фенил, C_1-6-алкил, C_3-7 циклоалкил или 3-7-членный гетероалициклил, содержащий 0-3 атома N, 0-2 атома О и 0-2 атома S; R^c опционально содержит 1-5 заместителей R^D или CH₂R^D;

R^D выбирается независимо и представляет собой галоген, (CH₂)_mCH₃, (CH₂)_mO(CH₂)_nH, (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_nH, (CH₂)_mC(O)(CH₂)_nH, (CH₂)_mNH₂, NHR^F, N(R^F)₂ или 3-7-членный гетероалицикл, содержащий 0-3 атома N, 0-2 атома О, 0-2 атома S и опционально содержащий 1-3 заместителя R^F;

R^E выбирается независимо и представляет собой C_1-3-алкил, NHC_1-3-алкил или N(C_1-3-алкил)₂;

R^F выбирается независимо и представляет собой C_1-3-алкил;

m и n независимо выбираются из 0, 1, 2, 3;

2. Предпочтительные варианты воплощения изобретения

Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы I, в которых:

L^A представляет собой CH₂ или CH(CH₃);

L^B представляет собой ковалентную химическую связь, OC_0-3-алкил, SC_0-3-алкил, NHC(O)C_0-3-алкил, С(O)NHC_0-3-алкил, С(O)C_0-3-алкил, NHC_0-3-алкил, CH₂O, CH₂S, CH₂C(O)NH или CH₂NH;

цикл А представляет собой фенил, опционально замещенный 1-3 группами R^A;

R^A представляет собой галоген, частично или полностью галогенированные - C_1-3-алкил, OC_1-3-алкил, S(O)C_1-3-алкил, S(O)₂C_1-3-алкил, S(O)NHC_1-3-алкил, S(O)₂NHC_1-3-алкил, S(O)N(C_1-3-алкил)₂, S(O)₂N(C_1-3-алкил)₂ или P(O)(C_1-3-алкил)₂;

цикл B представляет собой фенил; C_3-7 циклоалкил; 4-6-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий 0-3 атома N, и 0-1 атом О или S; или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-3 атома N, и 0-1 атом О или S; цикл B опционально содержит 1-5 заместителей R^B;

R^B выбирается независимо и представляет собой L^C-R^C, L^C-H, галоген или частично или полностью галогенированный C_1-3-алкил; альтернативно две соседние группы R^B, совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий 0-3 гетероатомов, выбирающихся из N, О, S, и опционально замещенный 1-4 заместителями R^C или R^D;

L^C представляет собой ковалентную химическую связь, C_1-3-алкил, (CH₂)_mC(O)(CH₂)_n, (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_n или (CH₂)_mO(CH₂)_n;

R^C выбирается независимо и представляет собой фенил, C_1-6-алкил или 4-6 членный гетероалициклил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом О; R^C опционально содержит 1-5 заместителей R^D или CH₂R^D;

R^D выбирается независимо и представляет собой (CH₂)_mCH₃, (CH₂)_mO(CH₂)_nH, (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_nH, (CH₂)_mC(O)(CH₂)_nH, (CH₂)_mNH₂, N(R^F)₂ или 4-6-членный гетероалицикл, содержащий 0-2 атома N, 0-1 атом О; R^D опционально содержит 1-3 заместителя C_1-3-алкил;

m и n независимо выбираются из 0, 1, 2, 3.

Другой подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы I, в которых:

L^A представляет собой CH₂ или CH(CH₃);

L^B представляет собой ковалентную химическую связь, C(O)NH или NH;

цикл А представляет собой фенил, опционально замещенный 1-3 группами R^A;

R^A представляет собой Cl, F, CF₃ или OCH₃;

цикл B представляет собой фенил; 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-3 атома N; 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 атома N и 1 атом О или 6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-3 атома N; цикл B опционально содержит 1-3 заместителя R^B;

R^B выбирается независимо и представляет собой L^C-R^C или L^C-H;

L^C представляет собой ковалентную химическую связь, CH₂, C(O), C(O)NH, CH₂C(O)NH, C(O)NHCH₂, C(O)NH(CH₂)₂ или OCH₂;

R^C выбирается независимо и представляет собой фенил, C_1-3-алкил или 4-6-членный гетероалициклил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом О; R^C опционально содержит 1-3 заместителей R^D или CH₂R^D;

R^D выбирается независимо и представляет собой CH₃, OCH₃, OH, CH₂C(O)NH₂, C(O)CH₃, N(R^F)₂ или 4-6 членный гетероалицикл, содержащий 0-2 атома N, 0-1 атом О, и R^D опционально содержит 1 -3 заместителя R^F;

R^F представляет собой CH₃.

Следующий подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы I, в которых L^B представляет собой ковалентную химическую связь, NH или C(O)NH.

Кроме того, подкласс соединений, представляющих интерес, включает также соединения формулы I, в которых цикл A является фенильным.

2.1. Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы I, в которых цикл В представляет собой фенил.

Другой подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы I, в которых цикл A представляет собой C_3-7 циклоалкил.

Другой подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы I, в которых цикл B представляет собой 4-6-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий 0-3 атома N, и 0-1 атом О или S.

Другой подкласс соединений, представляющий интерес, включает соединения формулы I, в которых цикл B представляет собой 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-3 атома N, и 0-1 атом O или S.

2.2. Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле I, в которых линкер L^B представляет NHC_0-3-алкил или CH₂NH. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.3. Другой класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле I, в которых линкер L^B представляет C(O)C_0-3-алкил. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.4. Другой класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле I, в которых линкер L^B представляет C(O)NHC_0-3-алкил. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.5. Еще один класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле I, в которых линкер L^B представляет OC_0-3-алкил, SC_0-3-алкил, CH₂O или CH₂S. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.6. Еще один класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле I, в которых линкер L^B представляет NHC(O)C_0-3-алкил или CH₂C(O)NH. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

2.7. Другой предпочтительный вариант воплощения изобретения представляют соединения по формуле I, в которых L^B представляет ковалентную химическую связь. Этот подкласс соединений иллюстрируется формулой IA:

2.8. Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения являются соединения по формуле I, IA и другие классы и подклассы изобретения, в которых цикл В представляет фенил, опционально замещенный 1-5 заместителями R^B.

Иллюстративные примеры фенильной группы с заместителями R^B представлены ниже:

2.9. Другой вариант воплощения изобретения представляют соединения по формуле I, IA и другие классы и подклассы изобретения, в которых цикл B представляет C_3-7 циклоалкил, опционально замещенный 1-5 заместителями R^B. Нелимитирующими примерами этого класса являются следующие соединения:

2.10. Другой вариант воплощения изобретения представляют соединения по формулам I и IA, в которых цикл B представляет 4-6-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий атомы C, 0-3 атома N и 0-1 атом О или S, опционально замещенный 1-5 заместителями R^B. Нелимитирующими примерами данного класса являются следующие соединения:

2.11. Отдельный предпочтительный вариант воплощения изобретения составляют соединения по формуле I, IA и другие классы и подклассы изобретения, в которых цикл B представляет 5- или 6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-3 атома N, и 0-1 атом О или S, и опционально замещенный 1-4 заместителями R^B.

2.12. Особый интерес представляет вариант предыдущего предпочтительного воплощения изобретения, включающий соединения по формуле I, IA или другие подклассы, в которых цикл B представляет 5-членный гетероарильный цикл, состоящий из атомов C и 1-3 атомов азота, и опционально замещенный 1-3 заместителями R^B. Нелимитирующими примерами этого класса являются соединения со следующими циклами B:

Нелимитирующие иллюстративные примеры вышеуказанных вариантов цикла B, замещенных R^B, имеют следующий вид:

Нелимитирующие иллюстративные примеры этого класса соединений имеют следующие формулы:

2.13. Другой подкласс предыдущего воплощения, имеющий особый интерес, представляют соединения по формуле I, IA или другие классы и подклассы изобретения, в которых цикл В представляет 5-членный гетероарильный цикл, состоящий из атомов C, 1-2 атомов азота и 1 атом O, опционально замещенный 1-3 заместителями R^B. Нелимитирующими примерами этого класса являются соединения, содержащие следующие циклы B:

Нелимитирующие иллюстративные примеры вышеуказанных вариантов цикла B, замещенных R^B, имеют следующий вид:

Нелимитирующие иллюстративные примеры этого класса соединений имеют следующие формулы:

2.14. Отдельный представляющий интерес вариант предыдущего воплощения изобретения включает соединения по формуле I, IA и другие классы и подклассы изобретения, в которых цикл B представляет 6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-3 атома N, и опционально замещенный 1-3 заместителями R^B. Нелимитирующими примерами этого класса являются соединения, содержащие следующие структуры цикла B:

где p выбирается из 0, 1, 2, 3.

Нелимитирующие иллюстративные примеры вышеуказанных вариантов цикла B, замещенных R^B, имеют следующий вид:

Нелимитирующие иллюстративные примеры этого класса соединений имеют следующие формулы:

2.15. Одним из вариантов воплощением изобретения являются соединения по формулам I и IA, в которых цикл A представляет фенил, опционально замещенный 1-3 группами R^A.

2.16. Особый интерес представляет подкласс соединений по формулам I и IA или принадлежащих к другим приведенным выше подклассам, в которых группа R^A представляет галоген, частично или полностью галогенированные -C_1-3-алкил, -O-C_1-3-алкил, S(O)C_1-3-алкил, S(O)₂C_1-3-алкил, S(O)NHC_1-3-алкил, S(O)₂NHC_1-3-алкил, S(O)N(C_1-3-алкил)₂, S(O)₂N(C_1-3-алкил)₂ или P(O)(C_1-3-алкил)₂.

2.17. Отдельный особый интерес представляет подкласс соединений по формулам I и IA или принадлежащих к другим приведенным выше подклассам, в которых в группа R^A представляет Cl, F, CF₃ или OCH₃.

2.18. Особый интерес представляет подкласс соединений по формулам I, IA, в которых цикл A представляет фенил, и цикл В представляет 5-6-членный гетероарил. Иллюстративные нелимитирующие примеры подобных соединений включают соединения по формулам, приведенным ниже:

2.19. Также особый интерес представляет подкласс соединений по формуле I, в которых цикл A представляет фенил, линкер L^B представляет C(O)NH, и цикл B представляет фенил.

2.20. Отдельный особый интерес представляет подкласс соединений по формуле I, в которых цикл A представляет фенил, линкер L^B представляет NH, и цикл B представляет фенил.

Соединения настоящего изобретения, представляющие особый интерес, обладают одной или несколькими из следующих характеристик:

- молекулярная масса менее 1000, предпочтительно менее 750, и наиболее предпочтительно менее 650 г/моль (не включая массу каких-либо сольватирующих или совместно кристаллизующихся веществ, а также противоионов в случае соли); или

- ингибиторная активность по отношению к нативным или мутантным (особенно клинически значимым мутантным) киназам, особенно к киназам ALK, MET, ROS1, EGFR или другим киназам, представляющим интерес, со значением IC₅₀ 1 мкМ или менее (полученного с помощью любого научно обоснованного эксперимента по определению ингибирования киназ), предпочтительно с IC₅₀ 500 нМ или ниже, и оптимально с IC₅₀ 250 нМ или ниже; или

- ингибиторная активность по отношению к данной киназе с IC₅₀ как минимум в 100 раз меньшим, чем соответствующие значения IC₅₀ для других киназ, представляющих интерес; или

- цитотоксический или цитостатический эффект в отношении опухолевых клеток, определенный in vitro, или в исследованиях на животных, с использованием научно приемлемой модели (предпочтительны соединения, ингибирующие рост культуры клеток Ba/F3 NPM-ALK, Ba/F3 EML4-ALK, Karpas 299, SU-DHL-1, NCI-H3122 или NCI-H2228 с эффективностью, превышающей эффективность Кризотиниба, предпочтительно с эффективностью как минимум вдвое лучшей, чем у Кризотиниба, и наиболее предпочтительно с эффективностью как минимум в 10 раз лучшей, чем у Кризотиниба).

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с аберрантной активностью протеинкиназ.

В частности, такое заболевание может представлять собой рак легкого, кости, поджелудочной железы, кожи, шеи и головы, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, яичника, прямой кишки, анального канала, рак желудка, почек, молочной железы, карциному фаллопиевых труб, слизистой оболочки и шейки матки, вагины, вульвы, ходжкинскую лимфому, рак пищевода, тонкого кишечника, эндокринной системы, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечников, саркому мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, пениса, простаты, хронический или острый миелолейкоз, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, почки или мочеточника, карциному почечного эпителия, карциному почечной лоханки, рабдомиосаркому, неопластические образования в центральной нервной системе, первичную лимфому ЦНС, опухоли спинного мозга, глиома мозгового ствола, аденома гипофиза и их комбинации.

Такое заболевание также может представлять собой немелкоклеточный рак легкого, анапластическую крупноклеточную лимфому, диффузную B-клеточную лимфому, воспалительную миофибробластическую опухоль, нейробластому, рабдомиосаркому, анапластический рак щитовидной железы, мультиформную глиобластому, холангиокарциному, аденокарциному желудка, хроническую миеломоноцитарную лейкемию, саркому Юинга, воспалительный рак груди, карциному папиллярного почечного эпителия, плоскоклеточную карциному.

Кроме того, изобретением предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие как минимум одно соединение, являющееся предметом изобретения, или соль, гидрат или другой сольват такового, и как минимум один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, растворитель и/или наполнитель. Такие композиции предназначены для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с аберрантной активностью протеинкиназ, и могут быть введены объекту, нуждающемуся, в частности, в ингибировании роста, развития или метастазов раковой опухоли, включая солидные опухоли (например, рак простаты, толстой кишки, поджелудочной железы, яичников, молочной железы, пищевода, немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), опухолевые заболевания головного мозга, в том числе глиобластома и нейробластома; раковые заболевания мягких тканей, в том числе рабдомиосаркома и др.), различные формы лимфомы, как например неходжкинская лимфома (НХЛ) известная как анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), различные формы лейкемии и другие формы рака, в том числе устойчивые к лечению Кризотинибом или другими киназными ингибиторами, а также в целом для лечения и профилактики заболеваний или неблагоприятных состояний организма, вызванных одной или несколькими киназами, которые ингибируются соединениями изобретения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака, который, согласно настоящему изобретению, включает в себя введение (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими противораковыми агентами, одним или несколькими агентами для смягчения побочных эффектов, облучением и т.п.) терапевтически эффективного количества соединения, являющегося предметом изобретения, в организм человека или животного, нуждающегося в остановке, замедлении или обращении роста, развития или распространения рака, включая солидные опухоли или другие формы рака, такие как лейкемия. Такое введение представляет собой метод лечения или профилактики заболеваний, вызываемых одной или несколькими киназами, ингибируемыми одним из раскрываемых соединений или их фармакологически приемлемых производных. «Введение» в организм соединения настоящего изобретения включает доставку к реципиенту соединения, описанного в настоящем изобретении, пролекарства, или другого фармакологически приемлемого производного такого соединения, используя любые допустимые препараты или пути введения в организм, как описано в настоящем документе. Обычно соединение вводится в организм пациента один или несколько раз в неделю, например, ежедневно, через день, 5 дней в неделю и т.п. Пероральное и внутривенное введение представляет особый интерес.

Изобретение также включает получение соединений по любой из формул I, IA, или любых других соединений настоящего изобретения.

Кроме того, изобретение также включает использование соединения изобретения или его фармакологически приемлемого производного в производстве лекарственного средства для лечения как острой или хронической формы рака (включая лимфому и солидные опухоли, первичные или метастатические, включая уже отмеченные в настоящем документе типы рака, и включая резистентные или устойчивые к одному или нескольким видам лечения виды рака). Соединения, составляющие суть настоящего изобретения, могут быть использованы в производстве противораковых препаратов. Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в производстве лекарственных препаратов для ослабления или предотвращения различных расстройств путем ингибирования одной или нескольких киназ, включающих, но не ограничивающихся такими киназами, как как ALK, EGFR, MET, ROS1.

Изобретение также охватывает композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, включая соединения любого из описанных классов или подклассов, в том числе любой из формул, описанных выше, помимо прочего, предпочтительно в терапевтически эффективном количестве, в соединении с по крайней мере одним терапевтически допустимым носителем, адъювантом или растворителем.

Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в качестве стандартов и реагентов для характеристики различных киназ, в особенности, но не ограничиваясь, киназами ALK, EGFR, MET, ROS1, также как и для изучения роли таких киназ в биологических и патологических явлениях; для изучения внутриклеточных путей передачи сигнала, осуществляемого с помощью таких киназ, для сравнительной оценки новых киназных ингибиторов; а также для изучения различных видов рака в моделях линий клеток и животных.

3. Определения

Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, на что может указывать использование косого штриха для определения, что два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными (например, R, R', R''; Y, Y', Y'' и т.п.).

3.1. Термин «алифатический» в настоящем документе означает как насыщенную, так и ненасыщенную (но не ароматическую) прямую (т.е. неразветвленную), разветвленную, циклическую или полициклическую неароматическую углеводородную цепочку - остаток, который может быть опционально замещен одной или более функциональной группой. Если иное не указано явно, алкил, другие алифатические, алкокси и ацильные группы обычно содержат 1-8 (т.е. C_1-8), а в большинстве случаев 1-6 (C_1-6) смежных алифатических атомов углерода. В качестве примера такие алифатические группы включают метил, этил, изопропил, циклопропил, метилен, метилциклопропил, циклобутилметил, циклопентил производные и т.п., которые могут содержать один или несколько заместителей. Термин «алифатический», таким образом, подразумевает включение алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил фрагментов.

Термин «алкил» в настоящем документе означает как неразветвленные, так и разветвленные, циклические или полициклические алкильные группы. Аналогичные условности применяются и к другим общим терминам, таким как «алкенил», «алкинил» и т.п. Кроме того, «алкил», «алкенил», «алкинил» и подобные группы могут быть как замещенными, так и незамещенными.

3.2. Термин «алкил» в настоящем документе относится к группам, обычно имеющим от одного до восьми, предпочтительно от одного до шести атомов углерода. Например, «алкил» может означать метил, этил, н-пропил, изопропил, изогексил, циктогексил и т.д. В качестве иллюстрации, замещенные алкильные группы включают, но не ограничиваются, следующими группами: фторметил, дифторметил, трифторметил, бензил, замещенный бензил, фенетил, замещенный фенетил и т.д. Термин C_1-6 алкил означает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и включает C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ и C₆-алкильные группы.

3.3. Термин «алкокси» относится к алкильным группам, соответствующим определению, приведенному выше, и которые присоединяются к молекуле посредством мостикового атома кислорода. Например, термин «алкокси» означает -O-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода в виде линейной (неразветвленной) или разветвленной цепи или в виде цикла. В качестве иллюстрации алкокси группы включают, но не ограничиваются, следующими группами: метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.д.

3.4. Термин «галогеналкил» включает разветвленные и линейные насыщенные углеводородные цепи, в которых один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются, следующие группы: трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, -C(CF₃)₂CH₃ и т.п.

3.5. Термин «алкенил» относится к группам, обычно имеющим от двух до восьми, чаще от двух до шести атомов углерода, и включающим линейные и разветвленные углеводородные цепи либо циклы, и имеющие одну или более двойных углерод-углеродных связей и расположенных в любой стабильной точке цикла или цепи. Например, «алкенил» может означать, но не ограничивается, следующими группами: проп-2-енил, бут-2-енил, бут-3-енил и т.п. Термин «алкинил» относится к группам, обычно имеющим от двух до восьми, чаще от двух до шести атомов углерода, и включающим линейные и разветвленные углеводородные цепи либо циклы, и имещие одну или более тройных углерод-углеродных связей. Например, «алкинил» может означать, но не ограничивается, следующими группами: проп-2-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-2-инил, гекс-5-инил и т.д.

3.6. Термин «циклоалкил» относится к группам, имеющим от трех до 12, обычно от трех до десяти атомов углерода в моно-, ди- или полициклической (т.е. кольцевой) структуре. В качестве иллюстрации, циклоалкилы включают, но не ограничиваются, следующими радикалами: циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.п., которые, как и в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических заместителей, могут быть замещенными. Термины «циклоалкил» и «карбоцикл» являются эквивалентными.

Термин «циклоалкенил» относится к алкенильным группам, содержащим от трех до 13, обычно от 5 до 8 атомов углерода в моно- или полициклической структуре, содержащей одну или более ненасыщенную двойную углерод-углеродную связь. Например, «циклоалкенил» может означать, но не ограничивается следующими группами: циклопентенил, циклогексенил и т.д.

3.7. Термин «гетероалифатический» в настоящем документе означает алифатические заместители, которые содержат атом кислорода, серы, азота, фосфора или кремния на месте одного или нескольких атомов углерода. Гетероалифатические заместители могут быть неразветвленными, разветвленными или циклическими, а также включать ациклические фрагменты, такие как CH₃OCH₂CH₂O-, также как и гетероциклы, такие как морфолино, пирролидинил и т.д.

3.8. Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» означает здесь неароматические циклические системы, имеющие от пяти до четырнадцати, как правило от пяти до десяти кольцевых атомов углерода, в которых существует один или несколько углеродных циклов, как правило от одного до четырех, в которых присутствует замещение гетероатомом, таким как N, O или S. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются, следующими: тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, морфолин-2-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, фталимидин-1-ил, бензоксоланил и т.д.. Кроме того, в рамках термина «гетероциклил» или «гетероциклический», в том смысле как они использованы здесь, находятся группы, в которых неароматический цикл, содержащий гетероатом, соединен с одним или несколькими ароматическими или неароматическими циклами, такие как индолинил, хроманил, и т.д., в которых радикал-а